Anda di halaman 1dari 32

MAKALAH KIMIA MEDISINAL

“ Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Obat Diuretik “

Oleh
Pranadika Ardiyanto (161200095)
Putri Dalem Nuning Stiti (161200093)
Putu Agus Andi Dharma (161200094)
Putu Ita Yuliana Wijayanti (161200095)

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS


INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA BALI
DENPASAR
2019
KATA PENGANTAR
DAFTAR ISI
BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Diuretika adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih
(diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Obat-obat lainnya yang
menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tidak langsung termasuk
dalam definisi ini, misalnya zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung
(digoksin,teofilin), memperbesar volume darah (dekstran) atau merintangi sekresi
hormon antidiuretik ADH (air,alkohol). Jika pada peningkatan ekskresi garam-
garam maka diuretika ini dinamakan saluretika atau natriuretika (diuretika dalam
arti sempit).(Tjay, 2007)
Walaupun kerjanya pada ginjal, diuretika bukan obat ginjal, artinya senyawa
ini tidak dapat memperbaiki atau menyembuhkan penyakit ginjal, demikian juga
pada pasien insufisiensi ginjal jika diperlukan dialisis, tidak akan dapat
ditangguhkan dengan penggunaan senyawa ini. Beberapa diuretika pada awal
pemgobatan justru memperkecil ekskresi zat-zat penting urin (dengan mengurangi
laju filtrasi glomerulus) sehingga akan memperburuk insufisiensi ginjal. Fungsi
utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan udema, yang berarti mengubah
keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga cairan ekstrasel kembali menjadi
normal. (Tjay, 2007)
Urin diekskresikan oleh ginja. Unit fungsional dari ginjal adalah neufron, yang
terdiri dari glomerulus, tubulus proksimalis dan distalis, loop of henle dan saluran
pengumpul.. Diuretika mempengaruhi tiga proses fisiologis dalam pengangkutan
elektrolit, yaitu pada filtrasi glomerulus , absorpsi kembali ditubulus atau loop of
henle dan sekresi ditubulus. (Tjay, 2007)
1.2 Rumusan Masalah
Adapun rumusan masalah yang didapat dalam pembuatan makalah ini, sebagai
berikut.
1. Apa definisi dari diuretika beserta penggolongan obat diuretika ?
2. Bagaimana farmakokinetika dan farmakodinamika pada masing – masing obat
diuretika ?
3. Bagaimana hubungan struktur dengan aktivitas obat diuretika ?

1.3 Tujuan
Adapun tujuan yang didapat dalam pembuatan makalah ini, sebagai berikut.
1. Untuk mengetahui dan memahami definisi dan penggolongan obat diuretika.
2. Untuk mengertahui dan memahami farmakokinetika dan farmakodinamika
pada masing – masing obat diuretika.
3. Untuk mengetahui hubungan struktur dengan aktivitas obat diuretika.

BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Definisi Diuretika
Diuretika adalah senyawa yang dapat meningkatkan volume urin. Diuretika
bekerja terutama dengan meningkatkan ekskresi ion-ion Na+, Cl-, HCO3-, yang
merupakan elektrolit utama dalam cairan luar sel. Diuretika juga menurunkan
absorbsi kembali elektrolit di tubulus renalis dengan melibatkan proses
pengangkutan aktif. Diuretika terutama digunakan untuk mengurangi sembab
(edema) yang disebabkan oleh meningkatnyajumlah cairan luar sel, pada keadaan
yang berhubungan kegagalan jantung kongestif, kegagalan ginjal, oligourik,
sirosis hepatik, keracunan kehamilan, glaukoma, hiperkalsemi, diabetes insipidus
dan sembab yang disebabkan oleh penggunaan jangka panjang kortikosterpoidatau
estrogen. Diuretika juga digunakan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi.
(Siswandono,2000)

2.2 Penggolongan Diuretika


Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok yaitu :

1. Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi


kadar elektrolit tubuh.
2. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ (natriuretik),
3. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl-( saluretik).

Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yaitu diuretika


osmotik, diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika
penghambat karbonik anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat
kalium dan diuretika loop. (Siswandono,2000)
Gambar 1. Gambar Skematik Proses Pengangkutan Elektrolit Dalam
Nefron Yang Dapat Dipengaruhi Oleh Diuretika

Ada tiga faktor utama yang mempengaruhi respon diuretik ini. Pertama,
tempat kerja diuretik di ginjal. Diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi
natrium sedikit, akan memberi efek yang lebih kecil bila dibandingkan dengan
diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium banyak. Kedua, status
fisiologi dari organ. Misalnya dekompensasi jantung, sirosis hati, gagal ginjal.
Dalam keadaan ini akan memberikan respon yang berbeda terhadap diuretik.
Ketiga, interaksi antara obat dengan reseptor. Berdasarkan cara bekerja, ada
beberapa jenis diuretik yang diketahui pada saat ini. Antara lain :

