Anda di halaman 1dari 7

Biomarker Jurnal

Translated by:Stevhen Wijaya, S.Ked

Biomarker Integritas Vaskular pada Trauma Cedera Otak dan


Korelasi dengan Reaktivitas Cerebrovaskular
Yunhua Gong, Frank Amyot , Baoxi Qu, Kimbra Kennev, Carol Moore, Tanya Bogoslovky,Gregory
Mueller dan Ramon Diaz-Arrasti

Abstrak (Recovered TBIs atau TBI-Rec), dan 21 subyek

Objektif: Beberapa ptotein plasma, seperti yang sehat sebagai kontrol (HC). TVI dinilai

Angiopoietins (Ang), Tumor Necrosis Factor menggunakan MRI dengan mengukur CVR-

(TNF), Serum Amyloid A (SAA), Soluble CO2 dengan menilai respons BOLD terhadap

Intercellular Adhesion Molecule (sICAM-1), hiperkapnia. Semua orang menjalani MRI

Von Willebrand Factor (vWF), dan Tie2, telah dengan hypercapnia challenge. Nominal a =

terlibat sebagai potensi biomarker terhadap 0,05 dinilai signifikan secara statistik.

integritas pembuluh darah dan angiogenesis Hasil: Konsentrasi plasma dari Ang-1 menurun
pada trauma cedera otak dan trauma cedera pada pasien dengan TBI yang kronis dengan
vascular (TBI dan TVI). Tujuan kami adalah gejala (TBI-Sx) dibandingkan dengan HC atau
untuk menguji hipotesis bahwa (1) biomarker TBI-Rec (p <0,05), seperti rasio Ang-1 / Ang-2
plasma pada integritas pembuluh darah dan (p <0,05) . SAA menurun pada pasien TBI-Rec
angiogenesis dapat menilai TVI selama TBI dibandingkan dengan kelompok TBI-Sx (P
yang kronis; (2) Cerebrovascular Reaktivitas <0,01). CVR-CO2 menurun pada kelompok TBI-
(CVR) mungkin biomarker yang sensitif pada Sx dibandingkan dengan HC (P <0,05). Dasar
TBI dan TVI yang kronis dan juga berkorelasi CVR-CO2 berkorelasi dengan kadar plasma
dengan biomarker plasma. VEGF, VEGF-C, dan P-selectin pada semua
pasien TBI, tetapi tidak dalam kelompok HC.
Desain: Kadar plasma dari 18 protein diukur
dengan menggunakan sensitivitas tinggi Elektro- Kesimpulan: Plasma biomarker (Ang-1 / Ang-
chemiluminescent Sandwich Immunoassays 2, SAA, VEGF, P-selectin, dan vWF) dan
(Meso Skala Discoveries, LLC). Subyek penilaian CVR mungkin bermanfaat sebagai
penelitian adalah 23 pasien dengan TBI yang biomarker prediktif untuk terapi dalam
kronis dan persistent postconcussive symptoms ( meningkatkan fungsi serebrovaskular setelah
(PCS, TBI-Sx), 9 pasien TBI kronis tanpa PCS terjadinya TBI.
Pendahuluan mengevaluasi gegar otak dan TBI yang ringan
Trauma Brain Injury (TBI) adalah cedera (mTBI)8,9, yang biasanya tidak terdeteksi seara
yang rumit. Di AS, prevalensi TBI setidaknya umum oleh CT atau Pencitraan MRI.
ada 2,5 juta dan TBI merupakan faktor yang
Dengan demikian, tujuan dari penelitian kami
berkontribusi terhadap 30% dari semua yang
adalah untuk menguji apakah biomarker
