Sifilis Infeksi selama Kehamilan: Risiko Janin dan Manajemen Klinis

Sifilis kongenital masih merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas perinatal. Infeksi maternal yang tidak
diobati menyebabkan hasil kehamilan yang merugikan, termasuk kehilangan janin dini, lahir mati, prematuritas,
berat lahir rendah, kematian neonatal dan bayi, dan penyakit bawaan di antara bayi baru lahir. Manifestasi klinis
sifilis kongenital dipengaruhi oleh usia kehamilan, tahap sifilis ibu, perawatan ibu, dan respons imunologi janin.
Ini secara tradisional diklasifikasikan dalam sifilis kongenital awal dan sifilis kongenital lanjut. Diagnosis
infeksi ibu didasarkan pada temuan klinis, tes serologis, dan identifikasi langsung treponema dalam spesimen
klinis. Perawatan yang adekuat terhadap infeksi maternal efektif untuk mencegah penularan ibu ke janin dan
untuk mengobati infeksi janin. Diagnosis prenatal sifilis kongenital termasuk diagnosis invasif dan noninvasif.
Pemeriksaan serologi selama kehamilan dan selama periode prakonsepsi harus dilakukan untuk mengurangi
kejadian sifilis kongenital.

1. pengantar
Sifilis adalah penyakit menular seksual (STD) yang disebabkan oleh bakteri Treponema pallidum, tetapi sedikit
yang diketahui tentang mekanisme kerjanya atau apa yang menentukan virulensi infeksi [1]. Sifilis yang tidak
diobati pada kehamilan menyebabkan hasil yang merugikan di antara lebih dari separuh wanita dengan penyakit
aktif, termasuk kehilangan janin dini, lahir mati, prematuritas, berat lahir rendah, kematian bayi dan neonatal,
dan penyakit bawaan pada bayi baru lahir [2]. Pada tahun 2010, total 13.774 kasus sifilis primer dan sekunder
dilaporkan ke Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit [3]. Menurut World Health Organization (WHO),
12 juta orang terinfeksi setiap tahun [4]. Diperkirakan bahwa biaya medis seumur hidup per kasus sifilis adalah
$ 572 (pada tahun 2006 dolar) dan mereka bisa jauh lebih tinggi jika infeksi CS dan HIV terjadi [5]. Skrining
dan deteksi dini dapat mengurangi biaya ini karena pengobatan untuk sifilis tahap awal lebih murah daripada
pengobatan untuk penyakit stadium lanjut: $ 41,26 (pada tahun 2001 dolar) dibandingkan dengan $ 2,061.70
untuk sifilis lanjut [6].
Selain itu, CDC merekomendasikan bahwa semua orang yang memiliki sifilis harus diuji untuk infeksi HIV [7].
Luka genital yang disebabkan oleh sifilis dapat mudah berdarah dan membuatnya lebih mudah menularkan
infeksi HIV, dengan peningkatan risiko tertular HIV hingga 2-5 kali lipat [8]. Perubahan insidensi populasi
sifilis primer dan sekunder pada wanita biasanya diikuti oleh perubahan serupa pada insidensi sifilis kongenital
(CS) [9]. CDC melaporkan bahwa tingkat perempuan dan CS meningkat selama 2005–2008 di Amerika Serikat
(AS), dan sejak itu menurun. Tingkat sifilis di kalangan wanita adalah 1,1 kasus per 100.000 wanita pada tahun
2010, dan tingkat CS adalah 8,7 kasus per 100.000 kelahiran hidup pada tahun 2010 [10]. Menurut perkiraan
terbaru (2008) dari WHO, sekitar 1,9 juta wanita hamil memiliki sifilis aktif [11]. Di Italia, tingkat kejadian
sifilis adalah 0,86 per 100.000 penduduk pada tahun 2008 [12], dan CS sangat terkait dengan imigrasi, sebagian
besar dari Eropa Timur. Pada tahun 2007 sebuah studi prospektif Italia pada 19.548 wanita hamil menunjukkan
bahwa keseluruhan seroprevalensi sifilis adalah 0,44% tetapi 4,3% pada wanita dari Eropa Timur dan 5,8% pada
wanita dari Amerika Tengah-Selatan. Prevalensi tinggi ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa wanita imigran
tidak selalu menerima perawatan kehamilan yang memadai karena kurangnya pengetahuan tentang layanan
kesehatan gratis [13].
