A. Apa yang dimaksud dengan interaksi obat ?

Interaksi dikatakan terjadi ketika efek dari satu obat diubah dengan adanya
obat lain, jamu, makanan, minuman atau oleh beberapa bahan kimia lingkungan.
Definisi oleh pasien adalah bahwa interaksi adalah "... ketika obat saling
bercampur...", atau "... ketika obat bersama dalam perut ..", atau "... apa yang terjadi
ketika salah satu obat tercampur dengan yang lain ... "
Hasilnya dapat berbahaya dalam interaksi menyebabkan peningkatan
toksisitas obat. Misalnya, peningkatan yang cukup besar terhadap risiko cedera otot
yang parah pada penderita yang mengkonsumsi statin dan mulai mengambil antijamur
golongan azole. Contoh lain pada penderita yang mengkonsumsi antidepresan
monoamine oxidase inhibitor (MAOIs) akan mengalami hipertensi akut dan
berpotensi mengancam nyawa jika mereka makan makanan yang kaya tyramine
seperti keju.
Penurunan khasiat karena interaksi kadang-kadang sama berbahayanya dengan
peningkatan pada penderita yang mengkonsumsi warfarin dan rifampisin, sehingga
membutuhkan lebih warfarin untuk mempertahankan antikoagulasi yang memadai
dan bersifat sebagai pelindung, sementara penderita mengambil 'tetrasiklin' atau
'kuinolon', perlu untuk menghindari antasida dan susu (atau dengan membedakan
waktu pemberian) karena dapat mengurangi efek antibakteri tersebut atau bahkan
tidak memberikan efek di usus.
Hal ini merupakan interaksi yang tidak dicari, merugikan dan tidak diinginkan
tetapi ada interaksi lain yang dapat bermanfaat dan berharga, seperti dengan
mengkombinasi antara obat antihipertensi dan diuretik untuk mencapai efek
antihipertensi mungkin tidak dapat diperoleh dengan baik jika dengan obat hipertensi
saja. Mekanisme kedua jenis interaksi, apakah merugikan atau menguntungkan
seringkali sangat mirip, tetapi interaksi yang merugikan adalah yang sangat
diperhatikan.
Definisi dari interaksi obat tidak menjadi perhatian dikarnakan subjek yang
tidakterhindarkan sehingga menyebar ke daerah lain yang menimbulkan efek samping
dari obat. Jadi, Anda akan membahas beberapa interaksi di mana satu obat tidak
mempengaruhi obat lain, tapi merugikan jikamuncul efek aditif sederhana dari dua
obat dengan efek yang sama (misalnya efek gabungan dari dua atau lebih depresan
SSP, atau dua obat yang mempengaruhi interval QT). Kadang-kadang istilah interaksi
obat digunakan untuk reaksi fisiko-kimia jika obat dicampur dalam cairan infus,
menyebabkan inaktivasi.

B. Apa yang terjadi ketika obat berinteraksi?

Semakin banyak pasien mengkonsumsi obat maka semakin besar
kemungkinan bahwa reaksi yang merugikan akan terjadi. Satu studi menemukan
bahwa di rumah sakit 7% dari mereka yang mengkonsumsi 6 sampai 10 obat tetapi
40% pada mereka yang mengkonsumsi 16 sampai 20 obat, yang merupakan
peningkatan yang tidak proporsional. Sebuah penjelasan yang mungkin adalah bahwa
obat berinteraksi.
 Beberapa studi awal pada frekuensi interaksi dibandingkan obat yang telah
diresepkan dengan daftar kemungkinan terjadinya interaksi obat, tanpa menghargai
bahwa banyak interaksi mungkin secara klinis hanya teoritis. Akibatnya, kejadian
realistis tinggi disarankan. Sebagian besar penelitian menghindari kesalahan ini
dengan melihat hanya interaksi berpotensi klinis penting, dan insiden hingga 8,8%
telah dilaporkan. Meski begitu, tidak semua studi ini memperhitungkan perbedaan
yang harus dibuat antara kejadian interaksi potensial dan kejadian masalah klinis
mana yang sebenarnya muncul. Fakta sederhana adalah bahwa beberapa pasien
mengalami reaksi yang cukup serius saat meminum obat yang berinteraksi, sementara
pasien yang lain tidak memberikan reaksi.
Sebuah skrining 2422 pasien lebih total 25.005 hari mengungkapkan bahwa
113 (4,7%) memakai kombinasi obat yang bisa berinteraksi, tetapi bukti intarctions
diamati hanya dalam tujuh pasien, hanya mewakili 0,3%. Dalam studi rumah sakit
lain dari 44 pasien selama 5 hari mengambil 10-17 obat, 77 interaksi obat yang
potensial diidentifikasi, tetapi hanya satu kemungkinan dan empat reaksi yang
merugikan (6,4%) yang terdeteksi. Sebuah studi lebih lanjut di antara pasien yang
menggunakan obat antikonvulsan menemukan bahwa 6% dari kasus keracunan yang
disebabkan oleh interaksi obat. Angka ini rendah dibandingkan dengan orang-orang
dari survei rumah sakit yang dipantau 927 pasien yang telah menerima 1.004
kombinasi obat yang berpotensi berinteraksi. Perubahan dosis obat yang dibuat di
44% dari kasus-kasus ini. Sebuah tinjauan ini dan penelitian lain menemukan bahwa
tingkat insiden yang dilaporkan berkisar 2,2-70,3%, dan persentase pasien benar-
benar mengalami masalah kurang dari 11,1%. Review lain menemukan kejadian 37%
dari interaksi antara 639 pasien usia lanjut.Namun review lain dari 236 pasien geriatri
menemukan kejadian 88% dari interaksi klinis yang signifikan, dan insiden 22% dari
interaksi berpotensi serius dan mengancam nyawa. Sebuah kejadian 4,1% dari
interaksi obat pada resep disajikan kepada apoteker comunity di Amerika Serikat
ditemukan dalam survei lebih lanjut. Sedangkan kejadian itu hanya 2,9% dalam studi
Amerika lain, dan hanya 1,9% dalam studi Swedia. Sebuah penelitian di Australia
menemukan bahwa sekitar 10% dari penerimaan rumah sakit yang terkait narkoba,
yang 4,4% adalah karena interaksi obat. Sebuah insiden yang sangat tinggi (47-50%)
dari interaksi obat yang potensial ditemukan dalam sebuah studi yang dilakukan di
Departemen Darurat di AS.Satu studi Perancis menemukan bahwa 16% dari resep
untuk sekelompok pasien yang memakai obat antihipertensi yang kontraindikasi atau
tidak cocok, sedangkan studi lain pada kelompok geriatri hanya ditemukan kejadian
1%. Insiden masalah akan diharapkan lebih tinggi pada orang tua karena penuaan
mempengaruhi fungsi hati ginjal.
Angka-angka sumbang perlu dimasukkan ke dalam konteks ke bawah.
Pelaporan reaksi yang merugikan apa pun oleh profesional medis , untuk alasan yang
mungkin termasuk tekanan pekerjaan atau takut litigasi . Kedua dokter dan pasien
mungkin tidak mengenali efek samping dan interaksi, dan beberapa pasien hanya
berhenti minum obat tanpa mengatakan alasannya. Tidak ada satu pun dari studi ini
memberikan jawaban yang jelas untuk pertanyaan tentang bagaimana sering terjadi
interaksi obat, tapi kejadian beberapa studi menunjukkanjumlah yang sangat besar
 pada pasien yang tampak berisiko ketika pasien memikirkan sejumlah besar obat yang
diresepkan dan diambil setiap hari .

C. Bagaimana pentingnya interiaksi obat untuk dianggap dan ditangani??

Akan sangat mudah untuk menyimpulkan setelah ditulusuri melalui publikasi

bahwa sangat berisiko untuk mengobati pasien dengan lebih dari satu obatpada satu
waktu, tetapi ini akan menjadi reaksi yang berlebihan, hasil yang diperoleh dari
pembahasan sebelumnya menggambarkan bahwa banyak obat yang dapat
berinteriaksi pada berbagai pasien, ini menjelaskan mengapa satu obat cukup penting,
tetapi hampir tidak diketahui selama bertahun-tahun.

Contoh yang baik dapat dilihat dari peningkatan kadar serum digoxin dengan
quanidin, contoh yang seperti ini menunjukkan bahwa adanya toleransi dari interiaksi
yang merugikan dan banyak dokter yang memberikan pendapat tentang efek, seperti
naik atau turunnya tingkat serum suatu obat. Tanpa mereka ketahui, untuk mendeteksi
suatu interiaksi itu sering mendapatkan banyak kesulitan pada pasien yang berbeda-
beda, banyak perkembangan dan faktor-faktor yang dapat menentukan bagaimana
interiaksi suatu obat dapat terjadi.