1. Diuretik osmotik dan Aquaretics. Obat-obat ini hanya direabsorpsi sedikit


oleh tubuli, hingga rabsorpsi air juga terbatas. Efeknya adalah diuresis
osmotik dengan ekskresi air kuat dan relatif sedikit ekskresi Na+. Contoh :
manitol, glukosa, sorbitol, sukrosa, dan urea.
2. Penghambat karbonik anhidrase ginjal. Diuretik jenis ini merintangi enzim
karbonanhidrase di tubuli proksimal, sehingga disamping karbonat, juga
Na+ dan K+ diekskresikan lebih banyak, bersamaan dengan air. Khasiat
diuretiknya hanya lemah, setelah beberapa hari terjadi tachyfylaxie, maka
perlu digunakan secara selang seling (intermittens). Contoh : asetazolamida.
3. Diuretik derifat tiasid. Efeknya lebih lemah dan lebih lambat, tetapi bertahan
lebih lama (6-48 jam) dan terutama digunakan pada terapi pemeliharaan
hipertensi dan kelemahan jantung (decompensatio cordis). Obat-obat ini
memiliki kurva dosis-efek datar, artinya bila dosis optimal dinaikkan lagi
efeknya tidak bertambah (diuresis, penurunan tekanan darah). Contoh :
hidroclorotiazid, talidon, indapamida dan klopamida.
4. Diuretik loop. Obat-obat ini berkhasiat kuat dan pesat tetapi agak singkat (4-
6 jam). Banyak digunakan pada keadaan akut, misalnya pada udema otak
dan paru-paru. Memperlihatkan kurva dosis-efek curam, artinya bila dosis
dinaikkan efeknya senantiasa bertambah. Contoh : furosemida, bumetanida
dan etakrinat.
5. Diuretik hemat kalium (Potassium Sparing Diuretic). Efek obat ini hanya
lemah dan khusus digunakan terkombinasi dengan diuretika lainnya guna
menghemat ekskresi kalium. Aldosteron menstimulasi reabsorpsi Na+ dan
ekskresi K+ ; proses ini dihambat secara kompetitif oleh obat-obat ini.
Amilorida dan triamteren dalam keadaan normal hanya lemah efek
ekskresinya mengenai Na+ dan K+. Tetapi pada penggunaan diuretika loop
tiazid terjadi ekskresi kalium dengan kuat, maka dengan pemberian bersama
penghemat ekskresi kalium ini menghambat ekskresi K+ dengan kuat pula.
Mungkin juga ekskresi dari magnesium dihambat.
6. Diuretik merkuri organik.
7. Diuretik pembentukan asam. Diuretika pembentuk asam adalah senyawa
anorganik yang dapat menyebabkan urin bersifat asam dan mempunyai efek
diuretik. Senyawa golongan ini efek diuretiknya lemah dan menimbulkan
asidosis hiperkloremik sistemik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain
iritasi lambung, penurunan nafsu makan, mual, asidosis dan
ketidaknormalan fungsi ginjal. Contoh : amonium klorida, amonium nitrat
dan kalsium klorida. (Siswandono,2000)

2.3 Farmakokinetika dan Farmakodinamika Obat Diuretika

2.4 Hubungan Struktur dan Aktivitas Obat Diuretika


1) Diuretika Osmotik
Diuretika osmotik adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin
dengan mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosa. Diuretika
osmotik mempunyai berat molekul rendah, dalam tubuh tidak mengalami
metabolisme, secara pasif disaring melalui kapsul bowman ginjal, dan tidak
diabsorbsi kembali oleh tubulus renalis. Bila diberikan dalam dosis besar atau
lerutan pekat akan menarik air dan elektrolit ketubulus renalis, yang disebabkan
oleh adanya perbedaan tekanan osmosa, sehingga terjadi diuresis.
Diuretika osmotik adalah natriuretik, dapat meningkatkan ekskresi natrium
dan air. Efek samping diuretika osmotik antara lain adalah gangguan
keseimbangan elektrolit, dehidrasi, mata kabur, nyeri kepala dan takikardia.
Contohnya : manitol, glukosa, sukrosa dan urea.
Manitol adalah diuresis osmotik yang digunakan untuk mengatasi berbagai
keadaan sembab apabila turunan tiazida sudah tidak efektif lagi. Manitol juga
digunakan sebagai bahan diagnostik untuk mengukur kecepatan filtrasi
glomerulus. Dosis diuretika : 50-200 g/hari, diberikan melalui infus IV 200
mg/Kg BB denngan kadar 15-25%.
2) Diuretika Pembentuk Asam
Diuretika pembentuk asam adalah senyawa anorganik yang dapat
menyebabkan urin bersifat asam dan mempunyai efek diuretik. Senyawa
golongan ini efek diuretiknya lemah dan menimbulkan asidosis hiperkloremik
sistemik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah iritasi lambung,
penurunan nafsu makan, mual, asidosis dan ketidak normalan fungsi ginjal.
Contohnya : amonium klorida, amonium nitrat dan kalsium klorida.
Mekanisme Kerja
Mekanisme terjadinya efek diuresis oleh amonium klorida digambarkan secara
skematik melalui reaksi sebagai berikut :

