Proses Penyembuhan Luka Ditinjau Dari Aspek Mekani PDF
Proses Penyembuhan Luka Ditinjau Dari Aspek Mekani PDF
03
Qanun Medika No. 1no.01
Januari 2019
| Januari2019
Telaah Pustaka
SubmittedNovember
Submitted: : November
2018 2018
Accepted:Accepted
Desember :2018
Desember 2018 Januari
Published: Published
2019 : Januari 2019
ABSTRACT
Wound is the discontinue of the anatomical structure of the body tissue, the healing phase consists
of 3 stages, they are the inflammatory phase, which is divided into early inflammation, and late
inflammation that occurs from day 0 to day 5 after injury. The Proliferation phase, which includes
three main processes, namely: Neoangiogenesis, fibroblast formation and re-epithelialization, occurs
from day 3 to day 21 after injury. Maturation phase occurs from day 21 to 1 year after injury which
aims to maximize the strength and structural integrity of new tissue fillings, epithelial growth and
scar tissue formation. These three phases influence each other and many cells and cytokines play a
role in each phase. The amount of research on the wound healing process to achieve satisfactory
results with a shorter time than the nominal phase results in a theory of the process of wound healing
that is increasingly detailed which will be explained from the aspects of cellular and molecular
mechanisms.
Keywords : wound healing, wound healing process, wound healing mechanism, cellular
mechanism of wound healing, molecular mechanism of wound healing
Correspondence to : novaprimadina@fk.um-surabaya.ac.id
ABSTRAK
Luka adalah terputusnya kontinuitas struktur anatomi jaringan tubuh, dimana fase penyembuhannya
terdiri dari 3 tahap yaitu Fase Inflamasi yang dibagi menjadi early inflammation (Fase haemostasis),
dan late inflammation yang terjadi sejak hari ke 0 sampai hari ke 5 pasca terluka. Fase Proliferasi,
yang meliputi tiga proses utama yakni: Neoangiogenesis, pembentukan fibroblast dan re-epitelisasi,
terjadi dari hari ke-3 sampai hari ke-21 pasca terluka. Fase Maturasi terjadi mulai hari ke-21 sampai
1 tahun pasca luka.yang bertujuan untuk memaksimalkan kekuatan dan integritas struktural jaringan
baru pengisi luka, pertumbuhan epitel dan pembentukan jaringan parut. Ketiga fase ini saling
mempengaruhi satu sama lain dan banyak sel dan sitokin yang berperan didalam setiap fase.
Banyaknya penelitian tentang proses penyembuhan luka untuk mencapai hasil yang memuaskan
dengan waktu yang lebih singkat dari fase nomal menghasilkan teori proses penyembuhan luka yang
semakin detail yang akan dijelaskan dari aspek mekanisme seluler dan molekuler.
halaman
31
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
halaman
32
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
Selain itu, migrasi sel leukosit dan trombosit Netrofil, limfosit dan makrofag adalah sel
juga dipicu oleh aktivasi associated kinase yang pertama kali mencapai daerah luka.
membrane yang meningkatkan permeabilitas Fungsi utamanya adalah melawan infeksi dan
membran sel terhadap ion Ca2+ dan membersihkan debris matriks seluler dan
mengaktivasi kolagenase dan elastase, yang benda-benda asing .Agen kemotaktik seperti
juga merangsang migrasi sel tersebut ke produk bakteri, yaitu DAMP (Damage
matriks provisional yang telah terbentuk. Associated Molecules Pattern) dan PAMP
Setelah sampai di matriks provisional, sel (Pathogen Spesific Associated Molecules
trombosit mengalami degranulasi, Pattern), complement factor, histamin,
mengeluarkan sitokin-sitokin dan prostaglandin, dan leukotriene. Agen ini akan
mengaktifkan jalur intrinsik dan ekstrinsik ditangkap oleh reseptor TLRs (toll like
yang menstimulasi sel-sel netrofil bermigrasi receptor) dan merangsang aktivasi jalur
ke matriks provisional dan memulai fase signalling intraseluler yaitu jalur NFκβ dan
inflamasi (Landén et al., 2016). Adapun MAPK. Pengaktifan jalur ini akan
sitokin yang di sekresi sel trombosit juga menghasilkan ekspresi gen yang terdiri dari
berfungsi untuk mensekresi faktor-faktor sitokin dan kemokin pro-inflamasi yang
inflamasi dan melepaskan berbagai faktor menstimulasi leukosit untuk ekstravasasi
pertumbuhan yang potensial seperti keluar dari sel endotel ke matriks provisional.