Pada dasarnya untuk memprediksi suatu interiaksi obat pada pasien saat
diberikan dua macam obat yang dapat mengetahui bagaimana kerja dari obat tersebut.
Untuk mengatasi masalah ini kita dapat memilih bagaimana cara yang tepat untuk
mencegah suatu masalah yang terjadi. Contohnya penyesuaian dosis pada obat, jika
dosis berkurang maka efek yang terjadi juga akan berkurang. Misalnya pada dosis
yang tidak diresepkan contohnya cimetidine, jika dosis berkurang dapat menghambat
metabolisme fenitoin, dan pada dosis yang berlebihan dapat meningkatkan kadar
fenitoin, pada saat fenitoin dikombinasikan dengan antagonis H2- reseptor. Contoh
lainnya yaitu isoniazid yang dapat juga meningkatkan kadar fenitoin, pada dosis yang
berlbihan bisa mengakibatkan keracunan atau toksik, sedangkan kosentrasinya dapat
disimpan dengan cara terepiutik (fenitoin + antimicobacteriaos).

Suatu interiaksi dapat disarankan dengan menggunakan bentuk yang lain

dengan kelompok obat yang sama, misalnya tingkat serum doxycylin yang dapat
menjadi subterapeutik, jika diberikan fenitoin, barbiturat, atau carbamazepin. Pada
pemberian obat tetrasiklin tidak akan berpengaruh.

Pada obat erytromiscin dapat menyebabkan kadar serum lovastatin, meningkat

karena dapat menghambat metabolisme dan tidak dipengaruhi oleh tingkat
provastatin. Jadi suatu interiaksi terlihat dengan satu obat untuk kelompok yang sama.

Sebuah penilitian pada dua rumah sakit di maryland amerika sarikat, ketika
suatu obat berinteriaksi pada saat pemberian obat farin (bukan teofilin). Akan lebih
muda berinteriaksi, lebih cepat, dan lebih murah dengan menggunakan obat alternatif
yang tidak berinteriaksi tersebut. Beberapa dokter sulit untuk memprediksi
pencegahan yang tepat yang dibutuhkan oleh pasien saja.
Tabel 1.1 Beberapa obat yang mengalami intriaksi saat penyerapan

Obat interiaksi obat efek dari

interiaksi
digoxin metocloperamide penyerapan
fropantheline digoxin
menurunkan
peningkatan
penyerapan
digoxin (karena
perubahan
motolitas usus)
digoxin colestyramine penyerapan
levothyxine berkurang karna
warfarin adanya
pengikatan/
kompleksasi
dengan
colestyramine
ketoconazole antasida reseptor mengurangi
antagonis H2 pompa penyerapan
proton inhibitor ketoconazole
karena proes
penguraian
berkurang
penicillamine antasida (mengandung berkurangnya
Al3+, dan Mg2+), kelarutan
campuraniron,makanan penicillamine
sehingga
mengurangi
penyerapan dari
penicillamine
methotrexate neomucyn neomycin
menginduksi
penyerapan yang
baik
quinolones antasida (mengandung pembentukan
Al3+, dan Mg2+), susu, absorbsi
Zn2+,Fe2+ kompleks yang
buruk
tetracylines antasida (mengandung terjadinya
Al3+, Ca2+, Mg2+, dan penurunan
Bi2+), susu, Zn2+,Fe2+ kelarutan
sehingga
 mengurangi
penyerapan.

Pada daftar alarmis dan grafik dari interiaksi, gagal untuk membuat perbedaan
antara interiaksi yang didokumnetasikan dengan baik dan mapan, hal ini bukan berarti
tidak boleh diberikan pada pasien-pasien yang lainnya, hanya saja seorang analisis
kesehatan mungkin lebih menganjurkan pada pasien yang khusus. Dan hal ini perlu
juga mempertimbangkan suatu interiaksi pada obat yang diberikan sehingga
pemberian obat tidak beresiko pada pasien-pasien.

Contohnya pada pemberian cisoppide, yang memiliki resiko yang sangat fatal
misalnya tosarde pointes aritmia yang dapat menyebabkan kematian mendadak
(cosapride + P- 963 micellancous) diantara dua obat ini dapat berinteriaksi dengan
cara memberikan bersamaan dengan aman, dan tepat. Dan ada juga beberapa obat
yang diberikan secara bersamaan harus dihindari.

D. Mekanisme interaksi obat

Beberapa obat berinteraksi bersama-sama dengan cara yang benar-benar unik,
tetapi sebagai banyak contoh dalam buku ini cukup menggambarkan, ada mekanisme
tertentu interaksi yang ditemui waktu dan waktu lagi. Beberapa mekanisme umum
dibahas di sini lebih rinci dari ruang akan memungkinkan dalam monograf individu,
sehingga hanya referensi singkat perlu dibuat.
Mekanisme yang tidak biasa atau aneh untuk pasangan tertentu obat yang rinci
dalam monograf. Sangat banyak obat yang berinteraksi melakukannya, bukan dengan
mekanisme tunggal, tetapi sering dengan dua atau lebih mekanisme bertindak dalam
konser, meskipun untuk kejelasan sebagian besar mekanisme yang dibahas di sini
seolah-olah mereka terjadi dalam isolasi. Untuk kenyamanan, mekanisme interaksi
dapat dibagi lagi menjadi orang-orang yang melibatkan farmakokinetik obat, dan
orang-orang yang farmakodinamik.

1. Interaksi farmakokinetik
Interaksi farmakokinetik adalah mereka yang dapat mempengaruhi proses yang
obat diserap, didistribusikan, dimetabolisme dan diekskresikan (interaksi ADME
socalled).

1.1 Interaksi penyerapan obat

Kebanyakan obat yang diberikan secara oral untuk penyerapan melalui
membran mukosa dari saluran pencernaan, dan mayoritas interaksi yang
berlangsung dalam hasil usus dalam mengurangi daripada peningkatan penyerapan.
Sebuah perbedaan yang jelas harus dibuat antara orang-orang yang menurunkan
tingkat penyerapan dan mereka yang mengubah jumlah total yang diserap. Untuk
obat yang diberikan jangka panjang, dalam beberapa dosis (misalnya antikoagulan
oral) tingkat penyerapan biasanya tidak penting, asalkan jumlah total obat yang
diserap tidak nyata diubah. Di sisi lain untuk obat yang diberikan sebagai dosis
tunggal, dimaksudkan untuk diserap dengan cepat (misalnya hipnotik atau
analgesik), di mana konsentrasi tinggi cepat dicapai diperlukan, pengurangan
tingkat penyerapan dapat mengakibatkan kegagalan untuk mencapai efek yang
memadai . 'Tabel 1.1', (p.2) daftar beberapa interaksi obat yang dihasilkan dari
perubahan penyerapan.

a) Pengaruh perubahan pH gastrointestinal

Obat melintasi membran mukosa dengan difusi pasif tergantung pada apakah
obat terdapat dalam bentuk terlarut lemak yang tidak terionkan. Absorpsi ditentukan
oleh nilai pKa obat, kelarutannya dalam lemak, pH isi usus dan sejumlah parameter
yang terkait dengan formulasi obat. Sebagai contoh adalah absorpsi asam salisilat
oleh lambung lebih besar terjadi pada pH rendah daripada pada pH tinggi

Atas dasar teoritis mungkin diharapkan bahwa perubahan dalam pH lambung

yang disebabkan oleh obat-obatan seperti antagonis H2-reseptor akan memiliki efek
yang ditandai pada penyerapan, tetapi dalam prakteknya hasilnya sering tidak
menentu karena sejumlah mekanisme lain juga bisa ikut bermain, seperti khelasi,
adsorpsi dan perubahan motilitas usus, yang jauh dapat mempengaruhi apa yang
sebenarnya terjadi. Namun, dalam beberapa kasus efek dapat signifikan. Meningkat
di pH karena 'proton pump inhibitor', (p.218), 'antagonis H2-reseptor', (hal.217)
nyata dapat mengurangi penyerapan ketoconazole.

b) Adsorpsi, khelasi dan mekanisme pengompleks lainnya

Arang aktif dimaksudkan bertindak sebagai agen penyerap di dalam usus
untuk pengobatan overdosis obat atau untuk menghilangkan bahan beracun lainnya,
tetapi dapat mempengaruhi penyerapan obat yang diberikan dalam dosis terapetik.
Antasida juga dapat menyerap sejumlah besar obat-obatan. Sebagai contoh,
antibakteri tetrasiklin dapat membentuk khelat dengan sejumlah ion logam divalen
dan trivalen, seperti kalsium, bismut aluminium, dan besi, membentuk kompleks
yang kurang diserap dan mengurangi efek antibakteri (lihat 'Gambar 1.1', (bawah
)).
Ion logam ini ditemukan dalam produk susu dan antasida. Memisahkan dosis
dengan 2 sampai 3 jam berjalan beberapa cara untuk mengurangi efek dari jenis
interaksi. Penurunan ditandai dalam bioavailabilitas penisilamin disebabkan oleh
beberapa antasida tampaknya juga disebabkan oleh khelasi, meskipun adsorpsi
mungkin memiliki beberapa bagian untuk bermain. Kolestiramin, resin pertukaran
anion dimaksudkan untuk mengikat asam empedu dan metabolit kolesterol dalam
usus, mengikat sejumlah besar obat-obatan (misalnya digoksin, warfarin,
levothyroxine), sehingga mengurangi penyerapan mereka. 'Tabel 1.1', (p.2) daftar
beberapa obat yang chelate, kompleks atau menyerap obat lain.