Gambar 2 Proses Mekanisme Kerja Amonium Klorida

Selain itu kelebihan ion Cl- dalam urin akan meningkatkan ion Na+
membentuk garam NaCl dan kemudian diekskresikan bersama-sama dengan
sejumlah ekivalen air dan terjadi diuresis.

Penggunaan amonium klorida dalam sediaan tunggal kurang efektif


karena setelah 1-2 hari, tubuh (ginjal) mengadakan kompensasi dengan
memproduksi amonia, yang akan menetralkan kelebihan asam, membentuk
NH4+ , yang segera berinteraksi denagn ion Cl- membentuk NH4Cl dan
kemudian diekskresikan, sehingga efek diuretiknya akan menurun secara
drastis. Oleh karena itu di klinik biasanya digunakan bersama-sama denga
diuretika lain, seperti turunan merkuri organik. Dosis oral untuk diuretik : 1-
1,5 g 4 dd.

NH4Cl lebih sering digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran


obat batuk, karena dapat meningkatkan sekresi cairan saluran napas sehingga
mudah dikeluarkan.
3) Diuretika Merkuri Organik
Diuretika merkuri organik adalah saluretik karena dapat menghambat
absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan air. Absorpsi pada saluran cerna rendah
dan menimbulkan iritasi lambung sehingga pada umumnya diberikan secara
parenteral. Dibanding obat diuretik lain, penggunaan diuretika merkuri organik
mempunyai beberapa keuntungan, antara lain tidak menimbulkan hipokalemi,
tidak mengubah keseimbangan elektrolit dan tidak mempengaruhi metabolisme
karbohidrat dan asam urat. Efek iritasi setempat besar dan menimbulkan
nekrosis jaringan. Diuretika merkuri organik menimbulkan reaksi sistemik
yang berat sehingga sekarang jarang digunakan sebagai obat diuretik.
Mekanisme kerja
Diuretika merkuri organik mengandung ion merkuri, yang dapat
berinteraksi dengan gugus SH enzim ginjal (Na, K-dependent ATP-ase) yang
berperan pada produksi energi yang diperlukan untuk absorpsi kembali
elektrolit dalam membran tubulus, sehingga enzim menjadi tidak aktif.
Akibatnya absorpsi kembali ion-ion Na+dan Cl- ditubulus menurun, kemudian
dikeluarkan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air sehingga terjadi efek
diuresis.
Mekanisme kerja diuretika merkuri organik dengan gugus SH enzim
dijelaskan sebagai berikut :
Keterangan :

GH dapat berupa gugus-gugus nukleofil, seperti OH, COOH, NH2, SH atau


cincin imidazol.

Hubungan struktur-aktivitas

Diuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3 atom C dan satu
atom Hg pada salah satu ujung rantai, yang mengikat gugus hidrofil X.

R = Gugus aromatik, heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai


propil melalui gugus karbamoil. Gugus R sangat menentukan distribusi dan
kecepatan ekskresi diuretika.
Y = biasanya gugus metil, dapat pula gugus etil, secara umum pengaruh
gugus terhadap sifat senyawa adalah kecil.
X = subtituen yang bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus teofilin,
yang meningkatkan kecepatan absorbsi, dan juga mempunyai efek diuretik
(terjadi potensiasi). Bila X adalah gugud tiol, seperti asam merkaptoasetat atau
tiosorbitol, dapat mengurangi toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi
setempat.

Contoh diuretika merkuri organik dapat dilihat pada tabel berikut.