berhubungan dengan penyebab kematian.1
potensial plasma terhadap integritas vaskular
Sekitar 3,2-5,3 miliar orang yang hidup dengan
dan angiogenesis dapat menilai TVI dan TBI
cacat fisik jangka panjang dan neuropsikologi
selama tahap yang kronis dan apakah CVR CO2
disebabkan oleh TBI.2 Saat ini temuan laporan
adalah biomarker yang sensitif pada TBI dan
yang sangat terbatas telah dikonfirmasi bahwa
TVI yang kronis dan berkorelasi dengan
biomarker diagnostik dan pengobatan yang
biomarker plasma pada pasien dengan TBI yang
efektif terhadap TBI. Beberapa protein plasma
kronis dan dibandingkan dengan kontrol yang
telah terlibat sebagai biomarker potensial
sehat. Karena lebih sulit untuk mengumpulkan
integritas vaskular dan angiogenesis dalam
dan mengobati sejumlah pasien TBI yang akut
gangguan sistemik kardiovaskular dan TBI. TVI
dengan kondisi yang sama dan uji reaktivitas
adalah temuan umum di TBI. Misalnya,
serebrovaskular dengan waktu dan dana terbatas,
angiopoietins (Ang) adalah tanda dari cedera
kami telah memilih pasien yang sudah 6 bulan
vascular.3 serum SAA, yang telah ditemukan
memiliki gejala setelah terjadinya TBI.
dapat meningkat setelah terjadi tauma kepala
Dibandingkan dengan kedua kelompok TBI
yang tidak terbukti dengan neuroimaging, adalah
yang sudah sembuh setelah 6 bulan dan
biomarker potensial untuk TBI ringan.4 kadar
kelompok yang sehat.
TNF dan sICAM-1 dalam cairan serebrospinal
(CSF) meningkat setelah terjadi TBI yang berat. Bahan dan Metode
Latihan dapat meningkatkan pemulihan setelah
Inklusi Pasien
terjadinya cedera pada otak akibat iskemik
dengan menginduksi ekskresi Ang-1 dan Tie-2, Penelitian ini randomized, parallel-group,
yang menunjukkan perlindungan potensial untuk double-blind trial yang dirancang sesuai dengan
6
integritas vaskular. VEGF juga telah dilaporkan GCP /ICH Guidelines dan Declaration of
dapat meningkatkan pembentukan bagian dari Helsinki. Subyek penelitian adalah 23 pasien
neurovaskular di otak setelah terjadinya cedera.7 dengan TBI yang kronis dan pasca-concussive
persisten symptoms (PCS, misalnya, sakit
Sebagai biomarker terbaru yang potensial
kepala, kesulitan dalam berkonsentrasi)
terhadap TBI, pemantauan reaktivitas
setidaknya enam bulan setelah terjadinya TBI
serebrovaskular CO2 (CVR) dapat dicoba dalam
(TBI-Sx, sebagian besar dari insiden lalu lintas),
9 pasien TBI yang kronis tanpa PCS (TBIRec), end-tidal (ETCO 2) dan laju pernapasan,
dan 20 relawan yang sehat (kontrol, HC). Semua dipantau terus menerus selama penelitian.
subyek adalah laki-laki dan berusia dari 35
Data analysis
sampai 39 tahun. Untuk studi CVR-CO2, semua
subjek menjalani MRI dengan hypercapnia Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan

Challenge. software Graph Pad Prism. Uji Kruskal-Wallis


(ANOVA satu arah dan beberapa perbandingan
Uji Dunn), uji Mann-Whitney, dan uji Friedman
Kadar plasma dari 18 analit yang berkaitan digunakan untuk menganalisis perubahan tingkat
dengan cedera vaskular dan angiogenesis (Ang- biomarker, dan uji Spearman digunakan untuk
1, Ang-2, SAA, sICAM-1, bFGF, CRP, E- menganalisis korelasi tingkat biomarker dan
selektin, P-selectin, Fit-1 (vascular endothelial baseline dari CVR- CO2. Nominal a = 0,05
growth factor receptor 1), PIGF, sICAM-3, dinilai signifikan secara statistik.
sVCAM-1, Tie-2, TM, VEGF, VlEGFC, VEGF-
D, dan vWF) diukur dengan menggunakan Hasil
sensitivitas tinggi immunoassay konsentrasi plasma dari Ang-1 menurun pada
electrochemiluminescent sandwich yang pasien dengan TBI kronis yang memiliki gejala
dilakukan oleh Meso Skala Diagnostics, LLC (TBI-Sx) dibandingkan dengan kontrol yang
sesuai dengan protokol yang direkomendasikan sehat (HC) atau pasien dengan TBI yang sudah
pabrikan. Sampel dianalisis dalam rangkap dua, sembuh (TBI-Rec; Gambar 1, p <0,05), seperti
dan dilakukan dilusi serta disesuaikan dengan rasio Ang-1 / Ang-2 ( Gambar 2, p <0,05). SAA
konsentrasi analit yang dihitung berdasarkan menurun pada pasien TBI-Rec dibandingkan
kurva kalibrasi 8-point. dengan kelompok TBI-Sx ( Gambar 3, P <0,01).
CVR-CO 2 menurun pada kelompok TBI-Sx vs
CVR-CO 2 tes
HC ( Gambar 4, P <0,05), tetapi tidak pada
Global Cardiovaskular Reaktivity (CVR) CO2 kelompok TBI-Rec (P> 0,05).
diuji di kedua kelompok TBI dan kontrol sehat
(HC). Pengukuran CVR terdiri dari 7 menit
hypercapnia challenge untuk mengukur
peningkatan sinyal MRI-BOLD. Hiperkapnia
Diinduksi menggunakan kantong Douglas
dilengkapi dengan katup untuk bergantian setiap
menit antara subjek menghirup udara ruangan
dan menghirup 5% CO2 dicampur dengan 21%
O2 dan 74% N. Parameter fisiologis, termasuk
Gambar 1: kadar plasma dari Ang-1 lebih rendah Gambar 3: kadar plasma dari SAA lebih rendah
pada pasien dengan TBI kronis dengan gejala (TBI- pada kelompok TBI yang sudah sembuh (TBI-Rec)
Sx, P <0,01 vs HC) dibandingkan kontrol yang sehat dibandingkan kelompok TBI dengan gejala (TBI-Sx)
(HC), dan normal pada kelompok TBI yang sudah (P <0,01).
pulih (TBI-Rec).

Gambar 2: Rasio Ang-1 / Ang-2 menurun pada Gambar 4: Semua pasien TBI-Sx menunjukkan
kelompok TBI- Sx terhadap kelompok HC (P <0,05), penurunan pada CVR-CO 2 dibandingkan dengan
tetapi tidak pada kelompok TBI- Rec (P> 0,05). kelompok HC (P <0,05). Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara TBI-Rec dan HC dan TBI-Rec dan
kelompok TBI-Sx (P> 0,05).
Tabel 1: Ringkasan korelasi antara biomarker plasma pada integritas vaskular dengan CVR-CO2 pada pasien
dengan TBI kronis. Nilai diperoleh dengan uji Spearman. Tidak ada hubungan yang signifikan antara biomarker
plasma dan baseline dari CVR (P>0.05).

