1

UJIAN PRAKTIKUM PUSTAKA

FORMULASI
SEMESTER TAHUN AKADEMIK 2019/2020
Tanggal
__________

SOALUJIAN
10.000 TABLET OROS NIFEDIPINE

Disusunoleh

NAMA :
NPM :
NOMOR UNDIAN :

LOGO

FAKULTAS MIPA
PROGRAM STUDI FARMASI
UNIVERSITAS GARUT
2020
 DAFTAR ISI

Halaman
DAFTAR ISI ..................................................................................................... i

I TINJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF ............................................. 1

1.1. Deskripsi Umum Nifedipine ............................................................ 1
1.2. Sifat Fisikokimia Nifedipine ............................................................ 1

II TINJAUAN FARMAKOLOGI .............................................................. 3

2.1. Golongan Obat ................................................................................ 3
2.2. Indikasi ............................................................................................ 3
2.3. Mekanisme Kerja Obat .................................................................... 3
2.4. Farmakokinetika .............................................................................. 4
2.5. Dosis dan Cara Pemberian .............................................................. 4
2.6. Kontraindikasi ................................................................................. 5
2.7. Efek Samping dan Toksisitas .......................................................... 5
2.8. Interaksi Obat .................................................................................. 5

III PENGEMBANGAN FORMULA ........................................................... 7

3.1. Contoh Sediaan yang Beredar ......................................................... 7
3.2. Praformulasi .................................................................................... 7
3.3. Formulasi, Metode dan Pembuatan Sediaan ................................... 13
3.4. In Process Control (IPC) dan Pengawasan Mutu Obat Jadi ........... 17
3.5. Pengemasan dan Penyimpanan Sediaan Akhir ............................... 25

IV PENGUJIAN MUTU DAN METODE ANALISIS .............................. 27

4.1. Struktur Molekul dan Dasar Analisis ............................................. 27
4.2. Metode Analisis Usulan untuk Pengujian Mutu Bahan Baku .......... 28
4.3. Prosedur Analisis Bahan Baku, Bahan Ruahan, dan Obat Jadi ...... 36
4.4. Pengujian Stabilitas Obat Jadi ......................................................... 38

V REGULASI / PERUNDANG-UNDANGAN ......................................... 40

5.1. Registrasi Obat Jadi ......................................................................... 40
5.2. Penandaan sesuai Undang-Undang ................................................. 41
5.3. Distribusi Obat Jadi ......................................................................... 42

VI INFORMASI OBAT JADI .................................................................... 44

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................ 46

i
 BAB I
TINJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF

1.1 Deskripsi Umum NIfedipine

a. Nama Obat : Nifedipine

b. Sinonim : Nifedipin, Nifedipinum, Nifedipiini, Nifedipin,

Nifedipina, Nifedipinas, Nifédipine, Nifedipino
(European Pharmacopoeia 5, hal. 2098;
Martindale 36th Edition, 2009, hal. 1350)
c. Nama IUPAC : Dimetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(o-nitrofenil)-
3,5-piridindikarboksilat[21829-25-4] (Farmakope
Indonesia V, 2014 , hal. 924-926).

d. Rumus Molekul : C12H18N2O6

e. Berat Molekul : 346,33

f. Pemerian : Serbuk; kuning; terurai oleh cahaya langsung

(Farmakope Indonesia V, 2014 , hal. 924-926).

1.2 Sifat-sifat Fisikokimia

a. Struktur :

(British Pharmacopoeia, 2013)

1
 2

b. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air; mudah larut dalam

aseton (Farmakope Indonesia V, 2014 , hal. 924-
926) dan sedikit larut dalam etanol (British
Pharmacopoeia, 2013).

c. Jarak Lebur : Antara 171oC dan 175oC

d. Susut : Tidak lebih dari 0,5

Pengeringan
e. Sisa Pemijaran : Tidak lebih dari 0,2%

f. Wadah dan : Dalam wadah tidak tembus cahaya, tertutup rapat

Penyimpanan
(Farmakope Indonesia V, 2014 , hal. 924-926).
 BAB II
TINJAUAN FARMAKOLOGI

2.1 Golongan Obat Berdasarkan Farmakoterapi

Nifedipine merupakan Calcium-channel blocking agent; turunan
dihydropyridine (AHFS Drug Information Essential, 2011).

2.2 Indikasi
Nifedipine dalam bentuk tablet OROS diindikasikan untuk pengobatan
hipertensi ringan hingga menengah serta untuk pencegahan angina pektoris
stabil kronis.Nifedipine adalah obat dihidropiridin calcium channel blocking
dengan sifat vasodilatasi arteri. Peningkatan refleks pada tonus simpatik
(dalam menanggapi vasodilatasi) melawan efek depresan langsung pada
konduksi nodal sinoarterial dan atrioventrikular. Hal ini membuat nifedipine
tidak efektif dalam pengobatan takikardia supraventricular (Handbook of
Clinical Drug Data 10th Edition, 2002, halaman 362)
Nifedipine digunakan dalam penatalaksanaan Prinzmetal angina variant dan
angina pektoris stabil kronis.Digunakan juga untuk terapi hipertensi sebagai
pengobatan tunggal ataupun kombinasi dengan obat kelas lain, digunakan juga
sebagai terapi tunggal untuk pengobatan awal hipertensi dengan resiko
penyakit arteri koroner ataupun hipertensi dengan diabetes melitus (AHFS
Drug Information Essential, 2011).

2.3 Mekanisme Kerja Obat

Calcium channel blockers (CCB) menurunkan influks ion kalsium ke dalam
sel miokard, sel‐sel dalam sistem konduksi jantung, dan sel‐sel otot polos
pembuluh darah. Efek ini akan menurunkan kontraktilitas jantung, menekan
pembentukan dan propagasi impuls elektrik dalam jantung dan memacu
aktivitas vasodilatasi, interferensi dengan konstriksi otot polos pembuluh
darah. Selain itu, dapat meningkatkan pengiriman oksigen ke otot jantung
dengan menghambat spasme arteri koroner (Gormer, 2007).

3
 4

2.4 Farmakokinetik
ABSORPSI
Absorpsi tablet OROS nifedipine meningkat secara bertahap dan akan
mencapai konsentrasi yang stabil sekitar enam jam setelah dosis pertama,
konsentrasi dalam plasma relatif konstan dengan fluktuasi yang minimal
selama interval pemberian dosis 24 jam. Pada keadaan tunak, bioavailabilitas
tablet OROS nifedipine sekitar 86%. Pemberian bersama makanan akan
mempengaruhi tingkat awal penyerapan tetapi tidak mempengaruhi
bioavailabilitas.
DISTRIBUSI
Nifedipine terikat pada plasma protein (albumin) sekitar 92-98%.
METABOLISME
Nifedipine hampir sepenuhnya dimetabiolisme di hati terutama dengan proses
oksidatif oleh sitokrom P450 3A. metabolit utama (95%) adalah turunan asam
hydroxycarbolic.
EKSRESI
Nifedipine diekskresikan dalam bentuk metabolitnya terutama melalui ginjal
(60 sampai 80%) dan sekitar 5 - 15% melalui empedu dalam feses.
(AHFS Drug Information Essential, 2011; Adalat OROS Information Product,
2013 halaman 3).