Transforming Growth Factor-β (TGF- β), Leukosit akan melepaskan bermacam-macam
Platelet Derived Growth Factor (PDGF), faktor untuk menarik sel yang akan
Interleukin-1 (IL-1), Insulin-like Growth memfagosit debris, bakteri, dan jaringan yang
Factor-1 (IGF-1), Epidermal Growth Factor rusak, serta pelepasan sitokin yang akan
(EGF), dan Vascular Endothelial Growth memulai proliferasi jaringan. Leukosit yang
Factor (VEGF), sitokin dan kemokin. terdapat pada luka di dua hari pertama adalah
Mediator ini sangat dibutuhkan pada neutrofil, biasanya terdeteksi pada luka dalam
penyembuhan luka untuk memicu 24 jam sampai dengan 36 jam setelah terjadi
penyembuhan sel, diferensiasi dan mengawali luka. Sel ini membuang jaringan mati dan
pemulihan jaringan yang rusak (Werner S, bakteri dengan fagositosis.
2003).
Netrofil mensekresi sitokin pro inflamasi
FASE INFLAMASI AKHIR (LAG PHASE) seperti TNF-α, IL-1β, IL-6 juga mengeluarkan
Fase inflamasi dimulai segera setelah protease untuk mendegradasi matriks
terjadinya trauma sampai hari ke-5 pasca ekstraseluler yang tersisa. Setelah
trauma. Tujuan utama fase ini adalah melaksanakan fungsi fagositosis, neutrofil
strengh luka dan mengisi jaringan luka tingkat organisasi seperti bermacam-macam
menyingkirkan jaringan yang mati, dan akan difagositosis oleh makrofag atau mati.
pencegahan kolonisasi maupun infeksi oleh Meskipun neutrofil memiliki peran dalam
agen mikrobial patogen (Gutner GC, 2007). mencegah infeksi, keberadaan neutrofil yang
Setelah hemostasis tercapai, sel radang akut persisten pada luka dapat menyebabkan luka
serta neutrofil akan menginvasi daerah radang sulit untuk mengalami proses penyembuhan.
dan menghancurkan semua debris dan bakteri. Hal ini bisa menyebabkan luka akut
Dengan adanya neutrofil maka dimulai respon berprogresi menjadi luka kronis (Landén et al.,
keradangan yang ditandai dengan cardinal 2016)
symptoms, yaitu tumor, kalor, rubor, dolor dan
functio laesa.
halaman
kembali ke bentuk semula, kemudian diikuti jenis sel (fibroblast, netrofil, makrofag dan
oleh sel-sel keratinosit kulit untuk membelah sebagainya), interselular messenger (sitokin,
diri dan bermigrasi membentuk re- hormon, growth factor dan sebagainya),
epitelialisasi dan menutupi area luka (Faten produk buatan (kolagen, proteoglikan dan
Khorshid, 2010). Keseimbangan antara sebagainya) dan enzim (MMP dan matriks
sintesis dan degradasi jaringan membentuk metalloproteinas. Suatu luka dikatakan
suatu proses penyembuhan luka normal yang sembuh secara sempurna jika luka telah
terdiri dari even terpisah yang saling kembali ke struktur anatomi jaringan, fungsi
berhubungan termasuk mikrosirkulasi jaringan, dan penampakan secara normal
transportasi oksigen, respon imun dan dalam periode waktu yang sesuai (T Velnar,
inflamasi, perubahan metabolisme dan sistem 2009).Secara umum, penyembuhan luka
neuroendokrin serta melibatkan beberapa dibagi dalam 3 fase (gambar 2.1).
Gambar1.Tiga fase
penyembuhan luka, waktu dan sel
karakteristik yang tampak pada
waktu tertentu (Gutner GC, 2007)
FASE INFLAMASI AWAL (FASE memicu pengeluaran platelet atau dikenal juga
HEMOSTASIS) dengan trombosit mengekspresi glikoprotein
pada membran sel sehingga trombosit tersebut
dapat beragregasi menempel satu sama lain
Fase Inflamasi terbagi dua, yaitu Fase dan membentuk massa (clotting). Massa ini
inflamasi awal atau fase haemostasis dan fase akan mengisi cekungan luka membentuk
inflamasi akhir. Pada saat jaringan terluka, matriks provisional sebagai scaffold untuk
pembuluh darah yang terputus pada luka akan migrasi sel-sel radang pada fase inflamasi.
