Actualización

Número 215
Médica Periódica www.ampmd.com Marzo 2019

ARTÍCULO DEL MES

Dr. José Agustín Arguedas Quesada

LA VACUNACIÓN CONTRA SARAMPIÓN, PAPERAS Y RUBEOLA Y EL

RIESGO DE AUTISMO: UN ESTUDIO DE COHORTE NACIONAL
Referencia bibliográfica

Hviid A, Hansen JV, Frisch M, Melbye M. Measles, mumps, rubella vaccination and autism: a
nationwide cohort study. Ann Intern Med 2019; DOI: 10.7326/M18-2101.

Objetivo del artículo

E
valuar si la vacuna contra sarampión, paperas y rubeola aumenta el riesgo de autismo en
los niños, en algunos subgrupos de niños o en distintos períodos de tiempo luego de la
vacunación.

Características del estudio

Se realizó un estudio de cohorte a nivel nacional en Dinamarca, de todos los hijos de madre
danesa que nacieron entre el primero de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2010; la
información se obtuvo del Sistema de Registro Civil Danés.

Los programas de vacunación de los niños en Dinamarca son voluntarios y gratuitos y los
pilares de su primera parte son la vacuna contra sarampión, paperas y rubeola (MMR) junto con
una combinación de vacuna contra difteria, tétanos, tosferina, polio y Haemophilus influenzae
tipo b (DTaP-IPV/Hib). Se ofrece una primera dosis de MMR a los 15 meses de edad y una
segunda dosis a los 12 años, o a los 4 años desde el año 2008. Se ofrecen 3 dosis de la
vacuna DTaP-IPV/Hib a los 3, 5 y 12 meses. Se recomiendan los refuerzos más tarde en la
infancia. Todos los médicos generales administran las vacunas en la infancia y son
reembolsadas cuando se reportan al Concejo Nacional de Salud.

Se obtuvo información individual sobre las primeras dos dosis de MMRy de otras vacunas
administradas durante el primer año de vida. Durante el período de estudio en Dinamarca
ninguna vacuna contenía timerosal.

La información sobre diagnósticos de trastornos del espectro autista se obtuvo del Registro
Central Psiquiátrico Danés, que contiene información de los psiquiatras infantiles de los
hospitales psiquiátricos y de las salas de psiquiatría (pacientes internados y ambulatorios en el
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período de estudio). El resultado primario del estudio se definió de acuerdo con el código de
diagnóstico de todos los trastornos del espectro autista: trastorno autista, autismo atípico,
síndrome de Asperger, otro trastorno generalizado del desarrollo y el trastorno generalizado del
desarrollo no especificado.

Del Registro Nacional de Pacientes Danés se obtuvo información sobre varios síndromes y
condiciones con un riesgo inherente alto de autismo (síndrome X frágil, esclerosis tuberosa,
síndrome de Angelman, síndrome de Down, síndrome de DiGeorge, neurofibromatosis,
síndrome de Prader-Willi y el síndrome de rubeola congénita). Se excluyó del estudio a los
niños con cualquiera de esas condiciones si habían sido diagnosticados antes del primer
cumpleaños o censados en la fecha del diagnóstico si se hizo cuando el niño era mayor de 1
año.

Se incluyeron varios factores de riesgo para autismo con el fin de estratificar y ajustar por
factores que confunden; esos factores fueron edad materna y paterna, fumado durante el
embarazo, método del parto, nacimiento de pretérmino, puntaje de Apgar a los 5 minutos, bajo
peso al nacer y circunferencia cefálica.

El principal objetivo del estudio era evaluar si la vacuna MMR aumenta el riesgo de autismo en
los niños, en algunos subgrupos de niños y en períodos de tiempo luego de la vacunación. Los
subgrupos se definieron de acuerdo a: 1) la historia de autismo en los hermanos, el sexo, y las
vacunas previas en el primer año de vida; 2) un índice estimado de un modelo de riesgo de la
enfermedad combinando múltiples factores de riesgo ambientales.

El cohorte se examinó usando análisis de sobrevida. El estado de vacunación MMR se

consideró como una variable dependiente del tiempo. En un análisis preliminar basado en los
factores de riesgo mencionados antes, se estimó el “puntaje de riesgo de autismo” para cada
niño en el cohorte.

Se estimó la relación de riesgo de autismo (HRa) de acuerdo con el estado de la vacunación a

nivel global y en varios subanálisis. Para aumentar la validez de las definiciones de los casos
de autismo se realizó un análisis que requería al menos de 2 registros de diagnóstico de
autismo.