2.5 Dosis dan Cara Pemberian

Dosis awal pada pemberian tablet OROS nifedipine untuk angina sebanyak 30
mg sekali dalam sehari, dan jika diperlukan dosis dapat ditingkatkan hingga
90 mg dalam sehari.
Untuk hipertensi, dosis awal tablet OROS diberikan sebanyak 30 mg sekali
dalam sehari.Harus dilakukan pemantauan tekanan darah dan jika diperlukan,
dosis dapat ditingkatkan hingga 120 mg dalam sehari (AHFS Drug
Information Essential, 2011; Adalat OROS Information Product, 2013
halaman 14).
 5

2.6 Kontraindikasi
Nifedipin sebaiknya tidak diberikan pada ibu hamil pada masa kehamilan
dibawah 20 minggu karena bersifat pada saat distribusi obat nifedipin dapat
menembus plasenta sehingga berbahaya bagi pertumbuhan organ janin dan ibu
yang sedang menyusui karena nifedipin dapat menembus kelenjar susu dan
didistribusikan kedalam ASI sehingga dapat menimblkan efek samping
kepada bayi. Nifedipin tidak diberikan pada pasien dengan riwayat
hipersensitivitas terhadap nifedipin karena dapat menyebabkan reaksi seperti
kulit ruam. (AHFS Drug Information 2008, Martindale 36th the complete drug
reference, 2009).

2.7 Efek Samping dan Toksisitas

Efek samping yang sering terjadi dari penggunaan nifedipin adalah pusing,
sakit kepala, hipotensi, edema perifer, takikardia, jantung berdebar, mual,
gangguan penglihatan, depresi, ruam, demam, kelainan fungsi hati, Gingival
hyperplasia, mialgia, tremor, dan impotensi. (Martindale 36th The Complete
Drug Reference, 2009, halaman 1350).
Akut toksisitas terjadi pada seorang pemuda yang dengan sengaja menelan 4,8
gram tablet nifedipin mengalami mual, muntah, jantung berdebar dan pusing.
Pada penelitian menggunakan hewan uji kelinci, LD50 diperoleh pada dosis
250-500 mg/kg. (AHFS Drug Information 2008).

2.8 Interaksi Obat

a. Nifedipin dengan Verapamil : Verapamil dapat menghambat metabolisme
dari nifedipin karena verapamil merupakan inhibitor dari isoenzim CYP3A
yang merupakan enzim yang berperan dalam metabolime nifedipin
sehingga meningkatkan konsentrasi nifedipine dalam plasma(AHFS Drug
Information 2008).
b. Nifedipin dengan Antijamur : penggunaan nifedipin bersamaan dengan
antijamur seperti ketoconazole, itraconazole mempengaruhi
farmakokinetik dari nifedipin. Ini dikaitkan dengan adanya inhibisi
 6

terhadapa isoenzim CYP3A sehingga meningkatkan konsentrasi nifedipine

dalam plasma(AHFS Drug Information 2008).
c. Nifedipin dengan Rifampisin : Rifampisin dapat menginduksi enzim
sitokrom P-450 yang bertugas dalam memetabolisme nifedipin sehingga
dapat menyebabkan penurunan kosentrasi plasma dari nifedipin(AHFS
Drug Information 2008).
d. Simetidin: Dapat meningkatkan bioavailabilitas nifedipin (A to Z Drug
Facts, 2003).
e. Cisapride, diltiazem: Dapat meningkatkan kadar nifedipin, meningkatkan
risiko efek samping (A to Z Drug Facts, 2003).
f. Fentanyl, magnesium parenteral: Hipotensi dapat terjadi (A to Z Drug
Facts, 2003).
g. Melatonin: Semoga mengganggu efek antihipertensi dari nifedipine (A to
Z Drug Facts, 2003).
h. Tacrolimus: konsentrasi palung Tacrolimus mungkin meningkat,
meningkatkan risiko toksisitas (A to Z Drug Facts, 2003).
i. Agen hipertensi lainnya: Mungkin memiliki efek aditif (A to Z Drug Facts,
2003).
 BAB III
PENGEMBANGAN FORMULA

3.1 Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran

Adalat OROS®(nifedipine 20 tablet/mg, 30 mg/tablet dan 60 mg/tablet).
Sediaan dikemas dalam dus berisi 3 blister @ 10 tablet dengan nomor izin
edar DKI1351602814A1, DKI1351602814C1 dan DKI1351602814A2
(Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2014)

3.2 Pra-Formulasi
3.2.1 Analisis pemilihan zat aktif
Nifedipine

3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-

(2-nitrophenyl)-, dimethyl ester;
Dimethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-3,5-
pyridinedicarboxylate [21829-25-4]
C17H18N2O6 BM 346,33

Pemerian :Serbuk, kuning, terurai oleh cahaya langsung,

termostabil, tidak higroskopis
Kelarutan :Praktis tidak larut dalam air; mudah larut dalam
acetone (250 gr/L), methylene chloride (160 gr/L),

7
 8

chloroform (140 gr/L); larut dalam methanol (26

gr/L) dan etanol (17 gr/L).
Wadah & Penyimpanan : Nifedipin langsung terurai menjadi turunan
nitrosofenilpiridin oleh cahaya biasa dan cahaya
buatan pada panjang gelombang tertentu. Oleh sebab
itu penyimpanan Nifedipin harus dilakukan di
tempat yang gelap dan menggunakan wadah yang
melindungi zat aktif dari paparan cahaya.Selain itu,
nifedipin harus disimpan pada suhu dibawah 25 °C
serta tidak boleh dibekukan.
(Farmakope Indonesia V, 2015 ; USP 38, 2015 ; Florey, 1989).