menyebabkan pendarahan, reaksi tubuh (Landén, Li, & Ståhle, 2016)
pertama sekali adalah berusaha menghentikan
pendarahan dengan mengaktifkan faktor Pada saat yang bersamaan sebagai akibat
koagulasi intrinsik dan ekstrinsik, yang agregasi trombosit, pembuluh darah akan
mengarah ke agregasi platelet dan formasi clot mengalami vasokonstriksi selama 5 sampai
vasokontriksi, pengerutan ujung pembuluh dengan 10 menit, akibatnya akan terjadi
darah yang putus (retraksi) dan reaksi hipoksia, peningkatan glikolisis dan
haemostasis. Reaksi haemostasis akan terjadi penurunan PH yang akan direspon dengan
karena darah yang keluar dari kulit yang terjadinya vasodilatasi. Lalu akan terjadi
terluka akan mengalami kontak dengan migrasi sel leukosit dan trombosit ke jaringan
kolagen dan matriks ekstraseluler, hal ini akan luka yang telah membentuk scaffold tadi.
halaman
33
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
Selain itu, migrasi sel leukosit dan trombosit Netrofil, limfosit dan makrofag adalah sel
juga dipicu oleh aktivasi associated kinase yang pertama kali mencapai daerah luka.
membrane yang meningkatkan permeabilitas Fungsi utamanya adalah melawan infeksi dan
membran sel terhadap ion Ca2+ dan membersihkan debris matriks seluler dan
mengaktivasi kolagenase dan elastase, yang benda-benda asing .Agen kemotaktik seperti
juga merangsang migrasi sel tersebut ke produk bakteri, yaitu DAMP (Damage
matriks provisional yang telah terbentuk. Associated Molecules Pattern) dan PAMP
Setelah sampai di matriks provisional, sel (Pathogen Spesific Associated Molecules
trombosit mengalami degranulasi, Pattern), complement factor, histamin,
mengeluarkan sitokin-sitokin dan prostaglandin, dan leukotriene. Agen ini akan
mengaktifkan jalur intrinsik dan ekstrinsik ditangkap oleh reseptor TLRs (toll like
yang menstimulasi sel-sel netrofil bermigrasi receptor) dan merangsang aktivasi jalur
ke matriks provisional dan memulai fase signalling intraseluler yaitu jalur NFκβ dan
inflamasi (Landén et al., 2016). Adapun MAPK. Pengaktifan jalur ini akan
sitokin yang di sekresi sel trombosit juga menghasilkan ekspresi gen yang terdiri dari
berfungsi untuk mensekresi faktor-faktor sitokin dan kemokin pro-inflamasi yang
inflamasi dan melepaskan berbagai faktor menstimulasi leukosit untuk ekstravasasi
pertumbuhan yang potensial seperti keluar dari sel endotel ke matriks provisional.
Transforming Growth Factor-β (TGF- β), Leukosit akan melepaskan bermacam-macam
Platelet Derived Growth Factor (PDGF), faktor untuk menarik sel yang akan
Interleukin-1 (IL-1), Insulin-like Growth memfagosit debris, bakteri, dan jaringan yang
Factor-1 (IGF-1), Epidermal Growth Factor rusak, serta pelepasan sitokin yang akan
(EGF), dan Vascular Endothelial Growth memulai proliferasi jaringan. Leukosit yang
Factor (VEGF), sitokin dan kemokin. terdapat pada luka di dua hari pertama adalah
Mediator ini sangat dibutuhkan pada neutrofil, biasanya terdeteksi pada luka dalam
penyembuhan luka untuk memicu 24 jam sampai dengan 36 jam setelah terjadi
penyembuhan sel, diferensiasi dan mengawali luka. Sel ini membuang jaringan mati dan
pemulihan jaringan yang rusak (Werner S, bakteri dengan fagositosis.
2003).
Netrofil mensekresi sitokin pro inflamasi
FASE INFLAMASI AKHIR (LAG PHASE) seperti TNF-α, IL-1β, IL-6 juga mengeluarkan
Fase inflamasi dimulai segera setelah protease untuk mendegradasi matriks
terjadinya trauma sampai hari ke-5 pasca ekstraseluler yang tersisa. Setelah
trauma. Tujuan utama fase ini adalah melaksanakan fungsi fagositosis, neutrofil
menyingkirkan jaringan yang mati, dan akan difagositosis oleh makrofag atau mati.
pencegahan kolonisasi maupun infeksi oleh Meskipun neutrofil memiliki peran dalam
agen mikrobial patogen (Gutner GC, 2007). mencegah infeksi, keberadaan neutrofil yang
Setelah hemostasis tercapai, sel radang akut persisten pada luka dapat menyebabkan luka
serta neutrofil akan menginvasi daerah radang sulit untuk mengalami proses penyembuhan.