El estudio fue financiado por la Fundación Novo Nordisk y el Ministerio de Salud de Dinamarca.
Los patrocinadores no participaron en el diseño del estudio, la recolección, el análisis y la
interpretación de los datos, ni en la redacción del reporte.

Resultados y conclusiones

Se identificaron 663.236 niños nacidos de madres danesas entre las fechas especificadas. Se
excluyó a 5.775 niños: 1498 no estaban registrados en el Registro de Nacimiento Médico Danés
y 4277 no estaban disponibles para el seguimiento al entrar al estudio (1 año de edad) debido a
muerte (n=2673), migración (n=770), desaparición no explicada de las fuentes de registro
(n=203), diagnóstico de autismo (n=11) o diagnóstico excluyente (n=620). Por lo tanto el
cohorte de estudio estuvo compuesto por 657.461 niños que representaron 5.025.754 años-
persona de seguimiento desde el primero de enero de 2000 hasta el 31 de agosto de 2013.

Durante el seguimiento se diagnosticaron 6517 niños con autismo (tasa de incidencia 129,7 por
100.000 años-persona) y 6518 niños fueron censurados (335 niños tenían una condición o

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síndrome asociado con autismo, 628 habían muerto, 5537 habían emigrado y 18 habían
desaparecido de los registros por razones desconocidas).

La edad promedio alcanzada en el estudio fue de 8,64 años. Los primeros diagnósticos
relacionados de autismo fueron el trastorno autista (n=1997), el autismo atípico (n=537), el
síndrome de Asperger (n=1098), otros trastornos generalizados del desarrollo (n=576) y
trastornos generalizados del desarrollo no especificados (n=2309). La edad promedio al
momento del primer diagnóstico de autismo fue 7,22 años y la edad promedio entre los casos
de trastorno autista fue 6,17 años. La cobertura de la primera dosis de MMR fue de 95,19% con
una edad promedio de vacunación de 1,34 años. No hubo diferencias apreciables en la
cobertura de la vacunación según el sexo, el cohorte de nacimiento, el puntaje de riesgo de
autismo ni la historia de autismo en los hermanos; la vacunación con MMR fue más frecuente
entre los niños vacunados previamente en la infancia temprana.

La relación de riesgo cruda asociada con los deciles del puntaje de riesgo de autismo variaron
desde 0,73 (primero vs quinto decil) hasta 1,62 (décimo vs quinto decil).

Al comparar los niños vacunados con MMR con los no vacunados se obtuvo un HRa ajustado
de 0,93 (IC 95% 0,85 a 1,02). La prueba de homogeneidad de HRa en los intervalos de edad
de 1 a 3, 3 a 5, 5 a 7, 7 a 10, y más de 10 años de edad tuvo un valor de P de 0,138. Las
incidencias acumuladas de autismo se presentan en la figura 1. La finalización del seguimiento
a los 5, 7 y 10 años de edad produjo HRa similares (0,97 [IC 0,81 a 1,15], 0,96 [IC 0,84 a 1,09] y
0,97 [IC 0,87 a 1,07]), respectivamente. La finalización del seguimiento a los 3 años de edad
brindó un HRa ligeramente menor (0,73 [IC 0,53 a 1,00]).

La comparación de los niños vacunados y no vacunados con MMR en subgrupos definidos por
sexo, cohorte de nacimiento, otras vacunas recibidas, puntaje de riesgo de autismo o historia de
autismo en los hermanos se muestra en el cuadro 1. La vacunación por MMR redujo el riesgo
de autismo en las niñas (HRa 0,79 [IC 0,64 a 0,97]) y en el cohorte de nacidos entre 1999-2001
(HRa 0,84 [IC 0,73 a 0,96]). La vacunación por MMR no aumentó el riesgo de autismo en los
niños caracterizados por tener otras vacunaciones, alto riesgo de autismo o un hermano con
autismo.

Se evaluó la relación de riesgo en períodos de 1 año después de la vacunación con MMR y no

se identificó ningún período con un riesgo aumentado de autismo. El análisis que requería de
dos registros del diagnóstico de autismo tuvo resultados similares al análisis principal (HRa 0,99
[0,88 a 1,11]). Usando los casos de trastorno autista o de otros casos del espectro de autismo
resultó en HRa de 0,96 (IC 0,81 a 1,13) y 0,91 (IC 0,82 a 1,02) respectivamente. En un análisis
que tomó en cuenta la segunda dosis no hubo evidencia de una respuesta dosis-dependiente
(HRa 0,93, [IC 0,84 a 1,02]). El cambio del puntaje del riesgo de autismo por las covariantes
individuales arrojó un HRa de 0,94 (IC 0,85 a 1,03).