c) Perubahan motilitas gastrointestinal

 Karena kebanyakan obat sebagian besar diserap di bagian atas usus kecil,
obat-obatan yang mengubah laju pengosongan lambung dapat mempengaruhi
absorpsi. Propantelin misalnya, menghambat pengosongan lambung dan
mengurangi penyerapan parasetamol (asetaminofen), sedangkan metoklopramid
memiliki efek sebaliknya (p.192), sedangkan 'metoclopramide', (p.191), memiliki
efek sebaliknya. Namun, jumlah total obat diserap tetap tidak berubah.
Propantheline juga meningkatkan penyerapan dari 'hydrochlorothiazide', (p.959).
Obat dengan efek antimuskarinik mengurangi motilitas usus, sehingga antidepresan
trisiklik dapat meningkatkan penyerapan 'dicoumarol', (p.457), mungkin karena
mereka meningkatkan waktu yang tersedia untuk pembubaran dan penyerapan
tetapi dalam kasus 'levodopa', (p.690), mereka dapat mengurangi penyerapan,
mungkin karena waktu paparan usus metabolisme mukosa meningkat. Penyerapan
levodopa berkurang sama juga telah terlihat dengan 'homatropin', (p.682). Contoh-
contoh ini menggambarkan bahwa apa yang sebenarnya terjadi kadang-kadang
sangat tidak terduga karena hasil akhir mungkin hasil dari beberapa mekanisme
yang berbeda.

d) Induksi atau inhibisi protein transporter obat

Ketersediaan hayati beberapa obat dibatasi oleh aksi protein transporter obat.
Saat ini, transporter obat yang terkarakteristik paling baik adalah P-glikoprotein.
Digoksin adalah substrat P-glikoprotein, dan obat-obatan yang menginduksi
protein ini, seperti rifampisin, dapat mengurangi ketersediaan hayati digoksin
(p.938).

e) Malabsorpsi disebabkan oleh obat-obatan

Neomisin menyebabkan sindrom malabsorpsi dan dapat mengganggu

penyerapan sejumlah obat-obatan termasuk digoksin dan metotreksat (p.642).

1.2 Interaksi distribusi obat

a) Interaksi ikatan dengan Protein

Setelah absorpsi, obat dengan cepat didistribusikan ke seluruh tubuh oleh

sirkulasi. Beberapa obat secara total terlarut dalam cairan plasma, banyak yang
lainnya diangkut oleh beberapa proporsi molekul dalam larutan dan sisanya terikat
dengan protein plasma, terutama albumin. Ikatan obat dengan protein plasma
bersifat reversibel, kesetimbangan dibentuk antara molekul-molekul yang terikat
dan yang tidak. Hanya molekul tidak terikat yang tetap bebas dan aktif secara
farmakologi. Misalnya, dicoumarol hanya empat dari setiap 1.000 molekul yang
tersisa terikat pada konsentrasi serum 0,5 mg% memiliki. Obat juga bisa menjadi
terikat albumin dalam cairan interstitial, dan beberapa, seperti digoxin, dapat
mengikat jaringan otot jantung. Pengikatan obat dengan protein plasma adalah
reversibel, keseimbangan yang didirikan antara molekul yang terikat dan mereka
yang tidak. Hanya molekul terikat tetap bebas dan aktif secara farmakologi,
sementara mereka yang terikat membentuk reservoir beredar tapi farmakologi tidak
aktif yang, dalam kasus narkoba dengan rasio rendah ekstraksi, sementara
dilindungi dari metabolisme dan ekskresi. Sebagai molekul bebas menjadi
dimetabolisme, beberapa molekul terikat menjadi terikat dan masuk ke solusi untuk
mengerahkan tindakan farmakologis normal mereka, sebelum mereka, pada
gilirannya mereka dimetabolisme dan diekskresikan.

Gambar. 1.1 Sebuah interaksi obat khelasi. Tetrasiklin membentuk kelat kurang
larut dengan besi jika dua obat yang diizinkan untuk mencampur dalam usus. Hal
ini akan mengurangi penyerapan dan menekan kadar serum dan efek antibakteri
(setelah Neuvonen PJ, BMJ (1970) 4, 532, dengan izin). Interaksi yang sama dapat
terjadi dengan ion lain seperti Al3 +, Ca2 +, Mg2 +, Bi2 + dan Zn2 +.

Tergantung pada konsentrasi dan afinitas relatif mereka untuk situs mengikat,
satu obat dapat berhasil bersaing dengan yang lain dan menggantikannya dari situs
itu sudah menempati. Pengungsi (dan sekarang aktif) molekul obat masuk ke
dalam air plasma di mana konsentrasi mereka meningkat. Jadi misalnya, obat yang
mengurangi mengikat 99-95% akan meningkatkan konsentrasi terikat obat bebas
dan aktif dari 1 sampai 5% (lima kali lipat peningkatan). Perpindahan ini hanya
akan meningkatkan jumlah molekul yang bebas dan aktif secara signifikan jika
mayoritas obat ini dalam plasma daripada jaringan, sehingga hanya obat dengan
volume jelas rendah distribusi (Vd) akan terpengaruh. Contohnya termasuk
sulfonilurea, seperti tolbutamid (96% terikat, Vd 10 liter), antikoagulan oral,
seperti warfarin (99% terikat, Vd 9 liter), dan fenitoin (90% terikat, Vd 35 liter).
Namun, faktor lain yang penting adalah izin. Klinis penting protein mengikat
interaksi tidak mungkin jika hanya sebagian kecil dari obat tersebut tereliminasi
selama-bagian tunggal melalui organ menghilangkan (rendah ekstraksi obat rasio),
karena setiap peningkatan fraksi gratis akan efektif dibersihkan. Kebanyakan obat
yang ekstensif terikat pada protein plasma dan tunduk pada perpindahan reaksi
(misalnya warfarin, sulfonilurea, fenitoin, methotrexate, dan valproate) memiliki
rasio lowextraction, dan paparan obat karena itu independen dari proteinbinding.

Contoh perpindahan semacam ini terjadi ketika pasien stabil pada warfarin
diberikan hidrat cloral karena metabolit utama, asam trikloroasetat, adalah senyawa
yang sangat terikat yang berhasil menggantikan warfarin. Efek ini hanya sangat
singkat-hidup karena molekul warfarin sekarang bebas dan aktif menjadi terkena
metabolisme sebagai mengalir darah melalui hati, dan jumlah obat jatuh cepat.
Peningkatan sementara ini di tingkat warfarin bebas tidak mungkin untuk
mengubah efek antikoagulan warfarin karena kompleks faktor pembekuan yang
diproduksi ketika warfarin diambil memiliki paruh yang sangat panjang, dan
dengan demikian membutuhkan waktu yang lama untuk mencapai kondisi mapan
baru. Biasanya tidak ada perubahan dalam dosis warfarin yang dibutuhkan (lihat
'kumarin + Cloral dan turunannya', p.396).

In vitro banyak obat yang biasa digunakan mampu digantikan oleh orang lain
tetapi di tubuh efek tampaknya hampir selalu akan buffered sangat efektif sehingga
hasilnya biasanya tidak penting secara klinis. Oleh karena itu akan terlihat bahwa
pentingnya mekanisme interaksi ini telah terlalu lebih ditekankan, 1-3 Sulit untuk
menemukan contoh dari interaksi klinis penting karena mekanisme ini saja. Ia telah
mengemukakan bahwa mekanisme interaksi ini mungkin menjadi penting hanya
untuk obat yang diberikan secara intravena yang memiliki rasio-ekstraksi tinggi,
pharmacokinetic- farmakodinamik paruh pendek dan indeks terapeutik yang
sempit. Lidocaine telah diberikan sebagai contoh obat pas ini criteria.3 Beberapa
interaksi obat yang awalnya diasumsikan karena perubahan protein yang mengikat
kemudian telah terbukti memiliki mekanisme interaksi lain yang terlibat. Sebagai
contoh, penghambatan metabolisme telah kemudian telah terbukti penting dalam
interaksi antara 'warfarin dan fenilbutazon', (p.434), dan 'tolbutamid dan
sulphonamide', (hal.506).

Namun, pengetahuan tentang protein diubah mengikat penting dalam

pemantauan obat terapeutik. Misalkan misalnya pasien mengambil fenitoin diberi
obat yang mengungsi fenitoin dari situs yang mengikat. Jumlah fenitoin bebas akan
naik tapi ini akan cepat dieliminasi oleh metabolisme dan ekskresi demikian
menjaga jumlah fenitoin aktif bebas sama. Namun, jumlah total fenitoin kini akan
berkurang. Oleh karena itu jika fenitoin dipantau menggunakan tes melihat
keseluruhan tingkat fenitoin mungkin muncul bahwa fenitoin adalah subterapeutik
dan bahwa dosis mungkin karena itu perlu peningkatan. Namun, sebagai jumlah
fenitoin aktif bebas tidak berubah ini tidak akan diperlukan dan bahkan mungkin
berbahaya.