Tanpa skrining dan pengobatan, sekitar 70% wanita yang terinfeksi akan memiliki hasil kehamilan yang
merugikan [14].

2. Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis sifilis didapat tidak jelas diubah oleh kehamilan. Sifilis diteruskan dari orang ke orang
melalui kontak langsung dengan sakit sifilis, yang disebut chancre. Transmisi organisme terjadi selama seks
vaginal, anal, atau oral. Luka sifilis primer terjadi sekitar 3 minggu setelah kontak, terutama pada alat kelamin
eksternal, vagina, leher rahim, anus, atau di rektum. Mereka sering tidak dikenal pada wanita karena mereka
dapat asimtomatik. Nyeri sifilis tegas, bulat, kecil, dan tidak nyeri dan berlangsung 3 sampai 6 minggu. Ini
harus dibedakan dengan Genital Herpes, yang menyebabkan lepuh kecil yang menyakitkan diisi dengan cairan
bening atau berwarna seperti jerami. Ketika lepuh pecah, mereka meninggalkan ulkus dangkal yang sangat
menyakitkan dan akhirnya mengeras dan perlahan-lahan sembuh selama 7-14 hari atau lebih [2].
Peradangan sifilis dapat meningkatkan risiko penularan HIV dengan mengganggu hambatan mukosa dan epitel
[15] dan diikuti beberapa minggu atau bulan kemudian oleh penyebaran luas, mukosa, dan kadang-kadang
indikasi sistemik dari penyebaran spirochetes sifilis sekunder. Fase ini bisa bertahan hingga satu tahun dan
sifilis sangat menular pada tahap ini. Bahkan tanpa pengobatan, lesi primer dan sekunder hilang dan infeksi
memasuki tahap laten. Meskipun kurangnya manifestasi klinis, infeksi masih dapat ditularkan ke janin [2].
Sifilis tersier dapat terjadi pada sepertiga dari orang yang tidak diobati, sekitar tiga sampai 15 tahun setelah
infeksi awal. Ini ditandai oleh tumor infiltratif kulit, tulang, atau hati (gumma) (15%), gangguan sistem saraf
pusat (neurosifilis) (6,5%), dan masalah kardiovaskular (10%). Orang dengan sifilis tersier tidak menular [16].
3. Infeksi Janin
Spirochetes dapat melintasi plasenta dan menginfeksi janin dari sekitar gestasi 14 minggu, dan risiko infeksi
janin meningkat dengan usia kehamilan [17]. Manifestasi CS dipengaruhi oleh usia kehamilan, tahap sifilis ibu,
perawatan ibu, dan respon imunologi janin [18]. CS dapat menyebabkan aborsi spontan, biasanya setelah
trimester pertama, atau kelahiran mati akhir dalam 30 hingga 40 persen kasus atau kelahiran bayi prematur atau
jangka panjang yang mungkin memiliki tanda-tanda infeksi yang jelas atau sepenuhnya asimtomatik (sekitar
dua pertiga dari kasus bawaan lahir) [19]. Infeksi plasenta dan penurunan aliran darah ke janin adalah penyebab
paling umum kematian janin. Seorang wanita yang tidak diobati memiliki sekitar 70% kemungkinan infeksi
janin selama 4 tahun pertama penyakit. Dalam 35% kasus, janin yang terinfeksi dilahirkan hidup dengan CS.
Berat lahir rendah bisa menjadi satu-satunya tanda infeksi. Faktanya sekitar 60% dari anak-anak hidup tidak
menunjukkan gejala saat lahir [20, 21]. CS telah diklasifikasikan secara tradisional pada awal kongenitalsifilis
(ECS) dan sifilis kongenital lanjut (LCS). Dalam tanda-tanda ECS muncul dalam 2 tahun pertama kehidupan
sementara di tanda-tanda LCS muncul selama 2 dekade pertama. Manifestasi klinis dari ECS adalah hasil dari
infeksi aktif dan peradangan sementara manifestasi klinis dari LCS adalah malformasi atau stigmata yang
mewakili bekas luka yang disebabkan oleh lesi awal ECS atau dapat menjadi hasil dari peradangan kronis [2].