Los autores concluyen que el estudio apoya fuertemente que la vacuna MMR no aumenta el
riesgo de autismo, no desencadena autismo en los niños susceptibles y no está asociado con el
agrupamiento de casos de autismo después de la vacunación.

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Figura 1. Incidencia acumulada de autismo, según el estado de vacunación y la edad

Cuadro n 1
Asociación entre el riesgo de autismo y la vacunación contra sarampión, paperas y
rubeola en el cohorte total y en varios subgrupos

Factor Relación de riesgo (IC 95%)| P

Todos los niños 0,93 (0,85-1,02)
Sexo 0,085
Masculino 0,97 (0,87-1,08)
Femenino 0,79 (0,64-0,97)
Cohorte de nacimiento 0,194
1999-2001 0,84 (0,73-0,96)
2002-2004 1,04 (0,88-1,24)
2005-2007 1,02 (0,79-1,31)
2008-2010 0,94 (0,63-1,42)
Vacunación con DTaP-IPV/Hib >0,20
No DTaP-IPV/Hib 1,09 (0,77-1,56)
1 DTaP-IPV/Hib 0,92 (0,74-1,16)
≥ 2 DTaP-IPV/Hib 0,92 (0,82-1,02)
Puntaje en el riesgo de autismo >0,20
Riesgo muy bajo 0,93 (0,74-1,16)
Riesgo bajo 0,86 (0,71-1,04)
Riesgo moderado 0,91 (0,78-1,06)
Riesgo alto 1,06 (0,85-1,32)
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Estado de hermanos a 1 año de edad >0,20
Ningún hermano con autismo 0,98 (0,84-1,13)
Hermano con autismo 2,69 (0,58-12,43)
No hermanos 0,89 (0,78-1,01)
Identidad del padre desconocida 0,89 (0,445-1,77)
Tiempo desde la vacunación >0,20
Primer año 0,96 (0,77-1,18)
Segundo año 0,88 (0,74-1,04)
Tercer año 0,91 (0,78-1,07)
Cuarto año 0,96 (0,83-1,11)
≥ 4 años 0,94 (0,84-1,04)

Comentario

En su inicio las estrategias de vacunación estuvieron acompañadas de escepticismo y de

temores, sentimientos que fueron desapareciendo a medida que se hacían evidentes los
beneficios de la vacunación a través del marcado descenso en la incidencia de diversas
enfermedades infecto-contagiosas. Sin embargo, las intervenciones preventivas tienen la
característica de que su éxito está precisamente determinado por impedir que aparezca una
enfermedad o sus complicaciones y, por lo tanto, sus beneficios no son fácilmente tangibles.
Esa dificultad para percibir los beneficios se vuelve especialmente crítica cuando la condición
hacia la que está dirigida se ha vuelto inusual y ha dejado de percibirse como un peligro real.

Los opositores a la vacunación empezaron a sumar de nuevo adeptos en las décadas finales
del siglo pasado cuando, gracias a una serie de medidas basadas en las campañas de
vacunación masiva, la incidencia de esas enfermedades había descendido significativamente.
Además, estaban apoyados por creencias basadas en estudios de muy dudosa calidad
publicados en la literatura médica y que recibieron divulgación a través de los medios de
comunicación colectiva.

Uno de los argumentos más utilizados en contra de la vacunación se ha basado en su supuesta

asociación con un riesgo aumentado de desarrollar autismo. El estudio que originalmente
planteó ese problema se refería en concreto a la vacuna contra sarampión, paperas y rubeola.
Aunque ese estudio fue luego retirado por la manipulación y la tergiversación de los datos y se
han hecho otras investigaciones cuyos resultados se oponen a esa asociación, las tendencias
en contra de la vacunación han seguido su curso, en especial en ciertos grupos sociales.