Obat dasar serta obat asam dapat sangat terikat protein, tetapi interaksi
perpindahan klinis penting tampaknya tidak telah dijelaskan. Alasan tampaknya
bahwa situs mengikat dalam plasma berbeda dengan diduduki oleh obat asam
(alpha-1-acid glycoprotein daripada albumin) dan, di samping itu, obat-obatan
dasar memiliki Vd besar dengan hanya sebagian kecil dari total jumlah obat yang
dalam plasma.

b) Induksi atau inhibisi protein transport obat

Distribusi obat ke otak, dan beberapa organ lain seperti testis, dibatasi oleh
aksi protein transporter obat seperti P-glikoprotein. Protein ini secara aktif
membawa obat keluar dari sel-sel ketika obat berdifusi secara pasif. Obat yang
termasuk inhibitor transporter dapat meningkatkan penyerapan substrat obat ke
dalam otak, yang dapat meningkatkan efek samping CNS.
* Dianggap disukai di substrat vivo, lihat Bjornsson TD, Callaghan JT, Einolf HJ, dkk.
Pelaksanaan in vitro dan dalam studi interaksi obat-obat vivo: a PhRMA perspektif. J
Clin Pharmacol (2003) 43, 443-69.

Untuk informasi lebih lanjut lihat 'transporter Obat protein', (hal.8).

1.3 Interaksi pada metabolisme obat

Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah
dalam urin, banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa lipid kurang
larut, yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Jika tidak demikian, banyak obat
yang akan bertahan dalam tubuh dan terus memberikan efeknya untuk waktu yang
lama. Perubahan kimia ini disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi
biokimia, atau kadang-kadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di
dalam serum, ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim
yang ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati. Ada dua jenis
reaksi utama metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I (melibatkan oksidasi,
reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa yang lebih polar. Sedangkan,
reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat dengan zat lain (misalnya asam
glukuronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi) untuk membuat senyawa yang
tidak aktif.

Mayoritas fase I reaksi oksidasi yang dilakukan olehenzim sitokrom

P450.Sitokrom P450 bukanlah satu kesatuan, tetapi sebenarnya sebuah kelompok
yang sangat besar yang berhubungan dengan isoenzym, sekitar 30 diantaranya telah
ditemukan di jaringan hati manusia. Namun, dalam kenyataanya, hanyasebuah
bagian keciltertentuyaang tampaknya bertanggung jawab untuk sebagian besar
(sekitar 90%) darimetabolisme obat yang biasa digunakan. Isoenzym yang paling
pentingadalah:YP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 danCYP3A4.
Enzim lain yang terlibat dalam fase I metabolisme termasukoksidase
monoaminedan hidrolaseepoksida.

Sedikit yang diketahui tentang enzim yangbertanggungjawab untuk reaksi

konjugasi fase II.Namun, UDP-glucuronyltransferases (UGT), methyltrans-ferases,
dan N-acetyltransferases(NAT) adalah contoh.Meskipun metabolisme sangat
penting di dalam tubuh untuk mengeluarkan obat, hal ini semakin diakui bahwa
obat dapat terserap, didistribusikan, atau mengeliminasiditunjuk oleh transporter,
yang paling baikdipahami saat ini menjadi 'P-glikoprotein', (hal.8)

(a) Perubahan dalam metabolisme pertama-pass

(i) Perubahan dalam aliran darah melalui hati

Setelah penyerapan di usus, sirkulasi obat yang paling besar langsung

menuju hati sebelum didistribusikan oleh aliran darah keseluruh.Sejumlah obat
yang sangatlarut dalam lemak melakukan biotransformasi substansial jalur
utamanya melalui dinding usus dan hati danada beberapa bukti bahwa beberapa
obat dapat memiliki efek yang ditandai padatingkat metabolisme lintas pertama
dengan mengubah aliran darah melalui hati.Namun, ada beberapa contoh yang pasti
secara klinis, dan banyak bisadijelaskan dengan mekanisme lain, biasanya diubah
metabolisme hati(lihat (ii) di bawah). Salah satu contoh yang mungkin adalah
peningkatan tingkat penyerapandari dofetilide dengan 'verapamil', (p.256), yang
telah menghasilkan peningkatanakibat dari pemilihan torsade.

Lainnya adalah peningkatan bioavailabilitas dari ekstraksi tinggi beta

blockersdengan 'hydralazine', (p.847), mungkindisebabkan oleh aliran darah ke hati
yang berubah,atau mengubah metabolisme.

(ii) Penghambatan atau induksi metabolisme listas pertama

Dinding usus mengandung enzim yang memetabolisme, terutama

sitokromP450 isoenzim. Selain metabolisme diubah disebabkan oleh perubahandi
aliran darah ke hati (lihat (i) di atas) ada bukti bahwa beberapa obat dapatmemiliki
efek yang ditandai pada tingkat metabolisme lintas pertama dengan
menghambatatau menginduksi isoenzim sitokrom P450di dinding usus atau di hati
Contohnya adalah efek jus anggur, yang tampaknya menghambatsitokrom P450
isoenzim CYP3A4, terutama di dalam usus, dan karena itu terjadi pengulangan
metabolisme melalui oral dengan kanal kalsium blocer. Meskipun mengubahjumlah
obat 'yang diserap', interaksi ini biasanya dianggapinteraksi metabolisme obat.
Pengaruh anggur pada metabolismeobat lain akan dibahas lebih lanjut dengan
pembahasan interaksi obat-makanan, (hal.11).

(b) Enzim induksi

 Ketika barbiturat secara luas digunakan sebagai hipnotik ditemukan
diperlukanuntuk terus meningkatkan dosis seiring berjalannya waktu untuk
mencapai efek hipnotis yang sama, alasannya karena bahwa barbiturat ncrease
aktivitas enzim mikrosomal sehingga luasnya metabolisme dan ekskresi meningkat.
Fenomena stimulasi enzim atau 'induksi' tidak hanya accountuntuk kebutuhan dosis
barbiturat meningkat tetapi jika obat lain yangdimetabolisme oleh kisaran yang
sama enzim juga hadir, enzimatik yangmetabolisme juga sama meningkat dan dosis
yang lebih besar diperlukan untuk mempertahankanefek terapi yang sama. Namun,
perlu diketahui bahwa tidak semua enzim menginduksiobat menginduksi
metabolisme mereka sendiri (suatu proses yang dikenal sebagai auto - induksi).Jalur
metabolisme yang paling sering induksi fase I oksidasi dimediasi oleh isoenzim
sitokrom P450. Obat-obat utama yang bertanggung jawab untuk induksi yang
paling penting secara klinis isoenzim sitokrom P450 tercantum dalam 'Tabel 1.2',
(hal.4), 'Tabel 1.3', (hal.6), 'Tabel 1.4', (hal.6). 'Gambar 1.2', (lihat di bawah)
menunjukkan penurunan kadar siklosporin palung ketika diberikan dengan inducer
enzim, St John Wort. 'St John

Gambar. 1.2 Interaksi induksi enzim. Kronologi konsentrasi siklosporin palung (-)
pada pasien diri mengobati dengan St John Wort. ----------- = Siklosporin diinginkan
kisaran terapeutik (setelah Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML, Abul
Ezz-R. Obat interaksi antara St John Wort dan yclosporine.Ann Pharmacother
(2000) 34: 1013-1016, dengan izin).
Gambar. 1.3 Interaksi induksi enzim. Rifampisin (600 mg per hari ditambah
isoniazid) meningkatkan metabolisme siklosporin di atient ini, sehingga mengurangi
tingkat melalui serum. Dia kemudian meninggal karena transplantasi hatinya ditolak
(setelah Transplantasi Proc, 16, Van Buren D, Wideman CA, Ried M, Gibbons S, Van
Uren CT, Jarowenko M, Flechner SM, Frazier OH, Cooley DA, Kahan BD. Efek
antagonis dari rifampisin pada ioavailability siklosporin. 1642-5, Copyright
Elsevier(1984)).

wort ', (p.1037), menginduksi metabolisme siklosporin oleh induksi CYP3A4 dan
mungkin juga P-glikoprotein. 'Gambar 1.3', (lihat di atas) menunjukkan efek lain
enzim inducer, rifampisin (rifampin) pada tingkat serum 'siklosporin', p.1022),
mungkin melalui dampaknya pada CYP3A4. Tahap II glucuronidation juga dapat
diinduksi. Contohnya adalah ketika rifampisin menginduksi glucuronidation dari
'zidovudine ', (p.792)....