Kesimpulan Diskusi
1. Tingkat plasma dari Ang-1 dan Ang-1 / Sudah menjadi tantangan yang besar
Ang-2 rasio lebih rendah di pasien dengan untuk mengembangkan sarana yang efektif
gejala persisten setelah terjadinya TBI dan untuk diagnosis dan pengobatan, baik TBI akut
normal pada pasien yang sudah sembuh. atau kronis. Hasil uji coba praklinis kami pada
SAA lebih rendah pada pasien TBI yang dasarnya mendukung hipotesis kami bahwa (1)
sudah sembuh dibandingkan pasien TBI biomarker plasma dari integritas pembuluh
yang memiliki gejala. darah dan angiogenesis dapat menilai TVI
2. Semua pasien TBI CVR-CO2 menurun, selama terjadinya TBI yang kronis; (2)
yang berkorelasi dengan tingkat plasma reaktivitas serebrovaskular (CVR) mungkin
VEGF, VEGF-C, dan P-selectin. protein dapat menjadi biomarker yang sensitif pada TBI
plasma ini dan CVR adalah calon dan TVI yang kronis dan mungkin berkorelasi
biomarker untuk studi selanjutnya untuk dengan biomarker plasma.
mengukur cedera pada Traumatik Hasil penelitian kami telah
mikrovaskuler. mengkonfirmasi bahwa tingkat Ang-1 dan Ang-
3. Panel biomarker (rendahnya tingkat Ang-1 1 / Ang-2 rasio menurun dan SAA meningkat
dan CVR, tinnginya tingkat Ang-2, SAA, pada pasien dengan gejala persisten setelah
sICAM-1, dan vWF) dapat menjadi terjadinya TBI dan pulih pada pasien TBI yang
indikator tingkat keparahan TBI dengan telah sembuh dan kontrol yang sehat, hal ini
gejala dan TVI, dan berguna untuk evaluasi menunjukkan bahwa panel biomarker plasma
terhadap diagnosis TBI dan efeknya dengan rendahnya tingkat Ang-1, Ang-1 / Ang-2
terhadap pengobatan. rasio dan CVR, dan tingginya tingkat Ang-2 dan
SAA dapat menjadi indikator tingkat keparahan sehat, endotelium membuat banyak nitrat oksida
gejala TBI dan TVI, dan berguna untuk evaluasi dan CVR berada di kisaran normal. Bahkan,
terhadap diagnosis TBI dan efeknya terhadap kami mencatat terdapat sedikit penurunan, yang
pengobatan. Ang-1 diekspresikan terutama oleh awalnya menjadi kejutan bagi kami sampai kami
sel-sel pendukung endotel dan Ang-2 terutama belajar bahwa hal itu juga diketahui bahwa
ditemukan di bagian perbaikan pada vaskular. pembuluh darah yang peka terhadap sedikit
Peningkatan rasio Ang-1/Ang-2 dapat paparan hiperkapnia berulang. Kami telah
menyebabkan kerusakan sawar darah-otak membuktikan penurunan CVR pada pasien
setelah terjadinya cedera otak, dan angiopoietin dengan TBI yang kronis, dapat menjadi
dipertimbangkan keunggulannya sebagai tanda biomarker farmakodinamik yang menjanjikan
cedera vaskular dan target terapi yang pada cedera mikrovaskuler traumatis. Studi
menjanjikan pada cedera otak.3 Hasil kami juga praklinis kami telah lebih lanjut menegaskan
konsisten dengan studi lain yang melaporkan bahwa pada dasarnya CVR berkorelasi positif
bahwa SAA dapat menjadi biomarker potensial dengan tingkat plasma VEGF, VEGF-C, dan P-
untuk TBI yang ringan dan sebagai respons selectin. Hasil kami konsisten dengan laporan
biomarker terhadap peradangan dan TBI4. Ang-1 peneliti lain dengan peningkatan kadar IL-8 dan
dan tyrosine kinase-2 (Tie-2) diekspresikan pada sICAM-1 di CSF dapat berkorelasi dengan
reseptor endotel yang aktif tumbuh terhadap disfungsi sawar-darah-otak (BBB) setelah
ligan angiopoietin yang mungkin menjadi faktor terjadinya TBI; sICAM-1 dan TNF-α dapat
protektif untuk integritas pembuluh darah, dan menginduksi makrofag inflamasi protein MIP-2
dengan adanya aktivitas peningkatan pemulihan di astrosit dan sel endotel mikrovaskuler;
setelah terjadinya cedera otak yang iskemik sICAM-1, selectins, dan vWF yang diusulkan
6
dengan menginduksi ekspresi Ang-1 dan Tie-2. sebagai biomarker terjadinya disfungsi dan
Enam biomarker dalam CSF (IL-15, MCP-1, kerusakan endotel vascular.5,11-13 TBI diregulasi
VEGFR-1, sICAM1, sVCAM-1, dan VEGF-D) oleh VEGF, Flt-1, dan Flk-1.14
berkorelasi dengan tingkat CSF, peradangan, Saat ini dengan lebih banyak dana dan
pembuluh darah yang cedera, dan pasien yang tersedia, kami sedang melakukan
angiogenesis.10 studi baru yang mirip pada pasien dengan TBI