Tabel 1 Struktur Beberapa Diuretika Merkuri Organik
4) Diuretika Penghambat Karbonik Anhidrase
Senyawa penghambat karbonik anhidrase adalah saluretik, digunakan
secara luas untuk pengobatan sembab yang ringan dan moderat, sebelum
diketemukan diuretika turunan tiazida. Efek samping yang ditimbulkan
golongan ini antara lain adalah gangguan saluran cerna, menurunnya nafsu
makan, parestesia, asidosis sistematik, alkalinasi urin dan hipokalemi. Adanya
efek asidosis sistematik dan alkalinasi urin dapat mengubah secara bermakna
perbandingan bentuk terionisasi dan yang tak terionisasi dari obat-obat lain
dalam cairan tubuh, sehingga mempengaruhi pengangkutan, penyimpanan,
metabolisme, ekskresi dan aktivitas obat-obat tersebut. Penggunaan diuretika
penghambat karbonik anhidrase terbatas karena cepat menimbulkan toleransi.
Sekarang, diuretika penghambat karbonik anhidrase lebih banyak digunakan
sebagai obat penunjang pada pengobatan glaukoma, dikombinasi dengan
miotik, seperti pilokorpin, karena dapat menekan pembentukan aqueous
humour dan menurunkan tekanan dalam mata.
Mekanisme kerja
Karbonik anhidrase adalah metaloenzim yang berperan dalam
pembentukan asam karbonat, sebagai hasil reaksi antara air dan gas asam
arang. Asam karbonat yang terbentuk kemudian terdisosiasi menjadi H+ dan
HCO3-. Ion H+inilah yang digunakan sebagai pengganti ion-ion Na+ dan K+
yang diabsorpsi kembali dalam tubulus renalis
Mekanisme diatas, digambarkan secara skematik sebagai berikut :

Gambar 3. Proses Mekanisme dari Karbonik Anhidrase

Bila kerja enzim dihambat maka produksi asam karbonat akan menurun,
sehingga jumlah ion H+sebagai pengganti ion Na+juga menurun. Akibatnya
jumlah ion Na+yang diabsorpsi kembali akan menurun dan ion Na+yang
tertinggal, bersama-sama dengan HCO3-dan air, akan meningkatkan volume
urin, yang kemudian dikeluarkan dan menyebabkan efek diuresis.

Beberapa hipotesis telah dikemukakan untuk menjelaskan mekanisme pada


tingkat molekul.
1. Karena struktur gugus sulfamil mirp dengan asam karbonat, diuretika yang
mengandung gugus sulfamil, seperti turunan sulfonamida dan tiazida, dapat
menghambat enzim karbonik anhidrase dan antagonis ini bukan tipe
kompetitif. Hipotesis pembentukan kompleks dan penghambatan enzim
karbonik anhidrase dapat dilihat pada Gambar 4.
Gambar 4. Pembentukan Kompleks Dan Penghambatan Enzim Karbonik
Anhidrase Pada Sisi Aktif Melalui Ikatan Hidrogen
2. Yonezawa dan kawan-kawan mengemukakan bahwa adanya atom nitrogen
pada gugus sulfonamida yang bersifat sangat nukleofil dapat bereaksi
dengan karbonik anhidrase dan menghambat kerja enzim.

Hubungan struktur-aktivitas
1. Yang berperan terhadap aktivitas diuretika penghambat karbonik anhidrase
adalah gugus sulfamil bebas. Mono dan disubstitusi pada gugus sulfamil
akan menghilangkan aktivitas diuretik karena pengikatan obat-reseptor
menjadi lemah.
2. Pemasukan gugus metil pada asetazolamid (metazolamid) dapat
meningkatkan aktivitas obat dan memperpanjang masa kerja obat. Hal ini
disebabkan karena metazolid mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar,
absorpsi kembali pada tubulus menjadi lebih baik dan afinitas terhadap
enzim lebih besar. Metazolid mempunyai aktivitas diuretik ± 5 kali lebih
besar dibanding asetazolamid.
3. Modifikasi yang lain dari struktur asetazolamid secara umum akan
menurunkan aktivitas. Deasetilasi akan menurunkan aktivitas dan
perpanjangan gugus alkil pada rantai asetil akan meningkatkan toksisitas.
Contoh :
a. Asetazolamid (Diamox, Glaupax), diabsorpsi secara cepat dalam saluran
cerna, diekskresikan melalui urin dalam bentuk tak berubah ± 70%. Kadar
plasma tertinggi obat dicapai dalam ± 2 jam setelah pemberian oral,
dengan waktu paro ± 5 jam. Asetazolamid juga digunakan untuk
pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi
petit mal, dikombinasi dengan obat antikejang, seperti fenitoin. Dosis
sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2-4 dd.
b. Metazolamid, dianjurkan sebagai penunjang pada pengobatan glaukoma
kronik. Penurunan tekanan intraokuler terjadi 4 jam setelah pemberian
oral, dengan efek puncak dalam 6-8 jam, dan masa kerja 10-18 jam. Dosis
untuk pengobatan glaukoma : 50-100 mg 2-3 dd.
c. Etokzolamid, mempunyai aktivitas diuretik dua kali lebih besar
dibanding asetazolamid, digunakan untuk pengobatan glaukoma dan
mengontrol serangan epilepsi. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam
± 2 jam setelah pemberian oral, dengan masa kerja 8-12 jam. Dosis
sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma: 125-250 mg 2-4 dd.
d. Diklorfenamid, aktivitas diuretiknya sama dengan metazolamid,
digunakan untuk pengobatan glaukoma dan mengontrol serangan
epilepsi. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma: 25-100
mg 2-4 dd.
5) Diuretika Turunan Tiazida
Diuretika turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi
kembali ion-ion Na+, Cl- dan air. Turunan ini juga meningkatkan ekskresi ion-
ion K+, Mg+1 dan HCO3- dan menurunkan ekskresi asam urat. Diuretika turunan
tiazida terutama digunakan untuk pengobatan sembab pada keadaan
dekompensasi jantung dan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi
karena dapat mengurangi volume darah dan secara langsung menyebabkan
relaksasi otot polos arteriola. Turunan ini dalam sediaan sering dikombinasi
dengan obat-obat antihipertensi, seperti reserpin dan hidralazin, untuk
pengobatan hipertensi karena menimbulkan efek potensiasi Diuretika turunan
tiazida menimbulkan efek samping hipokalemi, gangguan keseimbangan
elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai yang akut.
Mekanisme kerja
Diuretika turunan tiazida mengandung gugus sulfamil sehingga dapat
menghambat enzim karbonik anhidrase. Juga diketahui bahwa efek
saluretiknya terjadi karena adanya pemblokan proses pengangkutan aktif ion
klorida dan absorpsi kembali ion yang menyertainya pada loop of Henle,
dengan mekanisme yang belum jelas kemungkinan karena peran dari
prostaglandin. Turunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase di
tubulus distalis tetapi efeknya relatif lemah.
Hubungan struktur dan aktivitas