dan menghancurkan semua debris dan bakteri. Hal ini bisa menyebabkan luka akut
Dengan adanya neutrofil maka dimulai respon berprogresi menjadi luka kronis (Landén et al.,
keradangan yang ditandai dengan cardinal 2016)
symptoms, yaitu tumor, kalor, rubor, dolor dan
functio laesa.
halaman
34
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
Pada hari ke tiga luka, monosit berdiferensiasi sitokin anti inflamasi seperti IL-4, IL-10, IL-
menjadi makrofag masuk ke dalam luka 13 (Landén et al., 2016). Makrofag mensekresi
melalui mediasi monocyte chemoattractant proteinase untuk mendegradasi matriks
protein 1 (MCP-1). Makrofag sebagai sel yang ekstraseluler (ECM) dan penting untuk
sangat penting dalam penyembuhan luka membuang material asing, merangsang
memiliki fungsi fagositosis bakteri dan pergerakan sel, dan mengatur pergantian
jaringan matin akan berubah menjadi ECM.
makrofag efferositosis (M2) yang mensekresi
Tabel 2. Sitokin yang berperan dalam Fase Inflamasi (Samantha Holoway, 2012)
Sitokin Sel Penghasil Aktivitas Biologis
Sitokin pro-inflamasi
TNF-α Makrofag Meningkatkan PMN dan sintesis MMP
IL-1 Makrofag, Meningkatkan kemotaksis fibroblast dan keratinosit
keratinosit Meningkatkan sintesis MMP
Makrofag M2 merupakan penghasil sitokin dan Melepaskan growth factors dan sitokin
growth factor yang menstimulasi proliferasi yang kemudian menarik sel-sel yang
fibroblast, produksi kolagen, pembentukan berperan dalam fase proliferasi ke lokasi
pembuluh darah baru, dan proses penyembuhan luka.
lainnya (GC, 2007). Makrofag akan Memproduksi faktor yang menginduksi
menggantikan peran polimorfonuklear sebagai dan mempercepat angiogenesis
sel predominan. Platelet dan faktor-faktor Memstimulasi sel-sel yang berperan dalam
lainnya menarik monosit dari pembuluh darah. proses reepitelisasi luka, membuat jaringan
Ketika monosit mencapai lokasi luka, maka ia granulasi, dan menyusun matriks
akan dimatangkan menjadi makrofag. ekstraseluler.
Peran makrofag adalah (Gutner GC, 2007): Fase inflamasi sangat penting dalam proses
penyembuhan luka karena berperan
Memfagositosis bakteri dan jaringan yang melawan infeksi pada awal terjadinya luka
rusak dengan melepaskan protease. serta memulai fase proliferasi.
halaman
35
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
Gambar 2. Fase inflamasi terjadi segera setelah Gambar 3. Fase proliferasidi mana jaringan granulasi
terjadinya trauma dan bertujuan untuk mengisi kavitas luka dan keratinosit bermigrasi untuk
hemostasis,membuang jaringan mati dan mencegah menutup luka (Gutner GC, 2007)
infeksi invasif oleh mikroba pathogen. Tampak
sebukan sel-sel radang berwarna ungu (kanan) (Gutner Pada keadaan terjadi kerusakan jaringan,
GC, 2007) proses angiogenesis berperan dalam
mempertahankan kelangsungan fungsi
FASE PROLIFERASI
berbagai jaringan dan organ yang terkena.
Fase proliferasi (gambar. 3) berlangsung mulai Terjadinya hal ini melalui terbentuknya
hari ke-3 hingga 14 pasca trauma, ditandai pembuluh darah baru yang menggantikan
dengan pergantian matriks provisional yang pembuluh darah yang rusak (Frisca dkk.,
didominasi oleh platelet dan makrofag secara 2009). Pada angiogenesis pembentukan
bertahap digantikan oleh migrasi sel fibroblast pembuluh darah baru berasal dari kapiler-
dan deposisi sintesis matriks ekstraselular (T kapiler yang muncul dari pembuluh darah
Velnar, 2009). Pada level makroskopis ditandai kecil di sekitarnya (Kalangi, 2011). Pembuluh
dengan adanya jaringan granulasi yang kaya darah kapiler terdiri atas sel-sel endotel dan
akan jaringan pembuluh darah baru, fibroblas, perisit. Kedua jenis sel ini memuat seluruh
dan makrofag, granulosit, sel endotel dan informasi genetik untuk membentuk
kolagen yang membentuk matriks ekstraseluler pembuluh darah dan cabang-cabangnya serta
dan neovaskular yang mengisi celah luka dan seluruh jaring-jaring kapiler. Molekul-
memberikan scaffold adhesi, migrasi, molekul angiogenik khas akan mendorong
pertumbuhan dan diferesiasi sel.(Landén et al., terjadinya proses ini, tetapi ada pula molekul-
2016)(Gutner GC, 2007). Tujuan fase proliferasi molekul penghambat bersifat khusus untuk
ini adalah untuk membentuk keseimbangan menghentikan proses angiogenesis. Molekul-