Luasnya induksi enzim tergantung pada obat dan dosis, tetapi mungkin
diperlukan beberapa hari atau bahkan 2 sampai 3 minggu untuk berkembang
sepenuhnya, dan dapat bertahan untuk jangka waktu yang sama ketika inducer enzim
dihentikan. Ini berarti bahwa interaksi induksi enzim yang tertunda onset dan lambat
untuk menyelesaikan. Enzim induksi adalah mekanisme umum interaksi dan tidak
terbatas pada obat; itu juga disebabkan oleh insektisida hidrokarbon diklorinasi seperti
dicophane dan lindane, dan tembakau merokok.

Jika satu obat mengurangi efek lain dengan induksi enzim, itu mungkin
mungkin untuk mengakomodasi interaksi hanya dengan meningkatkan dosis obat
yang terkena, tetapi hal ini membutuhkan pemantauan yang baik, dan ada bahaya
yang jelas jika obat menginduksi akhirnya berhenti tanpa mengingat untuk
mengurangi Osage lagi. Dosis obat yang mengangkat dapat anoverdose ketika
metabolisme obat telah kembali normal.

(c) penghambatan enzim

Lebih umum daripada induksi enzim adalah penghambatan enzim. Hal ini
menyebabkan berkurangnya metabolisme obat yang terkena, sehingga dapat mulai
menumpuk dalam tubuh, efeknya biasanya menjadi dasarnya sama seperti ketika
dosis meningkat. Tidak seperti induksi enzim, yang dapat berlangsung beberapa hari
atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya, penghambatan enzimdapat
terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari, mengakibatkan pesatnya perkembangan
toksisitas. Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah tahap I oksidasi oleh
isoenzim sitokrom P450.Obat-obat utama yang bertanggung jawab untuk
penghambatan paling penting secara klinis isoenzim sitokrom P450 tercantum dalam
'Tabel 1.2', (hal.4), 'Tabel 1.3', (hal.6), 'Tabel 1.4', (hal.6). Misalnya peningkatan yang
ditandai terjadi pada kadar plasma dari dosis tunggal sildenafil setelah ritonavir juga
telah diambil selama 7 hari, mungkin karena ritonavir menghambat metabolisme
sildenafil oleh CYP3A4 (see'Phosphodiesterase Jenis-5 inhibitor + inhibitor protease ',
p 0,1273).

Contoh penghambatan fase I metabolisme hidrolitik, adalah penghambatan

epoksida hidrolase oleh Valpromide, yang meningkatkan tingkat of'carbamazepine ',
(p.537). Tahap II metabolisme conjugative juga dapat dihambat. Contohnya adalah
penghambatan carbamazepine glucuronidation oleh'natrium valproate', (p.537), dan
penghambatan metiltransferase oleh aminosalicylates menyebAkan mengangkat
tingkat 'azathioprine', (p.665).

Signifikansi klinis dari banyak interaksi penghambatan enzim tergantung pada

sejauh mana tingkat serum kenaikan obat. Jika kadar serum tetap dalam kisaran
terapeutik interaksi mungkin tidak penting secara klinis.

(d) Faktor genetik dalam metabolisme obat

 Peningkatan pemahaman genetika telah menunjukkan bahwa beberapa
isoenzim sitokrom P450 tunduk 'polimorfisme genetik', yang berarti bahwa beberapa
dari populasi memiliki varian isoenzim dengan berbeda (biasanya miskin) aktivitas.
Contoh paling terkenal adalah CYP2D6, yang sebagian kecil dari populasi memiliki
varian dengan aktivitas rendah dan digambarkan sebagai dengan metabolisme yang
buruk atau lambat (sekitar 5 sampai 10% di Kaukasia putih, 0-2% di Asia dan orang
kulit hitam) .Yang kelompok individu tertentu jatuh ke dalam ditentukan secara
genetik.Mayoritas yang memiliki isoenzim yang disebut 'cepat atau luas dengan
metabolisme'. Hal ini dimungkinkan untuk mengetahuikelompok mana setiap individu
tertentu jatuh ke dalam dengan melihat cara dosis tunggal tes atau 'probe' obat
dimetabolisme. Kemampuan bervariasi untuk metabolisme obat-obatan tertentu dapat
menjelaskanmengapa beberapa pasien mengembangkan toksisitas ketika diberi obat
berinteraksi sementara yang lain tetap bebas dari gejala. CYP2 D6, CYP2C9 dan
CYP2C19 juga menunjukkan polimorfisme, sedangkan CYP3A4 tidak, meskipun
masih ada beberapa variasi yang luas dalam populasi tanpa ada kelompok yang
berbeda.Efek dari CYP2C19 polimorfisme dibahas secara lebih rinci dalam 'obat
gastrointestinal', (p.960). Saat ini, genotipe sitokrom isoenzim P450 adalah terutama
alat penelitian dan tidak digunakan secara klinis. Di masa depan, mungkin menjadi
praktek klinis standar dan dapat digunakan untuk individualise terapi obat.

(e) sitokrom P450 isoenzim dan memprediksi obat interaksi

Sangat menarik untuk mengetahui isoenzim tertentu bertanggung jawab untuk

metabolisme obat karena dengan melakukantes in vitro dengan enzim hati manusia
sering mungkin untuk menjelaskan mengapa dan bagaimana beberapa obat
berinteraksi. Misalnya, siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, dan kita tahu bahwa
rifampisin (rifampin) adalah inducer kuat dari isoenzim ini, sedangkan ketokonazol
menghambat aktivitasnya, sehingga tidak mengherankan bahwa rifampisin
mengurangi efek siklosporin dan ketoconazole meningkatkan itu.

Apa yang sangat jauh lebih penting daripada retrospektif mencari tahu
mengapa dua obat berinteraksi, adalah pengetahuan tersebut dalam uji in vitro dapat
menyediakan sekitar peramalan yang obat lain mungkin dapat juga berinteraksi. Hal
ini dapat mengurangi jumlah studi klinis mahal di mata pelajaran dan pasien dan

Menghindari menunggu sampai interaksi obat yang signifikan diamati di

clinicaluse. Banyak upaya yang dimasukkan ke dalam daerah ini dari pengembangan
obat. 2-6 Namun, saat ini prediksi tersebut, seperti peramalan cuaca, masih beberapa
apa hit-and-miss bisnis karena kita tidak tahu semua faktor yang dapat mengubah atau
mengganggu metabolisme. Hal ini jauh terlalu sederhana untuk berpikir bahwa kita
memiliki semua jawaban hanya karena kita tahu mana isoenzim hati prihatin dengan
metabolisme obat tertentu, tetapi merupakan awal yang sangat baik.

'Tabel 1.2', (hal.4), 'Tabel 1.3', (hal.6), 'Tabel 1.4', (hal.6) adalah daftar obat
yang inhibitor, induser, atau substrat dari sitokrom P450 klinis penting isoenzim, dan
 setiap obat memiliki referensi silang untuk monografi menggambarkan interaksi obat
diduga terjadi melalui bahwa mechanism.If obat baru terbukti menjadi inducer, atau
inhibitor, dan / atau substrat dari isoenzim diberikan, tabel ini dapat digunakan untuk
memprediksi kemungkinan interaksi obat.Namun, apa yang mungkin terjadi di vitro
belum tentu bekerja dalam praktek klinis karena semua banyak variabel yang dapat
ikut bermain tidak dikenal (seperti berapa banyak enzim yang tersedia, konsentrasi
obat di lokasi metabolisme, dan afinitas obat untuk enzim). Ingat juga bahwa
beberapa obat dapat dimetabolisme oleh lebih dari satu sitokrom P450 isoenzim (yang
berarti bahwa isoenzim lain ini mungkin dapat 'mengambil' lebih metabolisme untuk
mengkompensasi jalur menghambat); beberapa obat (dan metabolitnya) dapat
menginduksi baik isoenzim tertentu dan akan dimetabolisme oleh itu; dan beberapa
obat (atau metabolitnya) dapat menghambat isoenzim tertentu tetapi tidak
dimetabolisme oleh itu. Dengan begitu banyak faktor yang mungkin menimpa pada
hasil memberikan dua atau lebih obat bersama-sama, itu sangat mudah untuk
melupakan salah satu faktor (atau bahkan tidak tahu tentang hal itu) sehingga jumlah
dari 2 ditambah 2 mungkin tidak berubah menjadi 4 yang telah Anda memprediksi.

Sebagai contoh, PI ritonavir dan lainnya yang terkenal inhibitor ampuh

CYP3A4, dan dalam penggunaan klinis meningkatkan kadar banyak obat yang
substrat dari isoenzim ini. Metadon adalah substrat CYP3A4, dan beberapa in
vitroData menunjukkan bahwa ritonavir (diduga) peningkatan kadar metadon.
Namun, tiba-tiba, di penggunaan klinis inhibitor protease tampaknya menurunkan
kadar metadon, oleh belum diketahuiMekanisme (lihat, 'Opioid; Metadon + Protease
inhibitor', hal.182).