Setelah infeksi janin terjadi, sistem organ apa pun dapat terpengaruh karena penyebaran spirochetal yang
tersebar luas.

4. Sifilis Kongenital Awal

Hepatomegali hadir di hampir semua bayi dengan CS, sementara splenomegali hadir dalam setengah dari kasus.
Jaundice telah tercatat pada 33% kasus, sebagai konsekuensi dari hepatitis sifilis atau anemia hemolitik [2, 22].
Peningkatan transaminase serum dan konsentrasi alkalin fosfatase dan hiperbilirubinemia langsung dapat
terjadi; waktu prothrombin dapat diperpanjang [23-25]. Limfadenopati generalisata telah dijelaskan pada 50%
pasien. Simpul epitrochlear besar adalah tipikal dari CS [22].
Manifestasi hematologi, seperti anemia, trombositopenia, leukopenia, dan leukositosis adalah temuan umum
dalam CS [2]. Hydrops fetalis juga bisa menjadi manifestasi. Adanya tes coomb negatif pada bayi hidropik
dengan anemia hemolitik CS harus dipertimbangkan [26].
Keterlibatan mukokutan terjadi pada sebanyak 70% bayi yang terinfeksi dan mungkin hadir saat lahir atau
berkembang selama beberapa minggu pertama kehidupan. Manifestasi kutan yang paling umum terdiri dari lesi
makulopapular kecil berwarna merah tembaga, dan tangan dan kaki sering sangat terpengaruh. Desquamation
dan pengerasan kulit terjadi selama 1 hingga 3 minggu [2, 22]. Rhinitis mungkin merupakan gejala awal yang
muncul setelah minggu pertama kehidupan dan biasanya sebelum akhir bulan ketiga. Lendir mukus sering
merupakan infeksi bakteri yang diwarnai darah dan dapat terjadi. "Saddle nose" deformitas adalah salah satu
stigmata penyakit yang kemudian, dan dapat terjadi ketika ulserasi mukosa hidung melibatkan tulang rawan
hidung. Semua lesi dan kotoran mukokutaneus mengandung spirochetes yang melimpah dan sangat menular.
Setelah usia 2 atau 3 bulan pertama, area perioral dan perineal dapat dipengaruhi oleh lesi seperti kutil atau lesi
yang disebut kondiloma lata yang dapat menyebabkan fisura dalam dan dapat menyebabkan bekas luka halus
yang disebut rhagades [2, 27]. Lesi petekie dapat terlihat jika trombositopenia berat hadir [22].
Keterlibatan tulang sangat sering terjadi pada ECS yang tidak diobati. Bagian metaphyseal dan diaphyseal
tulang panjang biasanya dipengaruhi oleh periostitis dan demineralisasi kortikal, sementara osteochondritis
melibatkan sendi, terutama lutut, pergelangan kaki, pergelangan tangan, dan siku. Osteochondritis dan
periostitis mungkin menyakitkan dan dimanifestasikan oleh pseudoparalysis dari ekstremitas karena nyeri
(pseudoparalysis dari Parrot), yang mempengaruhi lebih sering ekstremitas atas [28].
Sindrom nefrotik dapat muncul pada usia 2 atau 3 bulan, dan dapat menyebabkan edema umum [2].
Neurosifilis kongenital mungkin asimtomatik. Lebih dari 25 WBC / mm3 dan protein lebih besar dari 150 mg /
dL (170mg / dL pada bayi prematur) dalam cairan serebrospinal (CSF) dianggap sugestif neurosifilis
meskipunindeks CSF normal tidak mengecualikan neurosifilis. Tes CSF Pemeriksaan Penyakit Vital (VDRL)
reaktif secara umum menunjukkan adanya neurosifilis. Kelainan CSF hadir di sekitar 8 persen bayi asimtomatik
yang lahir dari ibu dengan sifilis awal yang tidak diobati [2, 29, 30].
Manifestasi okular jarang dan termasuk chorioretini- tis, glaukoma, uveitis, katarak, garam dan lada fundus, dan
chancres kelopak mata. Temuan lain kurang umum [2].

5. Sifilis Kongenital Akhir

LCS sebenarnya sangat jarang dan terjadi pada sekitar 40 persen anak-anak yang tidak diobati [2, 30].