antara pembentukan jaringan parut dan molekul dengan fungsi yang berlawanan
regenerasi jaringan. tersebut nampaknya seimbang dan serasi
Terdapat tiga proses utama dalam fase dalam bekerja terus menerus mempertahankan
proliferasi, antara lain: suatu sistem pembuluh darah kecil yang
1. Neoangiogenesis konstan (Kalangi, 2011).
Angiogenesis merupakan pertumbuhan
pembuluh darah baru yang terjadi secara alami Pada proliferasi terjadi angiogenesis disebut
di dalam tubuh, baik dalam kondisi sehat juga sebagai neovaskularisasi, yaitu proses
maupun patologi (sakit). Kata angiogenesis pembentukan pembuluh darah baru,
sendiri berasal dari kata angio yang berarti merupakan hal yang penting sekali dalam
pembuluh darah dan genesis yang berarti langkah-langkah penyembuhan luka. Jaringan
pembentukan. di mana pembentukan pembuluh darah baru
halaman
36
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
terjadi, biasanya terlihat berwarna merah berjalannya waktu, matriks ekstraselular ini
(eritem) karena terbentuknya kapiler-kapiler di akan digantikan oleh kolagen tipe III yang juga
daerah itu. Selama angiogenesis, sel endotel diproduksi oleh fibroblas. Kolagen ini
memproduksi dan mengeluarkan sitokin. tersusun atas 33% glisin, 25% hidroksiprolin,
Beberapa faktor pertumbuhan terlibat dalam dan selebihnya berupa air, glukosa, dan
angiogenesis antara lain Vascular Endothelial galaktosa. Hidroksiprolin berasal dari residu
Growth Factor (VEGF), angiopoetin, prolin yang mengalami proses hidroksilasi
Fibroblast Growth Factor (FGF) dan TGF-β. oleh enzim prolyl hydroxylase dengan bantuan
Setelah pembentukan jaringan cukup adekuat, vitamin C. Hidroksiprolin hanya didapatkan
migrasi dan proliferasi sel-sel endotelial pada kolagen, sehingga dapat dipakai sebagai
menurun, dan sel yang berlebih akan mati dalam tolok ukur banyaknya kolagen dengan
dengan proses apoptosis (Gurtner GC, 2007). mengalikan hasilnya dengan 7,8. Selanjutnya
kolagen tipe III akan digantikan oleh kolagen
Angiogenesis meliputi urutan peristiwa sebagai tipe I pada fase maturasi. Faktor
berikut : proangiogenik yang diproduksi makrofag
1. Terdapat degradasi lokal lamina basal seperti vascular endothelial growth factor
pada kapiler yang telah ada. (VEGF), fibroblas growth factor (FGF)-2,
2. Migrasi sel-sel endotel ke tempat angiopoietin-1, dan thrombospondin akan
pertumbuhan baru. menstimulasi sel endotel membentuk
3. Proliferasi dan diferensiasi untuk neovaskular melalui proses angiogenesis.
membentuk kuncup kapiler.
4. Penyusunan kembali sel-sel endotel 3. Re-epitelisasi
untuk membentuk lumen. Secara simultan, sel-sel basal pada epitelium
5. Anastomosis kuncup-kuncup yang bergerak dari daerah tepi luka menuju daerah
berdekatan untuk membentuk jalinan luka dan menutupi daerah luka.(T Velnar,
pembuluh darah. 2009). Pada tepi luka, lapisan single layer sel
6. Pengaliran darah melalui pembuluh keratinosit akan berproliferasi kemudian
darah baru bermigrasi dari membran basal ke permukaan
luka. Ketika bermigrasi, keratinosit akan
2. Fibroblast menjadi pipih dan panjang dan juga
Fibroblas memiliki peran yang sangat penting membentuk tonjolan sitoplasma yang panjang.