Studi hubungan struktur-aktivitas diuretika turunan tiazida menunjukkan bahwa


aktivitas diuretik meningkat bila senyawa mempunyai gambaran struktur sebagai
berikut:

1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2 atau CO2. Gugus SO2
mempunyai aktivitas yang lebih besar.
2. Pada posisi 2 ada substituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus metil.
3. Pada posisi 3 ada substituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi
(CH2S CH2SCH2CF3), CH2-C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.
4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat
meningkatk aktivitas diuretik ± 10 kali.
5. Substitusi langsung pada posisi 4,5, atau 8 dengan gugus alkil akan
menurunkan aktivitas diuretik.
6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl dan
CF3. Hilangnya gugus tersebut menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas.
Penggantian gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa
dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat.
7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan
disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik.
8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus
elektronegatif lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika
seperti tiazid (thiazide-like diuretics) seperti pada turunan salisilanilid
(xipamid), turunan benzhidrazid (klopamid dan indapamid), dan turunan
ptalimidin (klortalidon).
Hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan tiazida dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Hubungan struktur-aktivitas diuretika turunan tiazida
(Disadur dari foye WO, Ed, principles of medicinal chemistry, 3rd ed, philadelphia :lea d febiger,
1989,hal 406-407, dengan modifikasi )

Dari Tabel 2. terlihat bahwa tidak ada korelasi yang bermakna antara potebsi
naturetik oral dengan aktivitas penghambat karbonik anhidrase, yang dapat dilihat
dari dosis penggunaan.
Contoh :