3.2.2 Analisis pemilihan eksipien

a. Polietilen oksida (WSR N-80, BM 200000 dan WSR Coagulant BM
5000000)
Fungsi : bahan pengikat lapisan tablet inti dan lapisan osmosis,
memberikan efek lepas lambat melalui pembentukan
matriks hidrofilik
Titik leleh : 65-70 °C.
Kelarutan : larut dalam air, asetonitril, kloroform, metilen klorida;
tidak larut dalam hidrokarbon alifatik, etilen glikol, dan
alkohol.
Stabilitas : Polietilen oksida stabil bila disimpan dalam wadah
tertutup rapat di tempat yang sejuk dan kering, hindari
paparan suhu tinggi karena dapat menurunkan viskositas.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 522).

b. Hidroksipropilmetilselulosa (HPMC)
Fungsi : pengatur pelepasan untuk sediaan lepas lambat
Pemerian : Serbuk granular atau fibrous berwarna putih, tidak
berbau dan tidak berasa
 9

Titik leleh : Berubah warna menjadi coklat pada suhu 190–200 °C;
Mengarang pada suhu 225–230 °C; Suhu transisi gelas
HPMC adalah 170–180 °C.
Kelarutan : Larut dalam air dingin dan membentuk larutan koloid
yang kental; praktis tidak larut dalam air panas,
kloroform, etanol (95%), dan eter, tetapi dapat
bercampur dengan campuran etanol dan diklorometan,
campuran metanol dan diklorometan, serta campuran air
dan alkohol.Beberapa jenis HPMC larut dalam larutan
aseton yang mengandung air , campuran diklorometan
dan propan-2-ol, serta pelarut organik lainnya. Beberapa
jenis HPMC lainnya dapat dikembangkan dalam etanol.
Wadah dan penyimpanan : HPMC harus disimpan dalam wadah
tertutup rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 326).

c. Kalium Klorida (KCl)

Fungsi : Memberikan tekanan osmosis dalam tablet inti untuk
mendorong pelepasan zat aktif nifedipine (osmotic pump
formulation)
Pemerian :kristal yang tidak berwarna atau berwarna putih, tidak
berbau, dan memiliki rasa yang asin. Bentuk kristal KCl
(crystal lattice) adalah kubus.
Titik leleh : 790 °C
Kelarutan : larut dalam air (1 : 2,8), gliserin (1 : 14), etanol (1 :
250); praktis tidak larut dalam aseton dan eter.
Wadah dan penyimpanan : KCl harus disimpan dalam wadah tertutup
rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 572).
 10

d. Natrium Klorida (NaCl)

Fungsi : agen pembentuk tekanan osmotik pada lapisan osmotik
tablet
Pemerian : serbuk kristal putih atau tidak berwarna dan memiliki
rasa asin.Bentuk kristal NaCl (crystal lattice) adalah
kubus.
Titik leleh : 804 °C
Kelarutan : larut dalam air (1 : 2,8), gliserin (1 : 10), etanol 95% (1
: 250)
Wadah dan penyimpanan : NaCl harus disimpan dalam wadah tertutup
rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 637).

e. Selulosa Asetat (terasetilasi 39,8 %)

Fungsi : membentuk lapisan semipermeabel pada tablet OROS
Pemerian : serbuk, pelet, atau serpihan putih yang higroskopis dan
mengalir dengan baik. Tidak berasa maupun berbau atau
berbau sedikit seperti asam asetat.
Titik leleh : 230-250 °C
Kelarutan : larut dalam campuran aseton-air dengan berbagai rasio,
diklorometan-etanol, dimetil formamida, dan dioksan.
Wadah dan Penyimpanan : Selulosa asetat harus disimpan dalam
wadah tertutup rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 141).

f. Polietilen glikol 4000

Fungsi : plasticizer pada membran semipermeabel
Pemerian : berbentuk padatan putih dan berbentuk serpihan,
berbau sedikit manis
Titik leleh : 50-58 °C
 11

Kelarutan : larut dalam air, aseton, diklorometan, etanol 95%, dan

methanol; sedikit larut dalam hidrokarbon alifatik, dan
eter; tidak larut dalam lemak dan minyak mineral.
Wadah dan Penyimpanan : PEG 4000 harus disimpan dalam wadah
tertutup rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 517)

g. Metilen klorida
Fungsi : pelarut membran penyalut semipermeabel
Pemerian : cairan jernih yang tidak berwarna dan mudah terbakar
Kelarutan : bercampur dengan etanol dan sedikit larut dalam air
Wadah dan Penyimpanan : Metilen klorida harus disimpan dalam
wadah tertutup rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(European Pharmacopoeia 5, halaman 2017)

h. Metanol
Fungsi : pelarut saat granulasi dan pada larutan membran
penyalut semipermeabel
Pemerian : cairan jernih yang tidak berwarna dan mudah terbakar
Titik didih : 64,7 °C
Wadah dan Penyimpanan :Metanol harus disimpan dalam wadah
tertutup rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 17)

i. Isopropil Alkohol
Fungsi : pelarut dalam granulasi tablet inti dan lapisan osmotik
Pemerian : larutan jernih, tidak berwarna, mudah terbakar dan
memiliki bau seperti campuran etanol dan aseton;
memiliki rasa yang sedikit pahit.
Titik didih : 82,4 °C
 12

Wadah dan Penyimpanan : Isopropil alkohol harus disimpan dalam

wadah tertutup rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 346).

j. Etanol
Fungsi : larutan pengikat pada formulasi tablet inti
Pemerian : larutan jernih, tidak berwarna, mudah terbakar dan
memiliki bau yang khas; memberikan ras/sensasi
terbakar.
Titik didih : 78,15 °C
Wadah dan penyimpanan : Etanol harus disimpan dalam wadah
tertutup rapat di tempat yang sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 17).

k. Magnesium Stearat
Fungsi : lubrikan pada saat pencetakan tablet
Pemerian : serbuk yang sangat halus, putih terang, dan memiliki
berat jenis ruah yang rendah, memiliki bau seperti asam
stearate dan rasa yang khas, serbuknya sedikit berminyak
dan menempel pada kulit.
Titik leleh : 117-150 °C
Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter dan
air; sedikit larut dalam benzena hangat dan etanol 95%
hangat.
Wadah dan Penyimpanan : Magnesium stearat harus disimpan dalam
wadah tertutup rapat di tempat yang kering dan sejuk.
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 404).
 13

3.3 Formulasi, Metode dan Pembuatan Sediaan

3.3.1 Formulasi
Bentuk zat aktif yang digunakan dalam sediaan tablet OROS (Oral Osmotic
System) adalah Nifedipine dalam bentuk kristalnya. Nifedipine dalam bentuk
kristal sangat sesuai untuk penanganan ambulatori jangka panjang pada hipertensi
maupun penyakit jantung koroner. Nifedipine diformulasikan dalam bentuk
sediaan tablet OROS untuk meningkatkan kepatuhan pasien. Dalam formulasi
OROS, tablet Nifedipine digunakan sekali dalam sehari dan memberikan
pelepasan zat aktif yang kontinyu selama 24 jam dengan laju yang konstan.
Nifedipine dalam bentuk sediaan lain seperti dalam kapsul digunakan
terutama apabila diperlukan efek yang cepat (misalnya pada serangan angina
pectoris atau penanganan krisis hipertensi). Dosis yang lazim digunakan adalah
tiga kali 5 mg, tiga kali 10 mg, atau tiga kali 20 mg dalam sehari. Akan tetapi,
influx nifedipine dengan kecepatan yang tinggi pada bentuk sediaan ini dapat
meningkatkan resiko refleks takikardia. Untuk mencapai atau mempertahankan
kadar yang konstan dari zat aktif dalam plasma pada penanganan ambulatory,
maka dikembangkan bentuk sediaan tablet OROS dari Nifedipin. Formulasi
berdasarkan penelitian Wong, dkk. (1983) untuk tablet Nifedipine OROSadalah :
Jumlah per tablet
Bahan
(mg)
Nifedipine 30.000
Polietilen oksida (WSR N-80) 106.500
Polietilen oksida (WSR Coagulant) 51.000
KCl 3.000
HPMC 7.500
NaCl 21.750
Mg Stearat 4.500
Etanol 59.175
Isopropil Alkohol 94.248
Metanol 277.9218
Selulosa Asetat 28.500
PEG 4000 1.500
Metilen Klorida 782.040
 14