Al igual que otros estudios de cohorte y meta-análisis publicados en años recientes, el estudio
que se ha resumido no muestra ninguna evidencia que asocie la vacunación contra MMR con
un riesgo aumentado de desarrollar autismo. En comparación con otros estudios, este tiene a
su favor varios aspectos metodológicos tales como las fuentes confiables para la obtención de
los datos, el tamaño grande de la muestra, un seguimiento prolongado y los análisis específicos
en subgrupos de niños que podrían estar especialmente predispuestos a desarrollar autismo.
Por supuesto que tiene las limitaciones inherentes a los estudios observacionales, pero los
autores han tratado de minimizar los factores de confusión mediante los análisis realizados;
además, por razones éticas obvias sería imposible evaluar este tópico en un estudio
aleatorizado.

Al igual que ocurre con el uso de los fármacos, la aplicación de las vacunas debe
complementarse con el reporte de los efectos adversos como parte de un programa de

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farmacovigilancia, pero no hay datos que justifiquen una situación de alarma. Por ahora se
siguen acumulando evidencias que refutan la asociación de la vacunación en los niños con un
aumento en el riesgo de desarrollar autismo.

Finalmente debe considerarse que, a nivel individual, la corriente en contra de la vacunación

implica atribuirse el derecho de exponer al niño a un riesgo innecesario de sufrir las
manifestaciones y las complicaciones de enfermedades potencialmente prevenibles; pero
además, a nivel social implica aumentar las posibilidades de que ocurra un brote de la
enfermedad, con las consecuencias económicas y de salud que eso representa, especialmente
serias para los grupos de niños más vulnerables, como los que están inmunosuprimidos.

Bibliografía complementaria

1. Glickman G, Harrison E, Dobkins K. Vaccination rates among younger siblings of children with autism. N Engl J
Med 2017;377:1099-101.
2. Jain A, Marshall J, Buikema A, et al. Autism occurrence by MMR vaccine status among US children with older
siblings with and without autism. JAMA 2015;313;1534-40.
3. Lo NC, Hotez PJ. Public health and economic consequences of vaccine hesitancy for measles in the United
States. JAMA Pediatr 2017;171:887-92.
4. McClure C, Cataldi JR, O’Leary ST. Vaccine hesitancy: Where we are and where we are going. Clinical
Therapeutics 2017;39:1550-62.
5. Mrozek-Budzyn D, Kiełtyka A, Majewska R. Lack of association between measles-mumps-rubella vaccination
and autism in children. Pediatr Infect Dis J 2010;29:397-400.
6. Omer SB, Yildrim I. Further evidence of MMR vaccine safety: scientific and communications considerations.
Ann Intern Med DOI: 10.7326/M19-0596
7. Poland GA, Jacobson RM. The age-old struggle against the antivaccinationists. N Engl J Med 2011;364:97-9.
8. Ramanathan R, Voigt EA, Kennedy RB, Poland GA. Knowledge gaps persist and hinder progress in eliminating
mumps. Vaccine 2018;36:3721-6.
9. Taylor LE, Swerdfeger AL, Eslick GD. Vaccines are not associated with autism: an evidence-based meta-
analysis of case-control and cohort studies. Vaccine 2014;32:3623-9.

Palabras claves

vacuna sarampión paperas rubeola inmunización autismo infectología salud pública

inmunología psiquiatría

Autoevaluación

1) La vacunación contra sarampión, paperas y rubeola se asoció con un incremento en el

riesgo de autismo en:

a) Los niños menores de 5 años

b) Las niñas menores de 5 años
c) Los niños mayores de 5 años
d) Las niñas mayores de 5 años
e) Ninguna es correcta

2) El riesgo de autismo asociado a la vacunación fue significativo en los niños nacidos en los
años:

a) Antes de 2001
b) Entre 2002 y 2004
c) Entre 2005 y 2007
d) Después de 2008
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 e) Ninguna es correcta

3) Después de la aplicación de la vacuna contra sarampión, paperas y rubeola, la incidencia

de autismo aumentó:

a) En el primer año después de la vacunación

b) Entre 2 y 3 años después de la vacunación
c) Entre 4 y 5 años después de la vacunación
d) Más de 5 años después de la vacunación
e) Ninguna es correcta

4) Con base en los factores de riesgo se detectó un incremento en el riesgo de autismo

asociado a la vacunación únicamente en el grupo de niños que tenía:

a) Un riesgo muy bajo de autismo

b) Un riesgo bajo de autismo
c) Un riesgo moderado de autismo
d) Un riesgo alto de autismo
e) Ninguna es correcta

5) El estudio que se ha resumido es:

a) Una serie de casos

b) Un estudio de casos y controles
c) Un estudio de cohorte
d) Un estudio aleatorizado
e) Un meta-análisis

Respuestas correctas

1) e
2) e
3) e
4) e
5) c

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