ALGORITME UNTUK MEMILIH PERSAMAAN YANG TEPAT

MEREVISI PERSAMAAN FARMAKOKINETIK

Agar proses ini dapat lebih sederhana, maka diperlukan mempelajari mengenai hubungan antara
persamaan farmakokinetik, parameter spesifik dan kadar plasma resultan. Satu sampel plasma
yang diambil pada waktu yang tepat dapat memberikan informasi untuk merevisi satu parameter
saja diantara volume distribusi ataupun klirens, tapi tidak keduanya. Konsentrasi obat yang diukur
dari sampel yang diambil pada waktu yang tidak tepat akan terbukti tidak dapat digunakan untuk
mengestimasi nilai V ataupun Cl pasien secara akurat sehingga dilakukan pengambilan sampel
plasma pada waktu tertentu yang nantinya akan menghasilkan data yang dapat digunakan secara
pasti untuk mengestimasi parameter farmakokinetik.

Gambar 3.0 : Hubungan antara konsentrasi plasma yang teramati (Cobservasi) dengan konsentrasi normal pada keadaan
tunak (CSSrerata) setelah pemberian mulai dari pemberian dengan berbagai klirens. Pada keadaan tunak, konsentrasi
plasma berbanding terbalik dengan klirens. Konsentrasi plasma pada saat ataupun sebelum satu waktu paruh normal
adalah sama. Setelah dua waktu paruh maka terjadi perubahan yang dideteksi melalui nilai konsentrasi obat dalam
plasma yang tinggi, rendah ataupun yang tidak dapat diharapkan.

Data tersebut digunakan untuk estimasi nilai V dan atau Cl dengan tingkat kepercayaan tertentu.
Sasaran revisi farmakokinetik tidak hanya mengenai parameter farmakokinetik yang direvisi saja,
melainkan juga akurasi yang dimiliki oleh parameter terhadap pasien. Pada keadaan klinis, cara
pendominasian obat dan waktu pengambilan sampel yang dianjurkan, nilai bioavailabilitas hampir
tidak pernah direvisi, dan sering menggunakan klirens untuk menentukan nilai pada pasien.

VOLUME DISTRIBUSI
Rumusnya adalah

𝑆. 𝐹. 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑀𝑢𝑎𝑡𝑎𝑛
𝐶𝑙 = (𝑒 − 𝐾. 𝑡1)
𝑉

Apabila 𝑒 − 𝐾. 𝑡1 mendekati 1, konsentrasi plasma (Cl) sangat bergantung pada dosis yang
diberikan dan volume distribusi nyata. Pada titik ini, jumlah obat yang dieliminasi dalam tubuh
sangat kecil. Semakin banyak obat yang dieliminasi maka maka akan semakin sulit untuk
mengestimasi nilai V pasien dengan suatu kepastian. Dan sebaliknya, jika nilai klirens telah
ditentukan, maka waktu paruh dan estimasi volume distribusi akan lebih akurat. Nilai V akan
tergabung didalam konstanta laju eliminasi (K)

KLIRENS
Digunakan untuk menentukan konsentrasi obat dalam plasma yang diperoleh pada keadaan tunak,
diilustrasikan oleh persamaan
𝑆. 𝐹. 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠/𝜏
𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎 =
𝐶𝑙

Konsentrasi plasma rerata pada keadaan tunak tidak dipengaruhi oleh volume distribusi. Sehingga
konsentrasi plasma yang menunjukkan kadar obat rata – rata dalam keadaan tunak dapat digunakan
untuk mengeliminasi nilai klirens pasien, tapi tidak dapat digunakan untuk estimasi volume
distribusi pasien. Jika konsentrasi obat rerata diasumsikan dipertengahan interval, maka
konsentrasi yang menurun hanya akan terjadi selama separuh dari interval pendosisan, atau
seperenam waktu paruh obat. Jika dalam keadaan ini persamaan yang digunakan untuk 𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎
, maka persamaan ini dilakukan untuk estimasi klirens pada pasien tertentu.