3.3.2 Metode dan Pembuatan Sediaan

Tablet Nifedipine OROSakan dibuat dengan kekuatan sediaan 30 mg.
Pembuatan tablet Nifedipin OROS dilakukan menggunakan 2
lapisan/kompartemen, yakni lapisan tablet inti dan lapisan osmotik. Penggunaan 2
kompartemen ini dilakukan karena dapat memberikan penghantaran obat sesuai
dengan laju yang diinginkan dan tidak bergantung terhadap kelarutan obat dalam
air (Ahuja, 2012). Oleh sebab itu, penggunaan 2 kompartemen lebih
menguntungkan pada tablet Nifedipin mengingat kelarutan zat aktif Nifedipin
yang rendah dalam air.Selanjutnya kedua lapisan tersebut disalut oleh suatu
membran semipermeabel.Pada membran semipermeabel dibentuk suatu lubang
(orifice) dengan menggunakan teknologi penembakan laser sebagai tempat
keluarnya zat aktif Nifedipin. Tablet Nifedipin OROSakan memiliki skema seperti
pada gambar di bawah ini.

a. Perhitungan dan penimbangan:

Jumlah sediaan yang akan dibuat sebanyak 10000 tablet, maka bahan yang
dibutuhkan :
Bahan Jumlah per tablet (mg) Jumlah per 10000 tablet (g)
Nifedipine 30.000 300.000
Polietilen oksida 106.500 1065.000
(WSR N-80)
Polietilen oksida 51.000 510.000
(WSR Coagulant)
KCl 3.000 30.000
HPMC 7.500 75.000
NaCl 21.750 217.500
Mg Stearat 4.500 45.000
Etanol 59.175 591.750
Isopropil Alkohol 94.248 942.480
Metanol 277.9218 2779.218
Selulosa Asetat 28.500 285.000
PEG 4000 1.500 15.000
Metilen Klorida 782.040 7820.400
 15

b. Prosedur pembuatan:
Selama proses pembuatan, digunakan penerangan lampu Natrium untuk
melindungi zat aktif Nifedipin yang mudah terurai oleh cahaya.
Pembuatan tablet inti :
1) Dilakukan pengayakan menggunakan mesh 40 pada masing-masing
1065 gram polietilen oksida (WSR N-80), 300 gram zat aktif
Nifedipine, 75 gram HPMC, dan 30 gram KCl.
2) Seluruh bahan yang telah diayak selanjutnya dimasukkan kedalam
mangkuk alat pencampur (planetary mixer) kemudian dilakukan
pencampuran bahan selama 20 menit hingga tercapai campuran yang
homogen.
3) Dilakukan penyiapan larutan granulasi yang terdiri atas 591,75 gram
etanol dan 589,05 gram Isopropil Alkohol sehingga terbentuk 1,5 L
campuran larutan pengikat.
4) Sebanyak 150 mL dari larutan pengikat disemrpotkan kedalam
mangkuk alat pencampur sambil dilakukan pencampuran secara
konstan, kemudian sebanyak 1050 mL ditambahkan secara perlahan
kedalam mangkuk pencampur kemudian massa basah dicampurkan
selama 20 menit.
5) Selanjutnya massa basah diayak melalui mesh 16 dan dikeringkan pada
suhu ruangan (25 °C) selama 24 jam.
6) Selanjutnya, sebanyak 30 gram Mg stearat ditambahkan pada granul
kering dan dicampurkan kembali hingga homogen (20 menit) dengan
menggunakan two roll mill.
Pembuatan lapisan osmotik :
1) Dilakukan pengayakan menggunakan mesh 40 pada masing-masing 510
gram polietilen oksida (WSR Coagulant) dan 217,5 gram NaCl.
2) Seluruh bahan yang telah diayak selanjutnya dimasukkan kedalam
mangkuk alat pencampur (planetary mixer) kemudian dilakukan
pencampuran bahan selama 15 menit hingga tercapai campuran yang
homogen.
 16

3) Dilakukan penyiapan larutan granulasi yang terdiri atas 831,39 gram

metanol dan 353,43 gram Isopropil Alkohol sehingga terbentuk 1,5 L
campuran larutan pengikat.
4) Sebanyak 150 mL dari larutan pengikat disemrpotkan kedalam
mangkuk alat pencampur sambil dilakukan pencampuran secara
konstan, kemudian sebanyak 1050 mL ditambahkan secara perlahan
kedalam mangkuk pencampur kemudian massa basah dicampurkan
selama 20 menit.
5) Selanjutnya massa basah diayak melalui mesh 16 dan dikeringkan pada
suhu ruangan (25 °C) selama 24 jam.
6) Selanjutnya, sebanyak 15 gram Mg stearate ditambahkan pada granul
kering dan dicampurkan kembali hingga homogen (20 menit) dengan
menggunakan two roll mill.
7) Kedua lapisan tablet dikempa menggunakan mesin kempa dengan dua
buah hopper (Manesty Layerpress) dengan menggunakan punch yang
berdiameter 8 mm. Tablet inti dikempa terlebih dahulu kemudian
dilanjutkan dengan penambahan lapisan tablet osmotik.
8) Selanjutnya dibuat larutan penyalut tablet dengan melarutkan 285 gram
selulosa asetat (terasetilasi 39,8%) dan 15 gram PEG 4000 dalam
campuran pelarut 7820,4 gram metilen klorida dan 1947,828 gram
methanol (±2,8 L campuran pelarut).
9) Proses penyalutan tablet inti dilakukan dengan menggunakan Wurster
air suspension coater dengan suhu sirkulasi udara 50 °C selama 65 jam.
Setelah itu tablet didinginkan pada suhu ruang.
10) Setelah didinginkan, dilakukan pembuatan orifice pada tablet dengan
menggunakan sinar laser.
11) Tablet Nifedipine OROS memiliki bobot 262 mg, diameter ±8 mm,
mengandung 30 mg zat aktif Nifedipine pada kompartemen tablet inti
dengan bobot 150 mg, lapisan osmotik dengan bobot 75 mg, serta
membran semipermeabel dengan bobot 37 mg (peningkatan bobot
 17

16,44% setelah proses penyalutan) dan ketebalan membran

semipermeabel 0,17 mm..