dalam fase ini. Fibroblas memproduksi matriks Mereka akan berikatan dengan kolagen tipe I
ekstraselular yang akan mengisi kavitas luka dan dan bermigrasi menggunakan reseptor spesifik
menyediakan landasan untuk migrasi integrin. Kolagenase yang dikeluarkan
keratinosit. Matriks ekstraselular inilah yang keratinosit akan mendisosiasi sel dari matriks
menjadi komponen yang paling nampak pada dermis dan membantu pergerakan dari matriks
skar di kulit. Makrofag memproduksi growth awal. Sel keratinosit yang telah bermigrasi dan
factor seperti PDGF, FGF dan TGF- yang berdiferensiasi menjadi sel epitel ini akan
menginduksi fibroblas untuk berproliferasi, bermigrasi di atas matriks provisional menuju
migrasi, dan membentuk matriks ekstraselular ke tengah luka, bila sel-sel epitel ini telah
(Gurtner GC, 2007). Dengan bantuan matrix bertemu di tengah luka, migrasi sel akan
metalloproteinase (MMP-12), fibroblas berhenti dan pembentukan membran basalis
mencerna matriks fibrin dan menggantikannya dimulai (T Velnar, 2009).
dengan glycosaminoglycan (GAG). Dengan
halaman
37
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
halaman
38
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
Sintesis dan degradasi kolagen dan matriks - TGF-β mempengaruhi kerja sel
ekstraseluler terjadi secara simultan dan monosit dalam menghambat
biasanya terjadi keseimbangan antara kedua menghasilkan enzim proteolitik,
proses hingga 3 minggu setelah terjadinya luka - Sebagai faktor pertumbuhan TGF-β
sebelum akhirnya terjadi kestabilan. akan merangsang terjadinya
kemotaksis sel-sel fibroblast sekaligus
ASPEK BIOMOLEKULER proses proliferasi fibroblast pada fase
PENYEMBUHAN LUKA proliferasi sehingga akan dimulai
pembentukan jaringan granulasi dan
TNF-α
luka akan tampak berwarna
TNF-α adalah salah satu sitokin pro-inflamasi kemerahan.
yang dihasilkan oleh makrofag tipe 1 yang - TGF-β mengendalikan perubahan
berfungsi merangsang sel inflamasi, fibroblast fibroblast menjadi miofibroblast, yang
dan epitel. Proses penyembuhan luka nantinya berakibat luka akan tampak
memerlukan peranan dari mediator pro- berkontraksi secara makro visual.
inflamasi seperti Tumor Necrotic factor (TNF- - TGF-β merangsang produksi Extra
α) ini. Semakin tinggi kadar TNF-α pada luka, Cellular Matrix (ECM) pada fase
menandakan proses inflamasi yang sedang proliferasi dan maturasi untuk
berlangsung. Sebuah penelitian yang membentuk kolagen dan fibronektin.
membandingkan antara tikus yang tidak terluka - TGF-β juga merangsang sel-sel
dan tikus yang terluka pada hari ke-3 dan ke-4 endotel untuk membentuk gelung-
diukur kadar TNF-α nya dengan ELISA, gelung kapiler, yang biasa disebut
didapatkan rentang kadar TNF-α pada tikus dengan proses angiogenesis.
normal sebesar 0,81 pada hari ke-3, dan kadar - TGF-β mempengaruhi terjadinya
TNF-α tertinggi didapatkan pada hari ke-3 pasca epitelisasi.
trauma. Pada proses luka terjadi kenaikan kadar
TNF-α. Kenaikan kadar TNF-α dapat MMP-1
menginduksi keluarnya molekul adhesi endotel
Matrix Metalloproteinase 1 (MMP-1) yang
yaitu intercellular 3 adhesion molecule 1
disebut juga matrixins, kolagenase vertebra
(ICAM-1) yang akan menambah melekatnya
adalah enzim utama yang terlibat dalam proses
neutrofil pada sel endotel sebelum masuk ke
turn over matriks ekstra seluler dan telah
dalam ruang ekstravaskuler atau ruang intrasel.
diidentifikasi sebagai prosesor utama
Produk peradangan lainnya akan menyebabkan
komponen matriks ekstraseluler. Adapun
kemotaksis netrofil menuju jaringan yang
matriks ekstra seluler itu adalah bahan yang
cedera (Haq FF, 2016).
diproduksi oleh sel dan dikeluarkan ke ruang
ekstra seluler dalam jaringan, yang berfungsi
TGF-β
sebagai penyangga untuk menahan jaringan.