Faktor lain yang menyulitkan pemahaman interaksi obat metabolik adalah

temuan bahwa ada tumpang tindih yang besar antara inhibitor / induser dan substrat
dari P-glikoprotein (a 'obat transporter protein', (hal.8)) dan orang-orang dari
CYP3A4. Oleh karena itu, kedua mekanisme mungkin dalam dilibatkan dalam banyak
interaksi obat yang sebelumnya dianggap karena efek pada CYP3A4.

1.4 Interaksi eksresi obat

Semua anastesi kecuali anastesi inhalasi sebagian obat di eksresikan baik
dalam empedu atau dalam urin. Darah memasuki ginjal melalui arteri ginjal.
Pertama tama dikirim keglomerulus dimana molekul cukup kecil untuk melewati
membran glomerulus ( misalnya air, garam dan beberapa obat yang disaring
kedalam melalui lumen tubulus. Molekul yang lebih besar seperti protein plasma
dan sel sel darah dipertahankan di dalam darah . darah mengalir melawati ke bagian
yang tersisa dari tubulus ginjal dengan menggunakan energi melalui sistem difusi
pasif yang mampu menghilangkan obat dan metabolitnya dari darah dan
mengeluarkan nya ke dalam filtrat tubular. Sel sel tubulus ginjal tambahan memiliki
sistem transportasi aktif dan pasif untuk reasorbsi obat. Gangguan oleh obat
terhadap ginjal dengan pH cairan tubulus dengan sistem transportasi aktif dengan
aliran darah ke ginjal dapat mengubah eksresi obat lain.

Fig. 1.4 Interaksi eksresi. Jika filtrat tubular di asamkan sebagian besar molekul
obat asam lemah (HX) ada dalam bentuk larut lemak tidak terionisasi dan dapat
kembali melalui membran lipid dari sel-sel tubulus dengan difusi sederhana
sehingga tetap di pertahankan. Dalam urin basa, sebagian besar molekul obat larut
dalam lemak terionisasi (X). Dalam bentuk ini molekul tidak dapat menyebar
secara bebas melalui membran ini sehingga menyebabkan molekul hilang dalam
urin.

(a) Perubahan pH urin

Penyerapan obat dalam usus reasorbsi pasif obat tergantung pada sejauh mana
obat ada dalam bentuk larut lemak tidak terionisasi, yang tergantung pada pKa dan
pH urin. Yang tidak terionisasi dapat larut dalam lemak dan dapat berdifusi kembali
melalui membran lipid dari sel-sel tubulus. Dengan demikian pada pH tinggi (basa)
obat asam lemah pKa 3-7,5 sebagian besar molekul larut lemak dalam bentuk
terionisasi , yang tidak dapat berdifusi kedalam sel-sel tubulus dan akan tetap
berada di dalam urin dan di keluarkan dari tubuh.

Sebaliknya akan ada waktu untuk basa lemah dengan nilai pKa dari 7,5-10,5.
Sehingga perubahan pH yang meningkatkan jumlah dalam bentuk terionisasi (urin
basa untuk obat obat asam, urin asam untuk obat dasar) meningkatkan hilangnya
obat. Sedangkan bergerak pH darah yang berlawanan akan meningkatkan
retensinya. ‘gambar-urin 1,4’ (p.7) ilustrasi situasi dengan obat asam lemah.
Signifikansi klinis dari mekanisme interaksi ini adalah kecil, karena meskipun
jumlah yang sangat besar dari obat baik asam lemah atau basa, hampir sebagian
besar dimetabolisme oleh hati untuk senyawa aktif dan beberapa diekresikan dalam
urin tidak berubah. Dalam prakteknya hanya segelintir obat akan terpengaruh
dengan perubahan pH urin (pengecualian perubahan dalam ekskresi ‘quinidine’,
(p.277) atau dosis aspirin untuk analgesik, (p.135). karena perubahan pH urin yang
disebabkan oleh antasida, dan peningkatan ‘methotrexate’ (p.654), dengan alkalin
kemih). Dalam kasus over dosis, manipulasi pH kemih digunakan untuk
meningkatkan penghapusan obat-obatan seperti metotreksat dan salisilat.
(b) Perubahan eksresi tubulus ginjal aktif
Obat yang menggunakan sistem transportasi aktif yang sama di tubulus ginjal
dapat bersaing satu sama lain untuk eksresi. Sebagai contoh, prebenesid
mengurangi eksresi penisilin dan obat-obatan lainnya. Dengan pemahaman
peningkatan protein transport obat di ginjal, sekarang di ketahui bahwa probenesid
mengambat sekresi ginjal banyak obat anionic lainnyya oleh transporter anion
organic.probenesid mungkin juga menghambat beberapatransporter ABC pada
ginjal. ABC transporter P-glikoprotein juga ada pada ginjal dan obat-obatan yang
mengubah ini dapat mengubah eliminasi obat ginjal. lihat *protein transporter obat*
(p8) untuk diskusi lebih lanjut. Beberapa contoh obat yang mungkin berinteraksi
denganperubahan dalam transportasi ginjaldi berikan dalam “tabel 15*. ( lihat di
atas ).

(c) Perubahan aliran darah di ginjal

Aliran darah melalui ginjal sebagian di kendalikan oleh produksi
prostaglandin vasodilator ginjal. jika sintesis prostaglandin ini di hambat eksresi
ginjal dari bebrapa obat dapat dikurangi interaksinya dimana ini adalah mekanisme
yang di sarankan dengan kenaikan lithium serum dilihat dengan beberapa NSAID.
Lihat lithium NSAIDs* p1.125

(d) Ekskresi bilier dan shunt enterohepatik.

(i) Resirkulasi enterohepatik

Sejumlah obat diekskresikan dalam empedu, baik tidak berubah atau

terkonjugasi (Egas glukuronida) untuk membuat mereka lebih soluble.some air dari
konjugat dimetabolisme untuk senyawa induk dengan induk senyawa oleh flora
usus dan kemudian reabsorbed.this proses daur ulang memperpanjang tinggal dari
obat dalam tubuh, tetapi jika flora usus berkurang oleh adanya antibakteri, obat ini
tidak didaur ulang dan hilang lebih quickly.this mungkin dapat menjelaskan
kegagalan langka dari kontrasepsi oral yang dapat ditimbulkan oleh penggunaan
bersamaan penisilin atau tetrasiklin, tapi lihat mekanisme `kontrasepsi hormonal +
antibakteri, pengurangan penicillins.p.981.antimicrobial diinduksi pada bakteri
usus dapat mengurangi aktivasi sulfasalazine.
 (ii) Transporter obat

Meningkatkan penelitian menunjukkan bahwa banyak protein transporter

obat (baik dari keluarga ABC dan keluarga SLC, lihat `transporter obat proteins`
(lihat di bawah) yang terlibat dalam ekstraksi hepatik dan sekresi obat ke dalam
relevansi bile.the dari banyak dari obat interaksi masih belum jelas, tetapi pompa
ekspor garam empedu (ABCB11) diketahui dihambat oleh berbagai obat termasuk
siklosporin, glibenclamide dan bosentan.inhibition pompa ini banyak peningkatan
risiko kolestasis dan produsen bosentan mengatakan bahwa mereka harus dihindari
pada pasien yang memakai bosentan (see`glibenclamide` (p, 515) dan `ciclosporin`
(p.1026).

1.5 Protein transporter obat

Narkoba dan zat endogen dikenal untuk menyeberang membrans biologis ,
tidak hanya dengan difusi pasif , tetapi dengan carrier- proses dimediasi , sering
dikenal sebagai transporter . kemajuan sincificant di indetification berbagai
transporter yang telah dibuat , althtough kontribusi banyak dari interaksi obat
khususnya, masih belum jelas . yang paling terkenal adalah p - glikoprotein , yang
merupakan produk dari gen MDRI( Gen ABCB1 ) dan anggota dari kaset ATP -
binding ( ABC ) keluarga transporter penghabisan . keterlibatannya dalam interaksi
obat dibahas di( a) rendah.
Transporter ABC lain adalah adik p glikoprotein , jika tidak disebut pompa
ekspor garam empedu ( BSEP atau ABCB 11) telah menyarankan bahwa
penghambatan pompa ini dapat meningkatkan risiko cholestatist , lihat transporter
obat di bawah ' interaksi ekskresi obat '.
Transporter lain yang terlibat dalam beberapa interaksi obat adalah
tarnsporters organik anion ( oat ) anion organik - mengangkut polipeptida ( AOTS )
dan tranporters kation organik ( OCTs ) , yang merupakan anggota dari superfamili
pembawa zat terlarut ( slc ) dari tranporters . contoh paling terkenal dari inhibitor
OAT adalah probenesid , yang mempengaruhi ekskresi ginjal dari sejumlah obat ,
melihat perubahan dalam ekskresi tubulus ginjal aktif di bawah “ ekskresi obat
interaksi “ .