3.4 In Process Control (IPC) dan Pengawasan Mutu Obat Jadi

3.4.1 In Process Control (IPC)
a. Uji Homogenitas campuran
Tujuan : Memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata di dalam
campuran
Prinsip : Menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada
beberapa titik (atas, tengah, bawah) wadah pencampur. Campuran
dinyatakan homogen jika kadar zat aktif pada beberapa titik sama

b. Granulometri
Tujuan : Memastikan keseragaman ukuran granul.
Prinsip : Granulometri adalah analisis ukuran dan repartisi granul
(penyebaran ukuran-ukuran granul). Dalam melakukan analisis
granulometri digunakan susunan pengayak dengan berbagai ukuran.
Mesh terbesar diletakkan paling atas dan di bawahnya disusun
pengayak dengan mesh yang makin kecil.Granulometri berhubungan
dengan sifat aliran granul.Pengukuran dilakukan dengan menimbang
bobot granul yang tertinggal di setiap lapisan pengayak. Jika ukuran
granul berdekatan, aliran akan lebih baik. Diharapkan ukuran granul
mengikuti kurva distribusi normal.

c. Bobot Jenis
Tujuan : Penentuan kecepatan aliran dan kesesuaian ukuran tablet
(diameter/ketebalan)
BJ Sejati (Terj. Lachmann Industri ed.2 hal. 682)
Prinsip : Terdapat 2 metode untuk menentukan kerapatan granul,
keduanya menggunakan piknometer. Yang pertama menggunakan air
raksa sebagai cairan pengisi sela.Yang kedua memakai pelarut yang
 18

bertekanan permukaan rendah (misalnya benzen) dan tidak melarutkan

granul.Ketepatan metode ini tergantung pada kemampuan cairan
pengisi sela memasuki pori-pori granul.Kerapatan diukur dari volume
cairan pengisi sela yang dipindahkan oleh sejumlah tertentu granul
dalam piknometer.
D = M / (Vi-Vp)
Ket : D = bobot jenis
Vp = volume cairan pengisi sela yang mengandung
granul dalam jumlah tertentu (M), yang diperlukan
untuk mengisi piknometer
Vi = volume cairan yang diperlukan untuk mengisi
piknometer
BJ ruahan granul/nyata
Prinsip : Sebanyak 100 gram serbuk/granul ditimbang dan
dimasukkandalam gelas ukur dan dilakukan pengamatan terhadap
volumenya.
BJ ruahan = bobot/volume
BJ nyata setelah pemampatan
Prinsip : Perbandingan bobot dengan volume setelah proses
pemampatan (ketukan sebanyak 500 x)
BJ nyata setelah pemampatan = bobot/volume setelah pemampatan

d. Bilangan Haussner
Tujuan : untuk mengetahui kompresibilitas/kadar pemampatan
granul
Prinsip : Perbandingan antara BJ mampat dengan BJ nyata.
Semakin meningkat kemampuan untuk dikempa (BJ rendah), makin
kurang daya mengalirnya . Makin berkurang kemampuan untuk
dikempa (BJ tinggi), makin besar daya mengalirnya (Sumber :Terj.
Lachmann Industri ed.2 hal. 683)
 19

Kadar Pemampatan
%T = (Vo – V500)/Vo x 100%
%T = Kadar pemampatan
Vo = Volume sebelum pemampatan
V500 = Volume setelah pemampatan 500 x
%T < 20 atau V< 20 ml granul memiliki aliran yang baik
Kadar pemampatan dan berat jenis dapat untuk menilai aliran.
Kompresibilitas
% K = (BJ mampat – BJ nyata)/BJ mampat x 100%
Jika % K :
5 – 10 % aliran sangat baik
11 – 20 % aliran cukup baik
21 - 25 % aliran cukup
>26 % aliran buruk

e. Laju Alir
Tujuan : untuk mengetahui aliran granul yang terbentuk, aliran
granul sangat mempengaruhi keseragaman bobot tablet dan kandungan
zat aktif dalam tablet yang terbentuk
Prinsip : Menetapkan jumlah granul yang mengalir melalui alat
selama waktu tertentu dengan Metode sudut baring/sudut istirahat
(Sumber :Terj. Lachmann Industri ed.2 hal. 684-685)

tan α = H/R atau α = arc tan H/R

≤ 30° bebas mengalir
≥ 40° aliran kurang baik
 20

f. Friksibilitas
Tujuan : untuk menguji ketahanan tablet jika tablet mengalami
gesekan antar sesama tablet
Prinsip : Dilakukan pengambilan sampel sediaan sebanyak 20
tablet. Setelah itu dilakukan pengujian friksibilitas dengan alat yang
diputar dengan kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang
digunakan adalah 4 menit (100 putaran).
Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friksibilitas adalah jika
dalam proses pengukuran friksibilitas ada tablet yang pecah atau
terbelah, maka sampel dinyatakan gagal dalam uji friksibilitas Jika
hasil pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka
pengujian harus diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya tentukan nilai
rata-rata dari ketiga uji yang telah dilakukan. Karena tablet Nifedipine
OROS akan disalut (bukan tablet akhir) maka diharapkan memiliki
nilai friksibilitas ≤ 0,5%.
% F = (Wo – Wt)/Wo x 100%

g. Friabilitas
Tujuan :untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap
gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman tujuan
Prinsip : Dilakukan pengambilan sampel sediaan hingga akumulasi
bobotnya mencapai 6,5 gram. Setelah itu dilakukan pengujian
friabilitas dengan alat yang diputar dengan kecepatan 25 putaran per
menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit. Jadi ada 100 putaran.
Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friabilitas adalah jika
dalam proses pengukuran friabilitas ada tablet yang pecah atau
terbelah, maka sampel dinyatakan gagal dalam uji friabilitas. Jika hasil
pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka
pengujian harus diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya tentukan nilai
rata-rata dari ketiga uji yang telah dilakukan. Karena tablet Nifedipine
 21

OROS akan disalut (bukan tablet akhir) maka diharapkan memiliki

nilai friabilitas ≤ 0,5%.
% F = (Wo – Wt)/Wo x 100%

h. Kandungan Lembab
Tujuan : Mengontrol kandungan lembab granul sehingga dapat
mengantisipasi masalah yang terjadi selama proses pengempaan tablet,
terutama kandungan lembab menjadi faktor penyebabnya. Mengontrol
kandungan lembab granul berkaitan dengan pertumbuhan mikroba,
jika granul tidak langsung dikempa menjadi tablet.
Prinsip : Dilakukan penetapan kandungan lembap granul melalui
pengukuran jumlah massa yang hilang (air dan komponen yang mudah
menguap) selama proses pemanasan (70°C). Kandungan lembab
diukur dengan pemanasan (kehilangan bobot / gravimetri)
menggunakan alat seperti Moisture Balance. Kadar air yang baik
adalah pada rentang 1-3 %.