1. Hidroklorotiazid (H.C.T), merupakan obat pilihan untuk mengontrol


sembab jantung dan sembab yang berhubungan dengan penggunaan
kartikosteroid atau hormon estrogen. Hidriklorotiazid juga digunakan untuk
mrngontrol hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi dengan obat
antihipertensi, seperti reserpindan hidralazin (ser-Ap-Es) atauβ-
bloker,seperti asebutolol(sectrazide).Awal kerja obat terjadi ± 2 jam setelah
pemberiaan secara oral, kadar plasma tertinggi dicapai dalam ±4 jam, dengan
masa kerja ±10 jam. Ketersediaan hayatinya ± 65 % dan dapat meninggkat
menjadi ± 75% bila diberikan bersama-sama makanan. Dosis diuretik : 25-
200mg 1-2dd, untuk mengontrol hipertensi: 25-50 mg 1-2 dd.
2. Bendroflumetiazid ( Naturetin), mempunyai aktifitas diuretik yang lebih
tinggi dan masa kerja yang lebih panjang (± 18 jam) dibanding
hidroklorotiazid. Bendroflumetiazid digunakan untuk mengontrol sembab
dan hipertensi. Dosis untuk mengontrol sembab : 5 mg 1dd, mengontrol
hipertensi : 5 mg 1-4 dd.
3. Xipamid (Diurexan), merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang
kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang noderat dan berat, serta
untuk mengatasi sembab yang berhubungan dengan penyakit jantung, ginjal,
hati, dan rematik. Masa kerja antihipertensinya ±24 jam, dan efek
diuretiknya ± 12 jam. Dosis : 10- 40 mg/ hari
4. Indapamid (natrilix) merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang
kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi esensial yang ringan dan
moderat. Indapamid dapat menurunkan kontraksi pembuluh darah sel otot
polos karena mempengaruhi penukaran ion antar membran, terutama ca, dan
merangsang sintesis prostaglandin PGE2 sehingga terjadi vasodilatasi dan
efek hipotensi. Absorbsi indapamid dalam saluran cerna cepat dan
sempurna, kadar darah tertinggi dicapai 1-2 jam setelah pemberiaan oral, dan
± 79 % obat terikat oleh plasma protein. Waktu paro eliminasinya ± 15- 18
jam. Dosis : 2,5 mg/ hari.
5. Klopamid, merupakan diuretik deng efek antihipertensi yang kuat
digunakan untuk pengobatan hipertensi ringan dan moderat. Absorbsi
klopamid dalam saluran cerna cepat dan sempurna,± 40 -50 % obat terikat
oleh plasma protein, dengan waktu paro eliminasi ± 6 jam. Dosis : 5 mg/hari
6. Klortalidon (hygroton), merupakan diuretik kuat dengan masa kerja yang
panjang, (± 48-72 jam). Klortalidon juga digunakan untuk pengobatan
hipertensi ringan, kadang- kadang dikombinasi dengan β- bloker, seperti
atenolol (tenoretic) dan oksprenolol (trasintensin). Absorbsi
klortalidonrelatif lambat dan tidak sempurna, waktu paro absorbsi ± 2,6 jam,
dan kadar darah maksimal dicapai setelah ±2-4 jam. Klortalidon terikat
secara kuat dalam sel darah merah sehingga mempunyai waktu paruh plasma
cukup panjang ±35 -60 jam. Dosis oral untuk diuretik : 50 -100 mg, 3 kali
per minggu, sesudah makan pagi. Dosis untuk mengontrol hipertensi : 25
mg, 1 kali sehari.
6) Diuretik Hemat Kalium
Diuretik hemat kalium yang mempunyai aktivitas natriuretik ringan dan
dapat menurunkan sekresi ion H+ dan K+. Senyawa tersebut bekerja pada
tubulus distalis dengan cara memblok penukaran ion Na+ dan ion H+ dan K+,
menyebabkan retensi ion K+dan meningkatkan sekresi ion Na+dan air. Aktivitas
diuretiknya relatif lemah, biasanya diberikan bersama-sama dengan diuretik
turunan tiazid. Kombinasi ini menguntungkan karena dapat mengurangi sekresi
ion K+ sehingga menurunkan terjadinya hipokalemi dan menimbulkan efek
aditif. Obat golongan ini menimbulkan efek samping hiperkalem, dapat
memperberat penyakit diabetes dan priai, serta menyebabkan ganguan pada
saluran cerna.

Mekanisme kerja
Diuretika hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul, dengan
mengubah kekuatan pasif yang mengontrol pergerakan ion –ion, memblok
absorbsi kembali ion Na+ dan ekskresi ion K+ sehingga meningkatkan eksresi
ion Na+ dan Cl- dalam urin.
Diuretik hemat kalium dibagi menjdi dua keompok, yaitu diuretika
dengan efek langsung dan antagonis aldosteron.
1. Diuretika dengan efek langsung
Contoh : amilorid dan trianteren
a. Amilorid HCL (puritrid), selain bekerja melalui mekanisme kerja
diatas juga dapt mengubah permeabilitas membran terhadap ion Na+ dan
menyebabkan retensi K+ dan H+, amilorid digunakan untuk mengontrol
sembab an hipertensi. Awalmkerja amilorid terjadi 2-3 jam setelah
pemberiaan secara oral, kadar serum tertinggi dicapai dalam 3-4 jam,
waktu paro ± 6 jamdan mempunyai masa kerja cukup panjang ± 24 jam.
Penggunaan obat dapat dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan
diuretik turunan tiazid. Dosis oral untuk diuretik : 5 mg 1-2 dd, untuk
mengontrol hipertensi : 5 mg 1dd
b. Triamteren, adalah diuretik turunan pteridin, absorbsi dalam saluran
cerna cepat tetapi tidak sempurna. Ketresediaan hayatinya 30 -70 %,
pada cairan tubuh ± terikat oleh protein plasma. Kadar plasmatertingg
obat dicapai dalam 1 -2 jam setelah pemberiaan oral, dengan waktu paro,
dengan waktu paro biologis 2-4 jam. Dosis diuretik : 150 :300 mg/hari.