𝑆. 𝐹. 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠/𝑉
𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎 = 𝑒 − 𝐾. 𝑡1
𝐶𝑙
Jika volume distribusi yang diharapkan harus di pertahankan dan konstanta laju eliminasi telah
disesuaikan sehingga 𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎 pada 𝑡1 sama dengan konsentrasi obat yang diamati, maka
klirens selanjutnya dihitung dengan

𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎 = 𝐾. 𝑉

ANALISIS SENSITIVITAS

Sensitivitas atau respon konsentrasi plasma diprediksi menggunakan parameter terhadap dengan
mengubah salah satu parameternya

𝑆. 𝐹. 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠/𝜏
𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎 = (1 − 𝑒 − 𝐾. 𝑡1)
𝐶𝑙

Apabila fraksi keadaan tunak yang dicapai (1 − 𝑒 − 𝐾. 𝑡1) kecil, perubahan yang besar pada
klirens seringkali dibutuhkan untuk menyesuaikan nilai konsentrasi plasma yang diprediksi
dengan nilai yang layak. Jika perubahan yang cukup besar hanya menyebabkan terjadi perubahan
yang kecil, maka konsentrasi obat berate tidak dipengaruhi oleh parameter lain selain klirens.
Apabila konsentrasi obat yang diprediksi berubah berbanding terbalik dengan perubahan salah satu
parameter farmakokinetik, maka konsentrasi obat yang diukur kemungkinan besar dapat
digunakan untuk estimasi parameter pada pasien tertentu. Jika klirens dan volume distribusi
memiliki pengaruh besar terhadap prediksi konsentrasi obat, maka revisi terhadap parameter
farmakokinetik pasien menjadi kurang pasti karena kombinasi nilai klirens dan volume distribusi
yang dapat digunakan untuk prediksi konsentasi obat yang diamati dapat terbentuk dalam jumlah
yang tidak terbatas. Jika interval pendosisan jauh lebih pendek dari waktu paruh obat, maka
perubahan konsentrasi dalam interval dosis jadi relative kecil, setiap konsentrasi obat yang
diperoleh selama pendosisan, dapat digunakan untuk memperkirakan nilai konsentrasi keadaan
tunak.

𝑆. 𝐹. 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑉
𝐶𝑠𝑠𝑚𝑎𝑘𝑠 =
1 − 𝑒 − 𝐾. 𝑡1
 𝑆. 𝐹. 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑉
𝐶𝑠𝑠𝑚𝑖𝑛 = 𝑒 − 𝐾. 𝑡1
1 − 𝑒 − 𝐾. 𝑡1

MEMILIH MODEL UNTUK REVISI ATAU ESTIMASI KLIRENS PADA KEADAAN

TUNAK

Waktu paruh obat akan menentukan persamaan farmakokinetik yang harus digunakan untuk revisi
atau estimasi parameter farmakokinetik pasien tertentu, namun seringkali waktu paruh yang
ditemukan berbeda dengan yang diahrapkan. Sehingga salah satu caranya adalah dengan
menghitung perubahan konsentrasi plasma sehubungan dengan masing masing dosis.

𝑆. 𝐹. 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠
∆𝐶 =
𝑉

∆𝐶 adalah perubahan konsentrasi setelah pemberian dosis kedalam volume distribusi pasien.
Selanjutnya konsentrasi ini dibandingkan dnegan konsentrasi palung keadaan tunak yang diukur
pada pasien

𝑆. 𝐹. 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑣𝑒𝑟𝑠𝑢𝑠 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑖𝑛
𝑉

Kondisi 1 : Syaratnya terkendali pada keadaan tunak

Apabila:

𝑆. 𝐹. 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 1
≤ 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑖𝑛
𝑉 4

1
Maka: t≤ 3 𝑡1/2

Cl diestimasikan dengan persamaan

𝑆.𝐹.𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠/𝜏
𝐶𝑙 = 𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎
Kondisi 2 : Syaratnya harus pada keadaan tunak

Apabila:

𝑆. 𝐹. 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠
≤ 𝐶𝑠𝑠𝑚𝑖𝑛
𝑉

Maka: 𝜏 ≤ 𝑡1/2

Dalam kondisi ini:

1 𝑆. 𝐹. 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠
𝐶𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 + ( ) ≈ 𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎
2 𝑉

Cl diestimasikan dengan persamaan

𝑆.𝐹.𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠/𝜏
𝐶𝑙 = 𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