Sifilis vaskulitis sekitar waktu kelahiran dapat menyebabkan kelainan gigi yang terjadi pada gigi yang
mengalami kalsifikasi selama tahun pertama kehidupan. Gigi Hutchinson berbentuk pasak, insisivus sentralis
berlubang sementara molar murbei adalah molar pertama multicuspid. Gigi sulung memiliki peningkatan risiko
karies gigi [30, 31].
Keratitis interstitial adalah manifestasi okular khas, biasanya didiagnosis antara 5 dan 20 tahun. Dapat
menyebabkan glaukoma sekunder atau kornea yang mengaburkan [2].
Delapan saraf tuli terjadi pada 3% kasus dan merupakan tambahan untuk keterlibatan luetic dari tulang
temporal. Delapan keterlibatan saraf bisa unilateral atau bilateral, dan mungkin responsif terhadap
kortikosteroid. Meskipun biasanya didiagnosis antara 30 dan 40 tahun, sering terjadi pada dekade pertama [32].
Konstelasi gigi Hutchinson, keratitis interstisial, dan delapan tuli saraf disebut triad Hutchinson [2], yang
dijelaskan oleh Sir Jonathan Hutchinson (1828–1913) dari Inggris. Untungnya, itu sebenarnya merupakan
temuan yang langka.
Sifilis rhinitis dapat mengganggu pertumbuhan maxilla, menghasilkan konfigurasi abnormal di bagian tengah
wajah, sementara destruksi tulang rawan hidung yang dihasilkan dari inflamasi dapat menyebabkan perforasi
septum hidung dan mengarah ke pelana hidung [2, 33].
Rhagades sekitar lubang tubuh dapat hasil dari fissuration dari ketakutan linier awal [31].
Manifestasi neurologis dari LCS termasuk retardasi mental, hidrosefalus, gangguan konvulsif, kelainan saraf
kranial (termasuk kebutaan dan ketulian), dan paresis umum juvenil [2, 27].
Keterlibatan tulang kurang sering daripada di ECS dan itu termasuk sequelae dari periostitis berkepanjangan
dari tengkorak (mengakibatkan frontal bossing), dari tibia (mengakibatkan saber shin) dan bagian
sternoklavikularis klavikula (menghasilkan deformasi yang disebut Higoume Tanda ́nakis).
Sendi Clutton simetris, tidak nyeri, steril, sinovitis biasanya terlokalisir ke lutut dan ditandai oleh kelengkungan
lokal dan keterbatasan gerak [2, 27, 31].

6. Diagnosis
Sifilis ibu dapat dicurigai berdasarkan temuan klinis dan dikonfirmasi dengan identifikasi langsung treponema
dalam spesimen klinis dan oleh temuan serologis positif atau dapat didiagnosis secara tidak sengaja melalui tes
serologi skrining.Mikroskop lapangan gelap adalah teknik yang paling spesifik untuk mendiagnosis sifilis ketika
chancre aktif atau latum kondiloma hadir [34]. Metode lain yang mungkin termasuk tes fluorescent antibody
(DFA) langsung dan tes infektivitas kelinci (tidak digunakan dalam praktek klinis) [2]. Tes serologis untuk
sifilis dapat diklasifikasikan dalam tes nontreponemal (NTTs) dan treponemal (TTs). NTT biasanya digunakan
untuk skrining dan pemantauan terapi, sementara TT digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis. Tes
nontreponemal mendeteksi antibodi terhadap kardiovo, komponen membran dan jaringan mamalia. Dua tes
nontreponemal yang umum digunakan adalah Tes Laboratorium Penyakit Vektor (VDRL) dan Rapid Reagin
Reagin (RPR). Reaksi positif palsu dapat terjadi karena kehamilan, gangguan autoimun, dan infeksi [35]. NTT
biasanya positif pada 75% kasus sifilis primer. Sifilis sekunder selalu ditandai dengan VDRL reaktif, dengan
titer lebih besar dari 1/16 [2]. Titer antibodi mencerminkan aktivitas penyakit: penurunan empat kali lipat
menunjukkan terapi yang memadai, sementara peningkatan empat kali lipat menunjukkan penyakit aktif. NTT