Table 6 beberapa inhibitor mungkin merupakan pemicu dari glikoprotein p-

ditampilkan untuk mengubah tingkat substraters glikoprotein p- dalam studi klinis
inhibitor inducer
Atorvastatin Ketoconazole rifampicin
Clarithromycin Propafenone St john’s wort (
hypericumperforatum)
Dipyridamole Quinidine
Eritromicin Valspodar
itraconazole verapamil
(a) P-glikoprotein interaksi

Semakin banyak bukti yang terakumulasi untuk menunjukkan bahwa

beberapa interaksi obatterjadi karena mereka mengganggu aktivitas P-glikoprotein.
Hal Ini menyebabkan pompa penghabisan ditemukan di membran sel tertentu,
yang dapat mendorongmetabolit dan obat keluar dari sel dan berdampak pada
tingkatpenyerapan obat (melalui usus), distribusi (ke otak, testis, atau plasenta)dan
eliminasi (dalam urin dan empedu). Jadi, misalnya, P-glikoproteindalam sel-sel
lapisan usus dapat mengeluarkan beberapa obat yang sudah diserapmolekul
kembali ke usus yang mengakibatkan penurunan totaljumlah obat yang diserap.
Dengan cara ini P-glikoprotein bertindak sebagai penghalang untukpenyerapan.
Kegiatan P-glikoprotein dalam sel endotel daripenghalang darah-otak juga dapat
mengeluarkan obat-obatan tertentu dari otak, membatasiPenetrasi dan efek SSP.

Tindakan memompa dari P-glikoprotein dapat diinduksi atau dihambat

olehbeberapa obat. Jadi misalnya, induksi (atau rangsangan) dari aktivitasP-
glikoprotein oleh rifampisin (rifampin) dalam sel-sel lapisanusus menyebabkan
digoxin harus dikeluarkan dalam usus lebih keras. Hasil inidalam penurunan kadar
plasma dari digoxin (lihat 'glikosida Digitalis + rifamycins',p.938). Sebaliknya,
verapamil tampaknya menghambat aktivitasP-glikoprotein, dan terkenal untuk
meningkatkan tingkat digoxin (lihat 'Digitalis glikosida + Kalsium-channel
blockers; Verapamil ', p.916).

Ketokonazoljuga memiliki efek penghambatan P-glikoprotein, dan telah

terbuktimeningkatkan kadar CSF ritonavir, mungkin dengan mencegah
penghabisan ritonavirdari CNS (lihat 'inhibitor protease + azoles;
Ketokonazol',p.814). Dengan demikian induksi atau penghambatan P-glikoprotein
dapat berdampakterhadap farmakokinetika beberapa obat. Perhatikan bahwa ada
bukti bahwa penghambatan P-glikoprotein mungkin memiliki dampak yang lebih
besar pada distribusi obat(misalnya ke otak) dari pada penyerapan obat (misalnya
tingkat plasma) 0,2Ada tumpang tindih antara CYP3A4 dan P-glikoprotein
inhibitor, induserdan substrat. Oleh karena itu, kedua mekanisme mungkin terlibat
dalambanyak interaksi obat tradisional dianggap karena perubahanCYP3A4. 'Tabel
1.6', (hal.8) daftar beberapa P-glikoprotein mungkin inhibitordan induser. Banyak
obat yang substrat untuk CYP3A4 (lihat 'Tabel 1.4',(hal.6)) juga substrat untuk P-
glikoprotein. Digoxin dan talinolol adalah contohdari beberapa obat yang substrat
untuk P-glikoprotein tetapi tidak CYP3A4.

P-glikoprotein juga dinyatakan dalam beberapa sel kanker (di mana itu
adalah pertamadiidentifikasi). Ini telah menyebabkan pengembangan P-
glikoprotein inhibitor spesifik,seperti valspodar, dengan tujuan untuk
meningkatkan penetrasi obat sitotoksik menjadi sel kanker.
2. Interaksi Farmakodinamik
Interaksi farmakodinamik adalah di mana efek dari satu obat diubah oleh
kehadiran obat lain di situs kerjanya. kadang-kadang obat langsung bersaing untuk
resepror tertentu. (Misalnya beta 2 agonis, seperti salbutamol, dan beta blockers,
seperti propanolol) tetapi sering reaksi lebih langsung dan melibatkan gangguan
mekanisme fisiologis. interaksi ini jauh lebih mudah untuk mengklasifikasikan
daripada jenis pharmakokinetic.

2.1 Interaksi aditif dan sinergis

Jika dua obat yang memiliki efek farmakologis yang sama diberikan bersama-
sama efek dapat aditif. misalnya, alkohol menekan SSP dan jika dikonsumsi dalam
jumlah moderat dengan dosis terapi normal salah satu dari sejumlah besar obat-
obatan (misalnya anxiolytics, hyptonicts, dll), dapat menyebabkan kantuk
berlebihan. tegasnya (seperti yang ditunjukkan sebelumnya) ini tidak interaksi
kecerdasan dalam definisi yang diberikan dalam apa yang interaksi obat? (p.1).
Namun demikian, akan lebih mudah untuk mempertimbangkan mereka dalam
konteks yang luas dari hasil klinis memberikan dua obat bersama-sama.
Efek aditif dapat terjadi dengan kedua efek utama obat serta efek samping
mereka, sehingga aditif "interaksi" dapat terjadi dengan obat antimuskarinik
antiparkinson (efek utama) atau butyrophenoses (efek samping) yang dapat
mengakibatkan keracunan antimuskarinik serius (lihat antipsikotik +
antimuscarinics. p, 708).

Kadang-kadang efek aditif bertanggung beracun (misalnya aditif ototoxicity,

nefrotoksisitas, depresi sumsum tulang, QT perpanjangan interval). contoh reaksi
ini tercantum dalam tabel.. 1.7 (lihat di bawah). itu adalah umum untuk
menggunakan istilah aditif, penjumlahan, sinergi, atau potensiasi untuk
menggambarkan apa yang terjadi jika dua atau lebih obat berperilaku seperti ini.
kata-kata ini memiliki definisi farmakologi yang tepat tetapi mereka sering
digunakan agak longgar sebagai sinonim karena dalam prakteknya sering sangat
sulit untuk mengetahui sejauh mana peningkatan aktivitas. yang mengatakan
apakah efek yang lebih besar atau lebih kecil dari jumlah dari efek
individu.inkoordinasi, myclonus, tremor). Ini adalah ‘kriteria diagnostic sternbach’
dinamai setelah sternbach yang menyusun daftar fitur klinis dan yang menyarankan
bahwa setidaknya 3 dari gejala perlu dilihat sebelum mengklasifikasikan reaksi
toksik ini sebagai sindrom serotonin dari sindrom ganas neuroleptik.

Sindrom dapat berkembang lama setelah 1 obat serotonergik ditambahkan ke

yang lain atau bahwa jika ada yang digantikan oleh yang lain tanpa memungkinkan
sepanjang periode yang dibutuhkan obat untuk dibersihkan dari tubuh setelah
dihentikan cukup dalam waktu diantaranya, dan masalah biasanya sembuh dalam
waktu sekitar 24 jam jika kedua obat dengan langkah-langkah yang sesuai dan
sportif yang diberikan. Antagonis serotonin non spesifik (siproheptadin,
klorpomazin, metisergid) juga telah digunakan untuk pengobatan. Kebanyakan
pasien sembuh, tetapi sudah ada korban jiwa.

Table 1.7 additive synergistic or summation interactions

Obat Hasil Interaksi

Antipsychotics + Increased antimuscarinic affects,
antimuscarinics heat stroke in hot and humid
conditions, adynamic ileus, toxic
psychoses
Antihypertensives + Increased antihypertensive
drug that cause effects, orthostatis
hypotension (e.g
phenothiazines,
sildenafil)
Beta-agonist hypokalemia
bronchodilators +
potassium-depleting
drugs
CNS depressants + CNS Impired psychomotor skills,
depressants alcohol + reduced alertness, drowsiness,
antihistamines stupor, respiratory depression,
coma, death
Benzodiazepins +
anaesthetics, general
opioids +
benzodiazepins
Drugs that prolong the Additive prolongation of QT
QT interval + other interval, increased risk of torsade
drugs that prolong the de pointes
QT interval
Amiodarone +
disopyramide
Methotrexate + Co- Bone marrow megaloblastosis
trimoxazole due to folic acid antagonism
Nephrotoxic drugs + Increased nephrotoxicity
neprotoxic drugs (e.g
aminoglycosides,
ciclosporin, cisplatin,
vancomycin)
Neuromuscular blockers Increased neuromuscular
 + drugs with blockade; delayed recovery,
neuromuscular blocking prolonged apnoea
effects ( e.g
aminoglycoside
Potassium supplements hyperkalemia
+ potassium sparing
drugs (e.g ACE
inhibitor, angiostensin
II receptor antagonist,
potassium-sparing
diuretics)
Berikut laporan pertama dari sindrom ini, banyak kasus lain telah
menggambarkan melibatkan triptopan dan MAOIs (p.1151), antidepresan trisiklik dan
MAOIs (p.1149) dan baru-baru ini SSRIs (p.1142) tetapi obat serotonergik lainnya
juga telah terlibat dan daftar terus menerus berkembang.
Masih belum jelas lagi mengapa banyak pasien dapat mengambil dua obat
atau kadang-kadang beberapa obat serotonergik bersama-sama tanpa masalah,
sementara jumlah yang sangat kecil mengembangkan reaksi beracun. Tapi jelas
menunjukkan bahwa ada factor-faktor yang terlibat yang belum diidentifikasi. Cerita
lengkapnya akan jauh lebih kompleks dari sekedar efek aditif sederhana dari dua obat
ini.

