MEKANISME PENYAMPAIAN SINYAL & KERJA OBAT

Sampai saat ini kita telah membahas interaksi reseptor dan efek obat dari aspek persamaan dan
kurva konsentrasi efek. Kita juga perlu memahami mekanisme molekular kerja obat. Pemahaman
ini memungkinkan kita mengajukan pertanyaan-pertanyaan mendasar dengan dampak klinis
penting:
 Mengapa sebagian obat menimbulkan efek yang menetap selama beberapa menit, jam,
atau bahkan hari setelah obat tidak lagi ada?
 Mengapa respons terhadap obat lain cepat berkurang pada pemberian yang
berkepanjangan atau berulang?
 Bagaimana mekanisme selular amplifikasi sinyal kimiawi eksternal menjelaskan
fenomena reseptor cadangan?
 Mengapa obat-obat yang secara kimiawi mirip sering memperlihatkan selektivitas yang
tinggi dalam kerja mereka?
 Apakah mekanisme-mekanisme ini dapat dijadikan target untuk mengembangkan obat
baru?
Sebagian besar penyaluran sinyal transmembran dilakukan oleh sejumlah kecil mekanisme
molekular. Tiap-tiap tipe mekanisme telah diadaptasi, melalui evolusi famili-famili protein,
untuk menghantarkan berbagai sinyal. Famili-famili protein ini mencakup reseptor di permukaan
sel dan di dalam sel, serta enzim dan komponen lain yang menghasilkan, memperkuat,
mengoordinasikan, dan mengakhiri penyaluran sinyal pascareseptor melalui kurir/pembawa
pesan (messenger) kimiawi di sitoplasma. Bagian ini pertama-tama membahas mekanisme untuk
membawa informasi kimiawi menembus membrane plasma lalu menjelaskan secara singkat
fitur-fitur kunci pada second messenger (kurir kedua) di sitoplasma. Telah diketahui adanya lima
mekanisme dasar penyaluran sinyal transmembran (Gambar 2-5). Masing-masing menggunakan
strategi berbeda untuk mengatasi sawar yang ditimbulkan oleh lapis-ganda lemak membran
plasma. Strategi-strategi ini menggunakan (1) ligan larut-lemak yang menembus membran dan
berfungsi sebagai reseptor intrasel; (2) suatu protein rese-tor transmembran yang aktivitas
enzimatik intraselnya diatur secara alosteris oleh ligan yang berikatan dengan ranah ekstrasel
protein; (3) reseptor transmembran yang berikatan dan merang-sang protein tirosin kinase; (4)
saluran ion transmembran bergerbang ligan (ligan-gated transmembrane ion channel) yang dapat
dibuat membuka atau menutup melalui ikatan dengan suatu ligan; atau (5) protein reseptor
transmembran yang merangsang protein penghantar sinyal pengikat-GTP (protein G), yang pada
gilirannya memodulasi produksi kurir kedua intrasel. Meskipun kelima mekanisme ini tidak
dapat menjelaskan semua sinyal kimiawi yang disampaikan melewati membran sel namun
mereka menghantarkan banyak dari sinyal terpenting yang berperan dalam farmakologi.

(Katzung, B.G., Masters, S.B. dan Trevor, A.J., 2014, Farmakologi Dasar & Klinik, Vol.2, Edisi
12, Editor Bahasa Indonesia Ricky Soeharsono et al., Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta.)
Pestisida adalah campuran bahan kimia yang digunakan untuk membunuh hama. Terlepas dari
toksisitasnya terhadap hama, hama ini memengaruhi organisme nontarget. Mereka juga
menghasilkan radikal bebas yang menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS) yang dapat
mengganggu jalur seluler dengan menghambat berbagai enzim atau reseptor. Pestisida juga
menyebabkan kerusakan DNA oksidatif, tambahan DNA, dan pemutusan DNA untai tunggal
atau ganda. Berbagai mekanisme perbaikan DNA berurusan dengan kerusakan seperti itu dan
membantu menjaga integritas sel. Perubahan pada gen perbaikan DNA memodulasi kerentanan
individu terhadap perbaikan DNA dan berbagai penyakit. Pemantauan biologis menyediakan alat
yang berguna untuk memperkirakan risiko genetik pada populasi yang terpapar pestisida.
Sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa paparan pestisida pada pekerja pertanian telah
dikaitkan dengan peningkatan insiden berbagai penyakit seperti kanker, penyakit Parkinson,
penyakit Alzheimer, gangguan reproduksi, dan cacat lahir. Dalam ulasan ini, kami telah
membahas paparan pestisida di tempat kerja, berbagai mekanisme kerusakan DNA yang
disebabkan oleh pestisida, mekanisme perbaikan DNA, alat biomonitoring, dan berbagai
penyakit yang disebabkan oleh paparan pestisida.