% KB = W 1/W x 100 % % KB = Kandungan bobot

% KL = Wa/W1 x 100 % % KL = Kandungan lembab
Wa = W – W1
W = bobot mula-mula
W 1 = bobot setelah pengeringan

3.4.2 Pengawas Mutu Obat Jadi

a. Identifikasi Zat Aktif
Tujuan : untuk menentukan keberadaan zat aktif Nifedipin dalam
sediaan
Prinsip : mengacu pada penetapan kadar zat aktif
Penafsiran Hasil : Waktu retensi puncak utama kromatogram larutan
uji sesuai dengan larutan baku seperti diperoleh pada penetapan kadar.
 22

b. Penetapan Kadar Zat Aktif

Tujuan : untuk memastikan bahwa sediaan tablet Nifedipin sesuai
dengan persyaratan yang ada dalam Farmakope Indonesia Edisi V.
Tablet lepas lambat Nifedipin mengandung Nifedipin tidak kurang dari
90,0% dan tidak lebih dari 110% dari jumlah yang tertera pada etiket.
Prinsip : penetapan kadar dengan kromatografi cair kinerja tinggi
(KCKT) seperti yang tertera pada Kromatografi <931>.
1) Fase gerak = air-asetonitril P-metanol P (50:25:25)
2) Larutan baku = Nifedipin BPFI dilarutkan dalam metanol P (1
mg/ml), diencerkan dengan fase gerak hingga mencapai kadar 0,1
mg/ml.
3) Pengencer = asetonitril P-metanol P (1:1)
4) Larutan uji = sejumlah tablet setara dengan 420 mg Nifedipin
diserbukkan dan dimasukkan dalam labu ukur 250 mL yang berisi
air 130 mL. Encerkan dengan pengencer hingga tanda batas dan
kocok selama 30 menit. Sentrifus suspensi dan gunakan beningan.
Pipet 3 mL beningan kedalam labu ukur 50 mL dan encerkan
dengan pengencer hingga tanda batas kemudian disaring.
5) Sistem kromatografi = detector UV 265 nm; kolom 25 cm x 4,6
mm packing L1; laju alir 1 mL/menit; efisiensi kolom tidak kurang
dari 4000, faktor ikutan tidak lebih dari 1,5, dan simpangan baku
relatif saat penyuntikan tidak lebih dari 1,0%
Penafsiran Hasil : Dihitung presentase nifedipin dalam tablet dengan
rumus

C adalah kadar Nifedipin BPFI dalam mg/mL larutan baku, ru adalah

respon puncak larutan uji, dan rs adalah respon puncak larutan baku.
 23

c. Keseragaman Sediaan (FI V, 2014, halaman 911)

Tujuan : Menjamin keseragaman kandungan zat aktif.
Prinsip : Menetapkan kadar nifedipin dalam 10 tablet satu per satu
sesuai ketentuan keseragaman kandungan.
Penafsiran hasil : Perhitungan nilai penerimaan adalah sebagai
berikut
│M- │+ ks
Keseragaman sediaan memenuhi syarat jika nilai penerimaan 10 unit
sediaan pertama tidak kurang atau sama dengan L1%. Jika nilai
penerimaan lebih besar daripada L1%, lakukan pengujian pada 20
sediaan tambahan dan hitung nilai penerimaan. Memenuhi syarat jika
nilai penerimaan akhir dari 30 unit sediaan lebih kecil atau sama
dengan L1% dan tidak ada satu unit pun yang kurang dari [1-
(0,01)(L2)]M atau tidak satupun unit lebih dari [1+(0,01)(L2)]M. L1
adalah 15,0 dan L2 adalah 25,0.

d. Penetapan Senyawa Sejenis

Tujuan : untuk memastikan jumlah senyawa turunan nifedipin tidak
melebihi batas yang telah ditetapkan dalam Farmakope Indonesia V.
Turunan nifedipin nitrofenilpiridin tidak lebih dari 2,0% dan turunan
nifedipin nitrosofenilpiridin tidak lebih dari 0,5 %.
Prinsip : mengacu pada penetapan kadar nifedipin.
1) Larutan baku Nifedipin = Nifedipin BPFI dilarutkan dalam
metanol P (1 mg/ml), diencerkan dengan fase gerak hingga
mencapai kadar 0,3 mg/ml.
2) Larutan pembanding A = Nifedipin Nitrofenilpiridin BPFI
dilarutkan dalam metanol P (1 mg/ml), diencerkan dengan fase
gerak hingga mencapai kadar 6 µg/ml.
3) Larutan pembanding B = Nifedipin Nitrosofenilpiridin BPFI
dilarutkan dalam metanol P (1 mg/ml), diencerkan dengan fase
gerak hingga mencapai kadar 1,5 µg/ml.
 24

4) Larutan baku = Pipet masing-masing 5 mL Larutan pembanding

A dan Larutan pembanding B ke dalam wadah dan tambahkan 5,0
mL fasa gerak
Penafsiran hasil : Dihitung presentase senyawa sejenis dalam tablet
dengan rumus

C adalah kadar baku pembanding turunan Nifedipin dalam µg/mL

larutan baku, W adalh bobot dalam mg nifedipin dalam tablet yang
digunakan untuk membuat larutan uji, ri adalah respon puncak
senyawa sejenis, dan rs adalah respon puncak larutan baku.

e. Uji Disolusi (Uji 4 Disolusi FI)

Tujuan : untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi
yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan yang
digunakan secara oral.
Prinsip : dengan menggunakan alat uji disolusi tipe 2 (tipe dayung)
dengan kecepatan 100 rpm.
1) Media disolusi = 900 mL cairan lambung buatan P tanpa
enzim, mengandung natrium lauril sulfat 0,5% pH 1,2.
2) Waktu = 1, 4, 12 jam
3) Penentuan kadar = timbang saksama sejumlah Nifedipin
BPFI, larutkan dalam media disolusi hingga kadar lebih kurang
0,034 mg/mL, bila perlu gunakan methanol P tidak lebih dari 10%
volume akhir untuk membantu melarutkan. Ukur serapan filtrat
alikuot dan larutan baku pada panjang gelombang serapan
maksimum 238 nm menggunakan media disolusi sebagai blangko.
 25

Penafsiran hasil : diperoleh hasil yang sesuai dengan tabel berikut

untuk tablet Nifedipin OROS 30 mg.
Waktu (jam) Jumlah Terlarut
1 Antara 12-35%
4 Antara 44-67%
12 Tidak kurang dari 80%
(Farmakope Indonesia V, 2014, halaman 940)

3.5 Pengemasan dan Penyimpanan Sediaan Akhir

3.5.1 Pengemasan
Sediaan akhir dikemas menggunakan blister dengan bahan aluminium yang
merupakan merupakan bahan kemas yang tahan terhadap udara, menghalangi uap
air, serta melindungi sediaan dari cahaya. Pada bagian belakang/penutup blister
digunakan bahan penutup dengan lapisan MST, Aluminium, dan PTP yang sudah
diberi penandaan sesuai dengan desain kemasan primer. Satu blister dapat memuat
10 tablet Nifedipin OROS. Kemasan sekunder yang digunakan berupa dus karton
duplex yang dapat memuat sebanyak 3 buah blister.Kemasan sekunder sudah
diberi penandaan sesuai dengan desain kemasan sekunder.Pada kedua kemasan
dicantumkan “memenuhi syarat Uji 4 Disolusi FI”.
Desain kemasan primer :