2.2 Antagonis atau interaksi yang berlainan

Berbeda dengan interaksi zat additive, ada beberapa pasangan obat yang
aktivitasnya berbeda satu sama lain. Misalnya coumarin dapat memperpanjang
waktu pembekuan darah dengan cara menghambat kompetitif vitamin K. jika
asupan vitamin K meningkat, efek antikoagulan oral menjadi berbeda dan waktu
protombin dapat kembali normal, dengan cara membatalkan efek pengobatan
antikoagulan (lihat coumarin dan obat terkait + substansi vitamin K, p.458). contoh
lainnya dari tipe-tipe interaksi ada pada tabel 1.8

Drug Interaksi obat Hasil interaksi

affected
ACE NSAID Bertentangan
inhibitor atau dengan
loop diuretik antihipertensi
Antikoagulan Vitamin K Bertentangan
dengan
antikoagulan
 antidiabetik glukokortikoid Bertentangan
dengan penurunan
glukosa darah
antineoplastik megestrol Bertentangan
dengan efek
antineoplastik
levodopa Antipsikotik (efek Bertentangan
antagonis dengan
dopamine) antiparkinson
Levodopa tacrin Bertentangan
dengan
antiparkinson

2.3 Obat atau interaksi pengambilan neurotransmitter

Sejumlah obat dengan aksi yang terjadi pada neuron adrenergik dapat dicegah
dengan adanya kehadiran obat lain. Antidepresan trisiklik dapat mencegah
pengambilan noradrenalin (norepinefrin) ke neuron adrenergik periper. Sehingga
pasien yang memakai trisiklik dan diberi noradrenalin parenteral memiliki daya
respon tinggi (hipertensi, takikardia), lihat antidepresan trisiklik + inotropes and
vassopresor p.1237. sama seperti hal tersebut, pengambilan guanetidin (dan obat-
obatan yang berhubungan guanoklor, betadin, debrisoquin dll) dihalangi oleh
klorpromazin, haloperidol, tiotiksen (p.887), sejumlah obat seperti amfetamin
(p.886) dan antidepresan trisiklik (p.888) mend\cegah efek antihipertensif. Efek
antihipertensif dari clonidin juga dicegah oleh antidepresan trisiklik, satu
kemungkinan alasan pengambilan clonidin dengan CNS telah dihalamgi (lihat
clonidin + trisiklik dan antidepresan terkait, p.884). beberapa interaksi dari neuron
adrenergik seperti pada gambar 1.5 berikut.
E. Interaksi obat - herbal
Pemasaran untuk obat-obatan herbal dan suplemen di dunia Barat telah
meningkat tajam dalam beberapa tahun terakhir, dan tidak diherankan pula, laporan
dari interaksi obat dengan obat 'konvensional' telah muncul. Contoh yang paling
terkenal dan yang didokumentasikan adalah interaksi dari tumbuhan St John
(Hypericum perforatum) dengan berbagai obat, coba lihat di bawah. Ada juga laporan
yang terisolasi dari interaksi obat herbal lainnya, disebabkan berbagai mekanisme,
termasuk efek farmakologis aditif.

Berdasarkan laporan tersebut, maka semakin banyak ulasan tentang interaksi

obat herbal dengan obat , setelah diprediksi kemungkinan terjadinya interksi obat
berdasarkan pada, hipotesa dan tindakan terhadap berbagai jenis herbal. Namun
Banyak dari prediksi ini tampaknya masih lemah.

Dari pada menambah volume interaksi obat yang terprediksi, saat ini, “
Stockley’s drug interations “ ini hanya mencakup interaksi yang telah diterbitkan
laporannya/terlapor.

Untuk membantu pengumpulan data di daerah ini, tenaga kesehatan harus

rutin meminta informasi dari pasien tentang penggunaan obat-obatan herbal dan
suplemen, dan melaporkan setiap tanggapan yang tak terduga yang timbul dalam
masa pengobatan.

Masalah tambahan yang terprediksi dalam interaksi ini adalah bahwa

komponen yang berinteraksi dari obat herbal biasanya tidak diketahui dan belum
distndarisasi . Ini bisa bervariasi antara produk yang berbeda, dan batch produk yang
sama.

Tumbuhan St John

Meningkatnya jumlah laporan Tentang interaksi antara tumbuhan St John

(Hypericum perforatum) dengan obat. Bukti menunjukkan bahwa herbal dapat
menginduksi sitokrom P450 isoenzim CYP3A4, dan juga dapat menyebabkan 'P-
glikoprotein', (hal.8). Oleh karena itu kandungan St John menurunkan tingkat
'siklosporin', (hal 1037) dan 'digoxin (hal 927), masing-masing. bukti tertentu lainnya
menunjukkan bahwa CYP2E1 dan CYP1A2 juga dapat diinduksi. Tumbuhan St John
memiliki sifat serotonergik, dan ini telah menghasilkan interaksi farmakodinamik
dengan 'SSRI', (hal .1224), yaitu pengembangan sindrom serotonin. Tumbuhan St
John mengandung banyak komponen yang mungkin bisa bertanggung jawab untuk
efek farmakologis nya. Komponen aktif yang utama saat ini adalah seperti Hiperofin
(senyawa phloroglucinol) dan hypericin (senyawa naphthodianthrone ). Hypericin
adalah satu-satunya konstituen yang standar , dan kemudian hanya terdapat pda
beberpa tumbuhan st john saja.
F. Interaksi obat-makanan
Pada interaksi obat-makanan membuktikan bahwa makanan dapat
menyebabkan perubahan klinis dalam penyerapan obat yang memberikan efek pada
motilitas gastrointestinal dengan cara pengikatan lihat ‘penyerapan interaks obat’,
(p.3). Disamping itu juga diketahui bahwa tiramin (dalam beberapa makanan) dapat
mencapai kosentrasi toksik pada pasien bila memakai MAOIs, (p.1153). Dengan
pemahaman mekanisme metabolisme obat telah didapatkan bahwa beberapa makanan
dapat mempengaruhi metabolisme obat.

Saat ini jus anggur secara relevan sebagai penyebab klinis dari interaksi ini.
Diantaranya :

(a) Sayuran dan daging panggang

Sayuran seperti kubis, kol, dan brokoli mengandung zat yang dapat
menginduksi dari sitokrom P450 isoenzim CYP1A2 bahan kimia pembentuk dari
pembakaran daging. Makanan ini tidak menyebabkan interaksi obat klinis penting
secara khusus, tetapi mengonsumsi ini dapat menimbulkan interaksi obat, sehingga
menyulitkan interpretasi dalam mempelajari interaksi obat dimana perubahan
CYP1A2 adalah mekanisme yang dapat diprediksi, mungkin lebih baik untuk pasien
dengan cara menghindari makanan ini selama masih diteliti.

(b) Jus anggur

Secara kebetulan, anggur dipilih untuk menutupi rasa alkohol dalam studi
tentang efek alkohol pada felodipin, yang menyebabkan penemuan bahwa jus itu
sendiri meningkatkan kadar felodipin, lihat 'calcium channel blockers + jus anggur,
p.869. secara umum, jus anggur di CYP3A4 usus hanya sedikit mempengaruhi
CYP3A4 hati. ini ditunjukkan oleh fakta bahwa persiapan intravena obat yang
dimetabolisme oleh CYP3A4 tidak banyak terpengaruh, di mana persiapan oral dari
obat yang sama.

Beberapa obat yang tidak dimetabolisme oleh CYP3A4 menunjukkan

penurunan dengan jus anggur, seperti 'fexofenadine', (p.588). alasan
kemungkinannya adalah bahwa jus anggur adalah inhibitor beberapa transporter obat
(lihat 'transporter obat proteins', (hal.8)), dan mungkin mempengaruhi polipeptida
aniontransporting organik (OATPs), meskipun penghambatan P-glikoprotein juga
telah disarankan.

Konstituen aktif dari jus anggur tidak pasti. Anggur mengandung naringin,
yang menurunkan selama pemrosesan untuk naringenin, zat yang dikenal untuk
menghambat CYP3A4. olehkarena itu, telah diasumsikan bahwa seluruh anggur
tidak akan berinteraksi, tetapi jus anggur akan diproses. Namun, beberapa laporan
telah ditemukan. Kemungkinan lain konstituen aktif pada buah termasuk
bergamottin dan dihydroxybergamottin.