2. Antagonis Aldosteron
Contoh : spironolakton
Aldesteron, adalah mineralkortikoid yang dikeluarkan olek
korteksadrenalismerupakan senyawa yang aktif untuk menahan elektrolit,
dapat meningkatkan absorbsi kembali ion Na+ dan Cl- serta eksresi ion K+
dalam saluran pengumpul.

Senyawa yang mempunyai struktur mirip dengan aldosteron, seperti


spironolakton, bekerja sebagai antagonis melalui mekanisme
penghambatan bersaing pada sisi reseptor pada saluran pengumpul, dimana
terjadi pertukaran ion Na+dan K+. penghambatan tersebut menyebabkan
ekskresi ion Na+ dan Cl+, serta retensi ion K+.
Contoh;
Spironolakton (aldactone, idrolatton), diabsorbsi dengan baik dalam
saluran cerna, ±98% terikat oleh protein plasma. Spironolakton cepat
dimetabolisme dihati menjadi kanrenon, yaitu bentuk yang bertanggung
jawab terhadap 80% aktivitas diuretiknya. Waktu paronya cukup lama,
antara 10-30 jam. Aktivitanya meningkat bila diberikan bersama-sama
dengan diuretik turunan yiazid atau diuretik loop. Dosis 50-100mh/hari.
7) Diuretik Loop
Diuretik loop merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktivitas
jauh lebih besar dibandingakann turunan tiazida dan senyawa saluretik lain.
Turunan ini dapat memblok penggankutan aktif NaCl pada loop henle sehingga
menurunkan absorbsi kembali NaCl dan meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari
25 %.
Mekanisme kerja
Model kerja diuretik loop pada tingkat molekul belum diketahui secara
pasti, tetapi ada tiga hipotesis yang kemungkinan dapat digunakan untuk
menjelaskan model kerja tersebut, yaitu:
1. Penghambatan enzim Na +–K +ATP ase
2. Penghambat atau pemindahan siklik –AMP,
3. Penghambat glikolisis
Diuretik loop menimbulkan efek samping yang cukup serius, seperti
hiperurisemi, hiperglikemia, hipotesis, hipokalemi, hipokloremik alkalosis,
kelainan hematologis dan dehidrasi. Biasanya digunakan untuk pengobatan
sembab paru yang akut, sebab karna kelainan jantung, ginjal atau hati, sembab
karena keracunan kehamilan, sebab otak dan untuk pengobatan hipertensi
ringan. Untuk pengobatan hipertensi yang cukupan dan berat biasanya
dikombinasi dengan obat antihipertensi seperti L-α-metildopa.
Struktur kimia golongan ini bervariasi dan secara umum dapat dibagi
menjadi dua kelompok, yaitu turunan asam fenoksiasetat dan turunan
sulfonomida.
1. Turunan asam fenoksiasetat
Contoh ; asam etakrinat
Asam etakrinat menimbulkan aktivitas diuretic karena dapat berinteraksi
dengan gugus sulfihidril enzim yang bertanggung jawab pada
absorbsikembali Na+ditubulus renalis. Yang berperan pada interaksi
tersebut adalah gugus αβ- ikatan rangkap tidak jenuh.
Mekanisme reaksi asam etakrinat dengan gugus sulfihidrilenzim dijelaskan
sebagai berikut:
Asam etakrinat mempunyai awal kerja yang cepat ±30 menit setelah
pemberian oral, dan efeknya berakhir setelah 6-8 jam. Dosis: 50-100mg 2-
3dd. Aktivitas relative beberapa turunan asam etakrinat dapat dilihat pada
tabel 3.
Tabel 3. Aktivitas Relatif Analog Asam Etakrinat

Struktur umum :

Keterangan :
Penghambat sulfihidril dalam menit untuk 50% reaksi.
Penghambatan ATP- ase dari korteks renalis marmot (in vitro) .
(Dari Sprague (1968), diureticks, dalam Rabinowits dan Myerson, Eds, Medicinal
chemestri, vol, 2. Disadur dari foye WO. Ed , principles of medicinal chemistry, 3 rd
ed,Philadelphia: lea dan febiger, 1989, hal 209, dengan modifikasi).
Pada turunan fenoksiasetat aktivitas optimal dicapai bila:
a. Gugus amino terletak pada posisi 1 cincin benzene.
b. Gugus akriolilsulfihidrilyang reaktif terletak pada posisi para dari gugus
asam oksiasetat.
c. Gugus aktivasi (CH3atau CL) terletak pada posisi 3atau sampai posisi 2
dan 3.
d. Subtituen alkil dari 2 sampai 4 panjang atom C terletak pada posisi a
dari karbonil pada gugus akriloil
e. Atom atom H terletak pada posisi ujung –C =C dari gugus akriloil.