Bagian depan Bagian belakang

Desain kemasan sekunder :

 26

Indikasi : hipertensi, prinzmetal anginapectoris, dananginapectoris

kronisstabil
Kontraindikasi : hipersensitivitas terhadap Nifedipin atau bahan
M PT. MAKER PHARM
A
MAKER
E BANDUNG - INDONESIA tambahanobat yangdigunakan
R

M
A PT. MAKER PHARM
MAKER
E BANDUNG - INDONESIA
R

tambahanobat yangdigunakan R
BANDUNG - INDONESIA E
MAKER
Kontraindikasi : hipersensitivitas terhadap Nifedipin atau bahan PT. MAKER PHARM A
M

kronisstabil
Indikasi : hipertensi, prinzmetal anginapectoris, dananginapectoris

R
BANDUNG - INDONESIA E
MAKER
PT. MAKER PHARM A
M

3.5.2 Penyimpanan Sediaan Akhir

Tablet Nifedipin OROS disimpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung
cahaya dan disimpan pada suhu ruang terkendali (dibawah 30 °C).
 BAB IV
PENGUJIAN MUTU SERTA METODE ANALISIS

4.1 Struktur Molekul dan Dasar Analisis Zat Aktif

Dimetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(o-nitrofenil)-3,5-
piridindikarboksilat[21829-25-4] (Farmakope Indonesia V, 2014 , hal. 924-
926).

Berdasarkan struktur di atas, nifedipine memiliki gugus fungsi:

a. Amina sekunder (R2NH)

b. Ester (RCOOR’)

c. Fenil (RC6H5)

d. Piridin (RC5H4N)

27
 28

Nifedipine memiliki jenis ikatan:

a. Ikatan hidrogen: N-H, O-H
b. Ikatan kovalen: C-C

4.2 Metode Analisis Yang Diusulkan Untuk Pengujian Mutu Bahan Baku
(Zat Aktif Dan Eksipien), Ruahan, dan Obat Jadi
4.2.1 Pengujian Mutu Bahan Baku
a. Nifedipine
1. Spektrofotometri UV
Pengujian dengan Spektrofotometri UV dapat digunakan untuk analisis
kualitatif dan kuantitatif.Senyawa Nipedifin memiliki gugus kromofor
berupaikatan rangkap terkonjugasi (benzen) dan auksokrom berupa
gugus nitro dan gugus karboksil, maka senyawa ini dapat menyerap
radiasi pada panjang gelombang didaerah ultraviolet. Spektrum serapan
UV zat aktif akan menunjukkan maksimum dan minimum seperti pada
spektrum baku (kualitatif). Analisis kuantitatif dapat dilakukan dengan
menggunakan kurva baku(Analytical Profiles of Drug Substance and
Excipients Vol. 18, 1989, halaman 235).

2. Spektrofotometri Infra Merah (IR)

Pengujian dengan Spektrofotometri IR dapat memberikan informasi
mengenai gugus fungsi yang ada pada senyawa, dan metode ini lebih
spesifik dalam mengidentifikasi senyawa dibandingkan dengan metode
lain karena adanya daerah sidik jari (dibandingkan terhadap standar).
Interpretasi hasil Spektrofotometri IR:
 29

(Analytical Profiles of Drug Substance and Excipients Vol. 18, 1989, hal. 235)

Senyawa Nifedipin memiliki gugus fungsi

Bilangan Gelombang Model Vibrasi
3331 NH stretching
3102 CH-aromatik
2931,2842 CH- aliphatic
1689-1679 C=O ester
1625-1574 -C=C-aromatic
1530-1433 NO2
1380-1227 -C-CH3
1121 -C-O-ester
(Analytical Profiles of Drug Substance and Excipients Vol. 18, halaman 235).
3. Susut pengeringan
Tidak lebih dari 0,5%; lakukan pengeringan pada suhu 1050C selama 3
jam, menggunakan 1 g zat (FI ed V, hal 925).
4. Sisapemijaran
Tidak lebih dari 0,1%, lakukan pemijaran pada suhu 6000C (FI ed V, hal
925).
 30

5. Volumetri
Penetapan kadar nifedipine dapat dilakukan dengan titrasi bebas air.
Prinsip :
Beberapa asam lemah dan basa lemah tidak dapat dititrasi dalam
lingkungan berair, karena reaksi yang terjadi tidak dapat menunjukkan
titik akhir yang tajam. Oleh karena itu dilakukan titrasi dalam
lingkungan bebas air, dimana digunakan pelarut non air yang dapat
bertindak sebagai asam yang lebih kuat atau basa yang lebih kuat
dibandingkan air, sehingga reaksi antara titran dan titer dapat
berlangsung lebih baik dan memberikan titik akhir yang lebih tajam (FI
IV, 1995, hal 61)
6. Kromatografi cair kinerja tinggi
Prinsip :
Kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) merupakan salah satu jenis
kromatografi kolom yang memiliki sistem pemisahan dengan kecepatan
dan efisiensi tinggi karena memiliki kolom yang kecil dengan tekanan
pompa yang besar. Sampel terdistribusi antara fase diam dan fase gerak
dimana mekanisme pemisahan dapat berdasarkan adsorpsi, partisi,
pertukaran ion, dan permeasi gel. Kromatografi ini terdiri dari fase diam
yang terikat secara kimia pada penyangga, fase gerak yang dialirkan
cepat dengan bantuan tekanan tinggi dan hasil analisis yang dapat
dideteksi dengan detektor (FI IV, hal 931).

b. Polietilen oksida BM 200000 & 500000

Polietilen oksida dapat diidentifikasi dengan menggunakan spektroskopi
inframerah. Polietilen oksida memiliki spektrum inframerah sebagai
berikut (Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009,
halaman 524).
 31

c. HPMC
HPMC dapat diidentifikasi dengan menggunakan spektroskopi
inframerah.HPMC memiliki spektrum inframerah sebagai berikut
(Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th Edition, 2009, halaman 326).

d. Selulosa Strearat (Asetilasi 39,8%)

