b.

Transfer zat aktif kedalam cairan rektum

Transfer zat aktif dari zat pembawa yang melebur atau terlarut pada
mukosa rektum (merupakan tahap penentu dalam rangkaian proses yang terkait)
tidak hanya sebagai fungsi dari sifat lapisan yang terpapar namun juga
keadaannya dalam supositoria dan beberapa sifat fisiko-kimianya.
1) Sifat zat aktif dalam supositoria
Sebagai fungsi dari kelarutannya dalam zat pembawa, zat aktif dalam
supositoria dapat dibuat tersuspensi atau terlarut.
Sekarang banyak zat yang terlarut dalam basis tetapi dilepaskan lebih
lambat dan lebih teratur bila disuspensikan dalam basisnya. Jadi, diperlukan
pemakaian zat aktif yang larut-air dan hidrofil. Pemakaian basis hidrofil untuk
senyawa yang lipofil tidak selalu diperlukan, karena laju pelarutan zat
pembawa dan kekentalan akhir dalam cairan rektum merupakan faktor yang
paling penting. Dari semua pembawa, pelepasan yang paling lambat terjadi dari
pembawa lemak.
Sebaliknya, penggunaan supositoria dengan zat aktif teremulsi
tampaknya tidak memperbaiki pelepasan zat aktif, karena zat aktif tersebut
terlarut dalam butiran air yang teremulsi dalam fase lemak.
Pengurangan laju pemindahan zat aktif dapat juga terjadi bila supositoria
mengandung zat aktif larut-air yang disuspensikan dalam zat berlemak dengan
indeks hidroksil yang tinggi. Pada kontak dengan cairan rektum, adanya zat
mono atau digliserida dalam pembawa akan mempermudah proses
pengemulsian sebagian cairan rektum didalam leburan pembawa lemak. Cairan
tersebut selanjutnya akan melarutkan zat aktif dalam tetesan (dalam bentuk
larutan jenuh), yang teremulsi dalam leburan pembawa dan membatasi
perpindahan zat aktif. Indeks hidroksil zat pembawa tidak berperan bila
nilainya lebih kecil dari 50.
2) Kelarutan zat aktif
Bila zat aktif sangat larut-lemak dan dalam dosis kecil maka kecil pula
untuk menembus cairan rektum yang sedikit. Sebaliknya, jika zat aktif yang
larut-lemak tetapi konsentrasinya mendekati jenuh akan menembus cairan
rektum dengan mudah.
3) Koefisien partisi zat aktif dalam fase lemak dan cairan rektum
Zat aktif larut-lemak mula-mula akan terlarut dalam basis supositoria
sebelum melewati permukaan film-cair dengan berbagai mekanisme difusi
sederhana.
Zat aktif yang larut air harus dapat mencapai permukaan film cairan
dengan berbagai mekanisme transpor, misalnya dengan pengendapan. Setelah
mencapai permukaan tersebut, zat aktif selanjutnya akan dibasahi oleh fase air
dan lepas dari basis dengan proses pelarutan. Bila senyawa semakin larut maka
pencapaian permukaan tersebut semakin cepat.
Koefisien partisi zat aktif diantara basis berlemak dan cairan rektum
lebih besar dibandingkan koefisien partisi zat aktif dalam fase lemak dan air,
karena terlebih dahulu terjadi keseimbangan antara dua kelarutan.
4) Ukuran partikel zat aktif
Dalam sediaan supositoria tidak dianjurkan menggunakan partikel yang
berukuran terlalu kecil karena dapat menyebabkan peningkatan kekentalan dari
massa yang melebur dan selanjutnya akan menghambat tahap lanjutan.
Kristal yang kecil dapat terpapar lebih baik, larut lebih cepat dalam
cairan rektum dan segera dapat meninggalkan fase lemak. Sedangkan partikel
besar akan mengendap lebih cepat dan segara kontak dengan mukosa. Bila zat
aktif telah terlarut maka selanjutnya akan menembus membran biologik dan
mencapai peredaran darah atau tinggal dan memberikan efek setempat.