Hubungan struktur dan aktivitas


a. Reduksi gugus αβ- keton tidak jenuh akan menghilangkan aktivitas,
karena senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim.
b. Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil akan menurunkan
aktivitas.
c. Adanya gugus etil pada atom Cβmembuat senyawa mempunyai
aktivitas maksimal. Makin besar jumlah atom C, aktivitasnya makin
menurun.
d. Substitusi pada cincin aromatik. Adanya gugus Cl pada posisi orto cinci
aromatik, dapat meningkatkan aktivitas lebih besar dibandingkan substitusi
pada posisi meta, karena efek induktif gugus penarik elektron tersebut
dapat menunjang serangan nukliofil terhadap gugus SH. Disubstitusi gugus
Cl atau metil pada posisi orto dan meta akan meningkatkan aktivitas.
Adanya gugus pendorong elektron kuat pada cincin aromatik, seperti gugus
amino atau alkoksi, akan menurunkan aktivitassecara dratis.
e. Adanya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan aktivitas,
letak gugus pada posisi orto atau meta akan menurunkan aktivitas.
2. Turunan sulfamoil Benzoat
Turunan ini dibagi menjadi dua golongan yaitu turunan asam 5-sulfamoil-
2-aminobenzoat dan 5-sulfamoil-3aminobenzoat.
Contoh turunan asam5- sulfamoil-2aminobenzoat: furosemid,dan
azosemis
Contoh turunan asam 5-sulfamoil-3aminobenzoat: bumetanid dan
piretanid

Hubungan struktur dan aktivitas


a. Subtituen pada posisi 1 harus bersifat asam, gugus karboksilat
mempunyai aktivitas diuretik optimum.
b. Gugus sulfamoil pada posisi 5 merupakan gugus fungsi untuk aktivitas
diuretik yang optimum.
c. Gugus aktivitas pada posisi 4 bersifat penarik elektron, seperti gugus-
gugus Cl dan CF3 dapat pula diganti dengan gugus fenoksi (C6H5O-),
alkolksi, anilino (C6 H5-NH-), benzil, benzol, atau C6H5-S, dengan
disertai penurunan aktivitas
d. Pada turunan asam 5sulfamoil-2-aminobenzoat, substituen pada gugus
2 amino relatif terbatas, hanya gugus furfuril, benzil dan tienilmetil yang
menunjukan aktivitas diuretik optimal.
e. Pada turunan asam 5- sulfamoil -3- aminobenzoat, subtituen pada gugus
3 amino relatif lebih banyak tanpa mempengaruhi aktivitas diuretik
optimal.
Contoh :
a. Furosemid (lasix, farsix, salurix, impugan), merupakan diuretika
saluretik yang kuat, aktivitasnya 8-10 kali diuretika tiazida. Awal kerja
obat terjadi dalam 0,5-1 jam setelah pemberian oral, dengan masa kerja
yang relatif pendek kurang lebih 6-8 jam. Absorpsi furosemid dalam
saluran cerna cepat, ketersediaanhayatinya 60-69% pada subyek
normal, dan kurang lebih 91-99 % obat terikat oleh plasma protein.
Kadar darah maksimal dicapai 0,5-2 jam setelah pemberian secara oral,
dengan waktu paro biologis kurang lebih 2 jam. Furosemid digunakan
untuk pengobatan hipertensi ringan dan moderat, karena dapat
menurunkan tekanan darah, dosis 20-80 mg/hari.

b. Bumetanid (burinex), merupakan diuretik yang kuat denagn masa kerja


pendek (kurang lebih 4 jam). Bunetanid digunakan terutama untuk
pengobatan sembab yang berhubungan dengan penyakit jantng, hati dan
ginjal. Pemindahan gugus amin dari posisi2 keposisi 3, dapat
meningkatkan aktivitas diuretik sampai kuranglebih 50 kali, tetapi
senyawa mempunyai masa kerja yang pendek. Bumetanid diabsorpsi
dalam saluran cerna secara cepat dan sempurna, kurang lebih 98 %
terikat oleh protein plasma. Efek maksimum dicapai kurang lebih 2 jam
setelah peamberian oral, dan waktu parunya kurang lebih 1 jam. Selain
sebagai diuretik, bumetanid juga mempunyai efek antihipertensi. Dosis
1-2 mg/hari.
BAB III
PENUTUP
DAFTAR PUSTAKA

Siswandono et. Bambang S., 2000, Kimia Medisinal, Edisi 2, Airlangga University
Press, Surabaya.

Tjay, Tan Hoan dan Kirana Larasati. 2007. Obat-Obat Penting Edisi Ke Enam Cetakan
Pertama. Jakarta: PT Elex Media Komputindo