Di sisi lain, beberapa ilmuwan klinis yang akut. Hal ini dapat menjadi penyelidikan
melaporkan hal itu dapat berhubungan dengan lebih lanjut kami pada baseline CVR yang
TBI yang ringan seperti gegar otak yang berhubungan dengan kadar plasma dari VEGF,
berhubungan dengan CVR yang terganggu.8,9 VEGF-C, dan P-selectin sebelum dan sesudah
Kami telah belajar contoh gambaran CVR pada uji klinis baru.
pasien dengan TBI. Pada orang muda yang
Kami juga akan mempertimbangkan biomarker 9. da Costa L, van Niftrik CB, Crane D, Fierstra J,
Bethune A (2016) Temporal profile of
baru yang berpotensi untuk diagnostik terhadap cerebrovascular reactivity impairment, graymatter
TBI dan TVI seperti microRNA (miRNA)15 dan volumes, and persistent symptoms after mild
traumatic head injury. Front Neurol 7: 70.
GFAP atau / dan S100β16 dengan uji klinis. 10. Popp J, Oikonomidi A, Tautvydaitė D, Dayon L,
Dilaporkan sebuah desain baru, serum penanda Bacher M, et al. (2017) Markers of
neuroinflammation associated with Alzheimer’s
Cedera Kepala untuk Menilai Respon Trauma disease pathology in older adults. Brain Behav
(HeadSMART), tampaknya menjadi percobaan Immun 62: 203-211.
11. Otto V, Heinzel-Pleines U, Gloor S, Trentz O,
yang layak untuk memeriksakan darah Kossmann T, et al. (2000) sICAM-1 and TNF-alpha
berdasarkan biomarker untuk menentukan induce MIP-2 with distinct kinetics in astrocytes and
brain microvascular endothelial cells. J Neurosci Res
diagnosis dan prognosis dari TBI.17 60: 733-742.
12. Lip G, Blann A (1997) von Willebrand factor: a
marker of endothelial dysfunction in vascular
Referensi disorders? Cardiovas Res 34 255-265.
1. Faul M, Xu L, Wald M, Coronado V (2010) Traumatic 13. Sköld M, Gertten C, Sandbergnordqvist A,
brain injury in the United States: emergency Mathiesen T, Holmin S (2005) VEGF and VEGF
department visits, hospitalizations and deaths 2002- receptor expression after experimental brain
2006. CDC, National Ctr Inj Prev and Contr., Atlanta, contusion in rat. J Neurotrauma 22: 353-367.
GA. 14. Zhu X, Cao Y, Wei L, Cai P, Xu H, et al. (2016) von
2. Thurman D, Alverson C, Dunn K, Guerrero J, Sniezek J Willebrand factor contributes to poor outcome in a
(1999) Traumatic brain injury in the United States: a mouse model of intracerebral haemorrhage. Sci Rep
public health perspective. J Head Trauma Rehabil 14: 6: 35901.
602-615. 15. Bhomia M, Balakathiresan NS, Wang KK, Papa L,
3. Chittiboinaa P, Gantab V, Monceauxb C, Scottc L, Maheshwari RK (2016) A panel of serum miRNA
Nandaa A, et al. (2013) Angiopoietins as promising biomarkers for the diagnosis of severe to mild
biomarkers and potentialtherapeutic targets in brain traumatic brain injury in humans. Sci Rep 24: 28148.
injury. Pathophysiol 20: 15-21. 16. Lewis LM, Schloemann D, Papa L, Fucetola R,
4. Gao W, Lu C, Kochanek P, Berger R (2014) Serum Bazarian J, et al. (2017) Utility of serum biomarkers
amyloid A is increased in children with abusive head in the diagnosis and stratification of mild traumatic
trauma: A gel-based proteomic analysis. Pediatr Res brain injury. Acad Emerg Med.
76: 280-286. 17. Peters ME, Rao V, Bechtold KT, Roy D, Sair HI, et al.
5. Pleines U, Stover J, Kossmann T, Trentz O, Morganti- (2017) Head injury serum markers for assessing
Kossmann M (1998) Soluble ICAM-1 in CSF coincides response to trauma: design of the HeadSMART
with the extent of cerebral damage in patients with study. Brain Inj 31: 1-9.
severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 15:
399-409.
6. Zheng Q, Zhu D, Bai Y, Wu Y, Jia J, et al. (2011)
Exercise improves recovery after ischemic brain
injury by inducing the expression of angiopoietin-1
and Tie-2 in rats. Tohoku J Exp Med 224: 221-228.
7. Pan ZG, Mao Y, Sun FY (2017) VEGF enhances
reconstruction of neurovascular units in the brain
after injury. Sheng Li Xue Bao 69: 96-108.
8. Len T, Neary J, Asmundson G, Candow D, Goodman
D, et al. (2013) Serial monitoring of CO2 reactivity
following sport concussion using hypocapnia and
hypercapnia. Brain Inj 27:346-353.