3.2.2 Faktor yang mempengaruhi kinetika penyerapan zat aktif yang diberikan
per-rektum

1) Kedudukan supositoria setelah pemakaian

Bila zat aktif dilepaskan pada ampula recti bagian atas maka zat
tersebut oleh darah akan dibawa kehati atau mengikuti “perlintasan hati
pertama”.
2) Waktu-tinggal supositoria didalam rektum
Untuk suatu alasan yang belum jelas (terutama intoleransi),
supositoria ditolak oleh subyek hingga jumlah yang diserap berkurang.
3) pH cairan rektum
Membran rektum terdiri dari sel epitel yang sifat lipidnya serupa
dengan mukosa lambung. Pada keadaan tersebut penyerapan terjadi
terutama oleh mekanisme transpor pasif yang tergantung pada :
- Koefisien partisi zat aktif dalam minyak/air
- pKa zat aktif
- pH cairan yang merendam membran
Penyerapan rektum tergantung pada derajat ionisasi zat aktif. Zat
aktif yang tak terionkan pada pH rektum (7,2-7,4) akan diserap lebih
cepat. Karena kemampuan mendapar yang rendah dari cairan rektum,
maka pH rektum mudah diubah dengan penambahan dapar yang sesuai
dengan pH pembawa yang digunakan pada pembuatan supositoria,
sehingga dapat meningkatkan penyerapan sejumlah zat aktif.
4) Konsentrasi zat aktif dalam cairan rektum
Mekanisme perlintasan membran terutama terjadi secara difusi
pasif, laju perpindahan secara langsung tergantung pada konsentrasi zat
aktif dalam cairan rektum, semakin tinggi konsentrasi maka semakin
cepat laju penyerapan. Oleh sebab itulah maka senyawa organik tertentu
(seperti garam natrium tolbutamida, barbiturat, asam salisilat) diserap
lebih cepat dari bentuk asam yang bersangkutan. Penyerapan zat aktif
dalam dosis kecil lebih sempurna dibandingkan dosis besar yang
memungkinkan penyerapan diperlama.
Konsentrasi zat aktif dalam cairan rektum merupakan fungsi dari
kelarutan dan laju pelarutan zat aktif dalam cairan tersebut. Kelarutan itu
sendiri tergantung pada sifat zat aktif (garam, ukuran kristal, bentuk
kristal dan lain-lain) dan kelarutan tersebut dapat diubah dengan
mengubah tetapan dielektrik cairan atau dosis (parasetamol, PEG) asal
tidak melewati batas tertentu karena bila tidak akan terjadi penurunan
penyerapan.
Perlu diperhatikan pula kemungkinan pembentukan kompleks
antara zat aktif dengan zat pembawa yang dapat menghambat terjadinya
penyerapan dan hal itu sesungguhnya merupakan ketidakcampuran obat.
 Penyerapan zat aktif dari supositoria tidak segera terjadi dan
aktivitas farmakologinya sering menampakkan sedikit penyimpangan
waktu dibandingkan dengan pemberian cara oral. Jumlah keseluruhan zat
aktif yang diserap dari suatu supositoria dapat dihitung menurut cara
Ritschel dengan menggunakan persamaan yang dikembangkan oleh
Higuchi untuk bentuk salep.
 Bila zat aktif larut dalam zat pembawa
Jumlah Q zat aktif yang diserap setiap satuan luas permukaan
dihitung menurut persamaan sebagai berikut :

h = Tebal lapisan leburan supositoria yang menutupi mukosa

C0 = Konsentrasi zat aktif yang terlarut dalam pembawa (g.cm-3)
D = Koefisien difusi zat aktif dalam pembawa (cm2.s-1)
t = Waktu setelah pemakaian supositoria (detik)

Jumlah (%) yang mencapai organ sasaran R dihitung dengan

persamaan berikut ini :
R = 100 Q
h . C0
Persamaan tersebut telah disederhanakan oleh W.I. Higuchi dan
berlaku hingga 30-50% zat aktif dilepaskan.
Q = 2 C0 √D . t
π

R = 200 √D . t
π . h2

Menurut Weiss, pada persamaan tersebut harus dipertimbangkan

koefisien partisi zat aktif.
 Bila zat aktif tersuspensi dalam pembawa, maka dipakai hipotesa
sebagai berikut :
1) Partikel zat aktif dalam keadaan halus, jadi ukurannya lebih kecil
dari tebal lapisan leburan basis supositoria
2) Konsentrasi zat aktif yang tersuspensi setiap satuan volume lebih
besar dari yang terlarut dalam volume yang sama
3) Laju pelarutan partikel yang tersuspensi lebih tinggi dari laju difusi
4) Tidak ada interaksi antara pembawa yang melebur dan mukosa
5) Zat aktif yang dilepaskan pada permukaan leburan pembawa-
mukosa diserap dengan cepat oleh mukosa
6) Jarak rata-rata antara partikel yang tersuspensi kecil

Dengan demikian harga Q dapat dihitung menurut persamaan

sebagai berikut :
Q = jumlah yang diserap setiap satuan luas
C0 = konsentrasi zat aktif yang tersuspensi dalam pembawa
Cs = kelarutan zat aktif dalam pembawa
D = tetapan difusi zat aktif dalam pembawa

Dengan penyusunan kembali, diperoleh persamaan :

Q =√ (2C0 - Cs) . Cs . D . t
Persamaan tersebut berlaku sampai semua partikel zat aktif
terlarut. Bila Cs dapat diabaikan terhadap C0 maka diperoleh
persamaan :
Q =√ 2 C0 . Cs . D . t

Persamaan tersebut menunjukkan bahwa jumlah zat aktif

tersuspensi, yang dilepaskan dan diserap setelah difusi, berbanding
lurus dengan akar kuadrat konsentrasi zat aktif yang tak terlarut,
kelarutannya dalam pembawa, koefisien difusi dalam pembawa dan
lama pemberian. Proses difusi dapat dihambat oleh bahan pengental
seperti bentonit, koloid silika.