TGF-β dapat diproduksi oleh semua sel, tetapi Matriks ekstra seluler pada kulit memiliki
tiga sel yang paling berperan adalah sel monosit, peran struktural untuk mengatur transportasi
fibroblast dan platelet, dan berperan penting nutrisi, faktor pertumbuhan, molekul sinyal sel
dalam proses penyembuhan luka. Adapun lainnya, zat kimia syaraf dan produk sisa
pengaruh TGF-β pada proses penyembuhan luka seluler pada kulit, yaitu membran basalis.
antara lain (Hariani, 2017):
halaman
39
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
Produksi MMP distimulasi oleh sel inflamasi dengan proses anastomosis. Penyembuhan
aktif seperti netrofil dan makrofag, serta sel luka normal sangat dipengaruhi oleh
epitel, fibroblast dan sel endotel vaskuler. pertumbuhan kapiler baru atau
Aktivasinya dilakukan oleh IL-1, tripsin, plamin neoangiogenesis, karena hal ini akan memberi
dan SDS, dan stabilisasinya dilakukan oleh nutrisi dan mediator untuk proses
kalsium.MMP juga di regulasi secara ketat oleh penyembuhan luka. Hal ini ditandai dengan
TIMP (Tissue Inhibitor of Metallo adanya pembentukan jaringan granulasi
Proteinase).Pada epidermis kulit manusia, seperti jaringan fibrovaskular yang terdiri dari
MMP-1 bekerja untuk me-remodelling kolagen fibroblast, kolagen dan pembuluh darah
tipe-3 secara bertahap diganti menjadi menjadi (Hariani, 2017).
kolagen tipe-1. MMP memainkan peranan
penting dalam 6 proses pada fase penyembuhan EGF
luka, yaitu (Hariani, 2017): Faktor pertumbuhan (growth factor) EGF
(Epithelial Growth Factor) mempunyai
Membunuh bakteri peranan penting dalam hantaran sinyal antar
Melisiskan matriks ekstraseluler sel, dengan mengatur perkembangan dan
yang rusak pertumbuhan yang normal, dengan meregulasi
Membantu proses angiogenesis proses proliferasi, diferensiasi, migrasi dan
Membantu migrasi sel epidermis adhesi sel (Dinh T, 2015). Sitokin ini juga
Kontraksi matriks ekstraseluler merupakan polipeptida yang bersifat
bekas luka mitogenik terhadap sejumlah epitel yang
Remodelling matriks ekstraseluler terlibat dalam proses maturase epitel. EGF
bekas luka (Epithelial Growth Factor) bekerja dengan
cara mengikat reseptor EGF (Epithelial
VEGF Growth Factor) yaitu EGRF pada permukaan
Vascular Endhothelial Growth Factor (VEGF) membrane sel dan merangsang aktivitas pada
diproduksi oleh banyak jenis sel, seperti sel reseptor intrinsik protein Tirosin Kinase, yang
endotel, fibroblast, platelet, netrofil, dan dimulai dengan kaskade transduksi sinyal
makrofag yang berhubungan dengan proses yang menghasilkan berbagai perubahan
penyembuhan luka. Sitokin diinduksi di dalam biokimia sel dimana terjadi kenaikan kadar
keratinosit dan makrofag tepi luka, dan kalsium intraseluler, peningkatan glikolisis,
diregulasi oleh sel endotel pada lokasi trauma. sintesa protein dan peningkatan sintesa DNA
Peningkatan kadar VEGF selama proses dan ekspresi gen tertentu serta proliferasi sel
penyembuhan luka yang normal akan (Hariani, 2017).
menstimulasi pembentukan neoangiogenesis
dan secara langsung akan meningkatkan sekresi Kolagen
MMP-1, TIMP dan MMP-2 dari sel endotel dan
Kolagen merupakan protein utama dari
sekresi MMP-1, MMP-2, MMP-9 dari otot halus
matriks esktraseluler yang terdapat pada kulit
pembuluh darah. Angiogenesis pada
yang terbentuk dari asam amino dengan
penyembuhan luka termasuk terjadinya
struktur triple helix yang disebut kolagen
vasodilatasi, degradasi membran basalis,
monomer, seratnya fleksibel, berdiameter 50-
migrasi sel endotel, dan proliferasi sel endotel.
90 nm, dan tahan terhadap regangan. Kolagen
Bersamaan dengan proses tersebut,
berperan sebagai struktur dasar pembentuk
akanterbentuk pembuluh darah baru diikuti
jaringan, dapat ditemukan pada semua
halaman
40
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
jaringan ikat longgar, tendon, tulang, ligamen VEGF dan faktor angiogenesis lainnya.
dan struktur penting untuk mempertahankan Pembuluh darah baru mendeposit matriks
integritas organ dalam. Tiga kelas kolagen berisi fibronektin dan proteoglikan, lalu
utama yang normal terdapat dalam jaringan ikat, merangsang proliferasi sel endotel yang
yaitu : berakibat pertambahan sel endotel yang terus
Kolagen fibrillar : menerus untuk membentuk perpanjangan
Kolagen tipe I, III dan V kapiler, kemudian akhirnya membentuk
Kolagen membran basalis: membran basement vaskular yang matang.