Paparan pestisida akibat pekerjaan menyebabkan produksi spesies reaktif oksidatif (ROS). Ini
adalah radikal bebas dengan elektron tidak berpasangan seperti anion superoksida (O2 • -),
radikal hidroksil (• OH), serta molekul nonradikal seperti hidrogen peroksida (H2O2) dan
oksigen singlet (1 O2). Kehadiran elektron tidak berpasangan membuat molekul ini sangat
reaktif. [4] Biasanya, radikal bebas dinetralkan oleh antioksidan. Namun, gangguan
keseimbangan antara radikal bebas dan antioksidan menyebabkan kerusakan, menyebabkan stres
oksidatif. Stres oksidatif mengganggu jalur pensinyalan sel karena ROS dianggap sebagai
pembawa pesan terpenting dalam pensinyalan redoks. Stres oksidatif menyebabkan
perkembangan berbagai penyakit seperti diabetes, neurodegenerasi, skizofrenia, gangguan
pernapasan, penuaan, kanker, sindrom defisiensi imun, dan hipertensi.

Pesticide + O2 → Pesticide + O2•−

O2− + O2−→H2O2 →• OH

•
OH + DNA → DNA → DNA (adduct), basa modifikasi
Pengurangan oksigen molekuler (O2) oleh paparan pestisida menghasilkan produksi ROS yang
sangat reaktif, yang selanjutnya menyebabkan kerusakan DNA [Gambar 1].

Spesies oksigen reaktif (ROS) dapat menyebabkan berbagai jenis kerusakan DNA (a-c), satu-
untai (ss) nick DNA, seperti pada d. Subset dari torehan mungkin terus hadir selama sintesis
DNA, mereka mungkin dikonversi menjadi double-stranded (ds) istirahat DNA (e). Serangan
ROS juga dapat menyebabkan kerusakan dsDNA secara langsung

Sebagian besar komponen seluler diserang oleh ROS yang menyebabkan oksidasi dan
fragmentasi asam nukleat, protein, dan lipid. ROS yang lari dari detoksifikasi menyebabkan
kerusakan DNA. DNA yang rusak menyebabkan aktivasi enzim poli (ADP-ribosa) yang
menyebabkan pemisahan NAD +, dan karena ini tingkat NAD + menjadi diabaikan,
menyebabkan hilangnya fungsi sel. Kerusakan DNA mengarah pada pembentukan berbagai basa
yang dimodifikasi (termasuk timin glikol, 5,6-dihydroxycytosine, 8-hydroxyguanine, 2,6-
diamino-4-hydroxy-5-formamidopyrimidine), produk pemecahan gula seperti erythrose, 2-
deoxypentonic acid lactone, 2-deoxypentose-4-ulose, situs bebas-basa, dan penahan untai.
Radikal bebas menyerang gula dan bagian dasar, yang mengakibatkan kerusakan DNA oksidatif,
termasuk perubahan atau kehilangan asam nukleat. Spesies ROS ini juga terbentuk sebagai
produk sampingan dari metabolisme sel normal serta selama paparan terhadap mutagen seperti
radiasi pengion, radiasi UVA atau H2O2 dan pestisida. Radikal bebas dan ROS dianggap sebagai
faktor utama penyakit kronis pada manusia.

(Kaur Karashdeep dan Kaur Rupinder. 2018. Occupational Pesticide Exposure, Impaired DNA
Repair, and Diseases. Department of Biotechnology, Sri Guru Granth Sahib World University,
Fatehgarh Sahib, Punjab, India. Indian Journal of Occupational and Environmental Medicine
2018 May-Aug; 22(2): 74–81)