biasanya menjadi negatif satu tahun setelah menerima pengobatan sifilis primer yang memadai dan dalam dua
tahun dengan sifilis sekunder. Dalam persentase kecil pasien titer positif rendah bertahan meskipun menerima
terapi yang cukup [30]. TT mendeteksi interaksi antara serum imunoglobulin dan antigen permukaan
Treponema pallidum.Mereka termasuk tes fluorescent treponemal antibody absorption (FTA-ABS), uji
microhemagglutination spesifik treponemal (MHATP) dan Treponema pallidum particle agglutination test (TP-
PA). Tes ini positif dalam 75% (TP-PA) hingga 85% (FTA-ABS) pasien dengan sifilis primer dan pada 100%
pasien dengan sifilis sekunder. Tes positif palsu dapat terjadi pada pasien dengan penyakit Lyme, leptospirosis,
dan penyakit yang disebabkan oleh Treponema spp lainnya yang patogen. [2]. TT biasanya tetap positif seumur
hidup. Uji berbasis polymerase-chain-reaction- (PCR-) dan tes immunoblotting imunoglobulin M telah
dikembangkan, tetapi mereka tidak banyak digunakan dalam praktek klinis. Meskipun tidak ada tes deteksi
Treponema pallidum yang tersedia secara komersial, beberapa laboratorium menyediakan tes PCR yang
dikembangkan secara lokal untuk mendeteksi Treponema pallidum [2].
Diagnosis Prenatal dari CS termasuk diagnosis invasif dan invasif. Pemeriksaan janin ultrasonografi untuk
tanda-tanda CS direkomendasikan sebelum terapi setelah 20 minggu kehamilan. Sifilis janin adalah diagnosis
yang diduga ketika temuan histologis dari hidrops janin, abdomen yang abnormal besar (hepatosplenomegali),
hidramnion, dan plasenta tebal ditemukan di hadapan sifilis ibu [36-38]. Diagnosis invasif meliputi
amniosentesis dan pengambilan sampel darah umbilikal perkutan. Pemeriksaan lapangan gelap, pengujian
infektivitas kelinci, dan reaksi rantai polimerase untuk mendeteksi Treponema pallidum dapat dilakukan pada
cairan ketuban. Hematologi dan uji kimia dapat dilakukan pada darah janin dan IgM antitreponemal janin dapat
dideteksi. Transaminase hati yang abnormal, anemia, dan trombositopenia adalah tanda-tanda infeksi janin. Jika
infeksi janin dicurigai, pengujian denyut jantung janin antepar ditampilkan sebelum pengobatan. Dalam
beberapa kasus hidrops janin, janin dapat mengalami keterlambatan akhir atau tes non-stres nonreaktif yang
menyebabkan tekanan janin segera setelah perawatan ibu [36]. Evaluasi bayi untukCS yang dicurigai harus
mencakup pemeriksaan fisik yang hati-hati, tes serologi nontreponemal serum bayi, spesimen untuk pengujian
untuk kehadiran spirochetes dari lesi mukokutan (jika ini ada), hitung darah lengkap, analisis CSF (pada semua
bayi dengan temuan fisik yang kompatibel dengan CS kuantitatif titer nontreponemal> 4 kali lipat lebih tinggi
daripada titer maternal saat ini, atau bukti langsung Treponema pal- lidum pada spesimen klinis), radiografi
tulang panjang (kecuali diagnosis telah dikonfirmasi sebaliknya), tes klinis yang memadai dalam kasus tanda-
tanda khusus atau gejala, dan pemeriksaan patologis plasenta atau tali pusat [39].

7. Perawatan
Perawatan yang memadai untuk infeksi ibu efektif untuk mencegah transmisi ibu ke janin dan untuk mengobati
infeksi janin [40]. Penicillin G, diberikan secara parenteral, adalah obat yang lebih disukai untuk mengobati
sifilis. Efektivitas penicillin didirikan melalui pengalaman klinis dan uji klinis terkontrol acak. Ini memberikan
minggu tingkat treponemicidal penisilin dalam darah, tetapi tidak efisien melintasi penghalang darah otak.