Kolagen tipe IV Tunas kapiler akhirnya bercabang dan
Kolagen interstisial lain : bergabung untuk membentuk arcade kapiler
Kolagen tipe VI, VII dan VIII dimana aliran darah dimulai. Saat matriks
Kolagen pada kulit yang umum ditemuan adalah ekstraseluler berganti dengan jaringan parut
kolagen tipe I dan tipe III, Kolagen pada kulit kaya kolagen, sebagian pembuluh darah baru
dapat ditemukan pada lapisan retikuler dan berdegenerasi melalui apoptosis.
papiler, lapisan tipis serat kolagen juga
mengelilingi pembuluh darah pada dermis. Re-epitelisasi
Sekitar 80% kolagen pada kulit normal adalah Suatu luka dikatakan sembuh jika terjadi
kolagen tipe I, sisanya adalah kolagen tipe III. proses re-epitelisasi sempurna, yaitu proses
Jika jaringan kulit mengalami trauma dan terjadi pembentukan jaringan epitel hingga menutupi
luka, maka kolagen normal akan digantikan oleh seluruh permukaan luka. Epidermis adalah
parut kolagen dimana tensile strength nya hanya stratifikasi epitel yang tersusun dari beberapa
maksimal 80% dari tensile strength kolagen lapisan keratinosit, yang memberikan barrier
normal (Hariani, 2017). antara lingkungan dan organisme, sehingga
melindunginya dari agen dan patogen
Neovaskularisasi eksternal, dan membatasi hilangnya cairan.
Integumen ini terus dipertahankan oleh
Neovaskularisasi atau disebut juga
keratinosit yang beralih dari keadaan
angiogenesis, secara umum mekanisme
proliferatif ke lapisan basal ke keadaan
pembentukannya terdiri dari 3 fase, yaitu
terdiferensiasi saat mereka bermigrasi melalui
inisiasi, proliferasi atau invasi dan maturasi.
lapisan granular, dan akhirnya menjadi sisa sel
Luka akan berakibat kerusakan jaringan
yang mati yang terdapat di stratum corniferum
sehingga sel-sel yang mengalami disrupsi akan
atau lapisan kulit ari. Namun, keratinosit tidak
melepaskan faktor angiogenesis poten seperti
hanya penting dalam menjaga epidermis tapi
(Fibroblast Growth Factor 2) FGF-2, dan sel
juga memulihkannya setelah cedera. Pada luka
yang mengalami hipoksia akan melepaskan
kulit akut, karena barier terganggu, neutrofil,
(Vascular Endothelial Growth Factor) VEGF.
monosit, dan makrofag direkrut ke lokasi
FGF-2 merangsang sel endotel untuk
cedera.
melepaskan aktivator plasminogen dan
prokolagenase. Aktivator plasminogen akan
Selanjutnya, keratinosit menjadi aktif, dan
mengkonversi plasminogen menjadi plasmin
proses aktivasi dicapai dengan
dan prokolagenase menjadi kolagenase aktif
mengekspresikan beberapa sitokin dan faktor
yang kemudian akan mencerna konstituen
pertumbuhan. Fenotip yang diaktifkan
membran basal. Fragmentasi membran basal
ditandai oleh perubahan jaringan sitoskeleton
akan memungkinkan pembentukan tunas kapiler
dan reseptor permukaan sel yang penting
yang bermigrasi ke luka untuk merespon FGF,
halaman
41
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
halaman
42
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019
Qanun Medika vol.03 no.01 | Januari2019
73(20), p.3861–3885.
https://doi.org/10.1007/s00018-016-2268-0
Prasetyono, T., (2009).General concept of wound
healing, revisited, Med. J. Indones
vol.18.p.208-16.
Sri Fajriani A, Marsaoly. (2016). Infeksi Luka Post
Operasi Pada Pasien Post Operasi Di Bangsal
Bedah Rs Pku Muhammadiyah Bantul,
available at
:http://repository.umy.ac.id/handle/12345678
9/2838
T Velnar, T Bailey, V Smrkolj, (2009), The Wound
Healing Process : an Overview of Cellular and
Molecular Mechanism, The J of International
Medical Research, p.1528-42.
Werner S, G. R. (2003). Regulation of wound healing
by growth factor and cytokines. Physiol Rev
83, 835-870.
43
halaman