Penisilin kristal berair G adalah obat pilihan untuk pengobatan neurosifilis [7]. Kegagalan pengobatan
dijelaskan dalam beberapa laporan kasus, terutama pada pasien dengan infeksi HIV, tetapi tidak ada resistensi
penisilin yang tercatat di T. pallidum [41]. CDC merekomendasikan bahwa wanita hamil harus diobati dengan
rejimen penisilin yang sesuai untuk tahap infeksi mereka [7]. Bukti tidak cukup untuk menentukan rejimen
penicillin yang optimal dan direkomendasikan [42]. Dalam sifilis laten primer, sekunder, dan awal, benzathine
penicillin G 2,4 juta unit IM dalam dosis tunggal direkomendasikan [7]. Terapi tambahan dapat bermanfaat bagi
wanita hamil dalam beberapa pengaturan. Beberapa penulis menyarankan bahwa dosis kedua benzathine
penicillin 2,4 juta unit IM diberikan 1 minggu setelah dosis awal untuk wanita yang memiliki sifilis laten
primer, sekunder, atau awal [36]. Pada sifilis laten laten atau sifilis laten dengan durasi yang tidak diketahui,
benzathine penicillin G 7,2 juta unit total harus diberikan, sebagai 3 dosis 2,4 juta unit IM masing-masing pada
interval 1 minggu. Dalam kasus neurosifilis, penisilin kristal berair G 18-24 juta unit per hari, diberikan sebagai
3-4 juta unit IV setiap 4 jam atau infus kontinu, selama 10-14 hari merupakan pengobatan yang disarankan [7].
Wanita hamil yang memiliki riwayat alergi penisilin harus peka dan diobati dengan penisilin [7, 36]. Dalam
kasus pasien HIV positif, peradangan plasenta dari infeksi kongenital dapat meningkatkan risiko penularan virus
perinatal. Tidak ada data yang cukup tersedia untuk merekomendasikan rejimen khusus untuk ibu hamil yang
terinfeksi HIV [7].
Reaksi Jarisch-Herxheimer dapat terjadi pada beberapa pasien 2 hingga 12 jam setelah menerima terapi untuk
sifilis aktif. Hal ini ditandai dengan demam, sakit kepala, mialgia, dan malaise, dan ini disebabkan oleh
pelepasan senyawa endo-toksin seperti treponemal selama lisis yang dimediasi oleh penicillin [2, 43, 44].
Reaksi Jarisch-Herxheimer dapat meningkatkan risiko persalinan prematur dan / atau tekanan janin selama
paruh kedua kehamilan [45, 46]. Titer serologis harus diulang pada usia gestasi 28-32 minggu dan saat
melahirkan dan seharusnyadiperiksa setiap bulan pada wanita yang berisiko tinggi untuk infeksi ulang atau di
daerah geografis berisiko tinggi [7]. Pengobatan ibu dapat tidak memadai jika persalinan terjadi dalam 30 hari
terapi, atau jika titer antibodi maternal saat melahirkan empat kali lipat lebih tinggi daripada titer pretreatment
[36].

8. Kesimpulan
Sifilis infeksi selama kehamilan masih merupakan masalah kesehatan masyarakat di seluruh dunia. American
College of Obstetricians and Gynecologists dan American Academy of Pediatrics merekomendasikan skrining
sifilis pranatal pada kunjungan pranatal pertama dan lagi pada 32-36 minggu, jika wanita tersebut berisiko sifilis
[47]. CDC merekomendasikan bahwa semua wanita harus diskrining secara serologis untuk sifilis pada
kunjungan pranatal pertama dan, untuk pasien yang berisiko tinggi, selama trimester ketiga dan saat persalinan
[7]. Selain itu, setiap wanita yang melahirkan bayi lahir mati setelah usia kehamilan 20 minggu harus diuji
untuk sifilis [36]. Pedoman Italia Istituto Superiore di Santita` untuk Kehamilan Fisiologis (2011) menyatakan
bahwa skrining serologis untuk sifilis harus ditawarkan kepada semua wanita hamil selama trimester pertama
dan ketiga kehamilan [48]. Tes serologis prakonsepsi untuk sifilis dapat mewakili kunci untuk mengurangi
kejadian CS. Lebih dari itu, konseling prakonsepsi dapat memainkan peran penting, mengevaluasi wanita dan
pasangannya untuk paparan penyakit menular seksual, mengidentifikasi perilaku berisiko tinggi, dan
memberikan pesan promosi kesehatan dan pendidikan.