Penentuan jumlah asetil dilakukan berdasarkan metode yang tertera pada
USP 37, yakni dengan menggunakan titrasi balik (residual
titration).Sampel yang digunakan adalah sebanyak 2 g Selulosa asetat.
Peniter yang digunakan adalah 1,0 N Natrium hidroksida VS dan peniter
balik yang digunakan adalah 1,0 N asalm sulfat VS. Deteksi titik akhir
titrasi dilakukan secara visual. Prosedur analisis yang dilakukan adalah
dengan memasukkan sampel ke dalam labu ukur 500 ml. Setelah itu
ditambahkan 100 ml aseton dan 5-10 ml air ke dalam labu, kemudian
dilakukan pengadukan menggunakan magnetic stirrer. Pipet 30 ml larutan
peniter ke dalam larutan tersebut, kemudian aduk secara konstan hingga
terjedi pemisahan berupa endapan selulosa.Lakukan pengadukan dengan
magnetic stirrer kembali selama 30 menit.Setelah itu tambahkan 100 ml air
 32

yang telah dipanaskan terlebih dahulu pada suhu 80 °C dan alirkan pada
sisi-sisi labu.Aduk selama 2 menit dan biarkan dingin pada suhu
ruang.Titrasi kelebihan larutan natrium hidroksida dengan peniter balik
hingga tercapai titik akhir fenolftalein (terbentuk warna merah muda
pertama yang stabil selama minimal 15 detik).Lakukan juga untuk larutan
blanko. Presentase asetil pada selulosa asetat adalah :
(Vb-Vs)/W x 4,305
Vb = volume peniter balik pada larutan blanko
Vs = volume peniter balik pada larutan sampel
W = bobot selulosa asetat yang digunakan untuk pengujian
(USP 37, 2013)

e. PEG4000
Untuk mengidentifikasi PEG 4000 berdasarkan bobot molekulnya dapat
dilakukan dengan metode titrasi sebagai berikut (Farmakope Indonesia V,
2014).
- Larutan anhidrida ftalat : masukkan 49,0 g anhidrida ftalat P dalam
botol cokelat dan larutkan dalam 300 ml piridin P yang baru didestilasi
pada anhidrida ftalat berlebih. Kocok kuat hingga larut sempurna.
Tambahkan 7 g imidazole P, goyang hati-hati agar larut dan biarkan
selama 16 jam sebelum digunakan.
- Larutan uji untuk polietilen glikol padat : masukkan hati-hati larutan
anhidrida ftalat ke dalam botol bertekanan yang tahan panas dan
kering. Kemudian masukkan sejumlah cuplikan yang telah ditimbang
saksama setara dengan bobot molekul rata-rata yang diinginkan dibagi
dengan 160 (untuk PEG 4000 maka perlu disiapkan 25,0 g cuplikan).
Tambahkan 25 ml piridin P yang baru didestilasi, goyang hingga larut
sempurna. Tutup botol dan bungkus dengan kantong kain.
- Prosedur : celupkan botol di dalam tangas air yang dipertahankan pada
suhu 96-100 °C setinggi larutan dalam botol. Angkat botol dari tangas
air setelah 5 menit dan tanpa membuka tutupnya goyang selama 60
 33

detik agar homogen. Panaskan dalam tangas air selama 60 menit

kemudian angkat botol dari tangas, biarkan dingin hingga suhu ruang.
Buka tutup botol dengan hati-hati untuk melepas tekanan, keluarkan
botol dari pembungkus, tambahkan 10 ml air, goyang. Tunggu 2 menit,
tambahkan 0,5 ml larutan fenolftalein P dalam piridin P (1:100).
Titrasi dengan natrium hidroksida 0,5 N LV hingga terjadi warna
merah muda yang pertama yang dapat bertahan selama 15 detik,
natrium hidroksida 0,5 N LV dalam ml yang diperlukan dinyatakan
sebagai S. Lakukan penetapan blanko terhadap 25,0 ml larutan
anhidrida ftalat P dan setiap penambahan piridin P ke dalam botol.
Catat volume dalam ml dari natrium hidroksida 0,5 N yang dinyatakan
sebagai B.
- Perhitungan : Hitung bobot molekul rata-rata dengan rumus

W adalah bobot PEG dalam g; N adalah normalitas larutan natrium

hidroksida; (B-S) adalah perbedaan volume natrium hidroksida 0,5 N
yang digunakan oleh blanko dan cuplikan.

f. Diklorometan
Sesuai dengan metode kuantifikasi metilen klorida dalam tablet salut,
maka identifikasi metilen klorida sebagai bahan baku maupun dalam
sediaan dapat dilakukan menggunakan kromatografi gas.
- Larutan persediaan : masukkan saksama 3,8 µl (setara 5 mg) metilen
klorida P ke dalam labu ukur 1000 ml dan encerkan dengan air bebas
senyawa organik sampai tanda
- Larutan baku : masukkan sejumlah tablet utuh (yang telah dihilangkan
lapisan selaputnya) setara kurang lebih 1 g ke dalam labu bersumbat
kaca. Pipet 20 ml larutan persediaan ke dalam labu tersebut, tutup
rapat, letakkan dalam tangas ultrasonik sampai semua tablet hancur
sempurna dan sentrifus. Pipet 2 ml beningan ke dalam vial yang
 34

dilengkapi dengan septum dan tutup logam bergerigi, dan segel.

Letakkan vial dalam tangas air dengan suhu yang dipertahankan pada
85 °C, biarkan selama lebih kurang 20 menit.
- Larutan uji : lakukan seperti yang tertera pada larutan baku dengan
menggunakan 20 ml air bebas senyawa organic sebagai pengganti
larutan persediaan.
- Sistem kromatografi : kromatografi gas yang dilengkapi dengan
detector ionisasi nyala dan kolom kaca 1,8 m x 2 mm berisi bahan
pengisi 0,2% fase diam G39 pada partikel penyangga S7. Gunakan
nitrogen P sebagai gas pembawa dengan laju alir 20 ml/menit. Suhu
injector dan detector adalah 200 °C, sedangkan dalam kolom 80 °C
selama 2 menit, 150 °C dengan kecepatan 30°/menit dan dipertahankan
selama 5 menit.
- Prosedur : Dengan alat suntuk kedap gas, dilakukan penyuntikkan
secara terpisah sejumlah volume yang sama (1 ml) gas dari ruang
kosong di bagian atas larutan baku dan larutan uji ke dalam
kromatograf. Tetapkan jumlah metilen klorida (µg) per tablet. Batas
metilen klorida adalah 500 µg per hari, berdasarkan dosis maksimum
per hari yang tertera pada penandaan. Jumlah metilen klorida yang
terdeteksi per tablet tidak boleh lebih dari jumlah maksimum yang
diperbolehkan menurut hasil perhitungan.
(Farmakope Indonesia V, 2014, halaman 1430)
g. Metanol
Berdasarkan European Pharmacopoeia 7.5 (hal. 2463), identifikasi
terhadap methanol dapat dilakukan dengan 2 cara yakni :
- Indeks refraksi : 1,328 hingga 1,330
- Absorbansi UV : maksimum 0,15 pada λ 230 nm, maksimum 0,05
pada λ 250 nm, maksimum 0,02 pada λ 270 nm dan maksimum 0,01
pada λ 290 nm.
 35

h. Etanol
1) Campur 5 tetes dalam gelas kimia kecil dengan 1 ml larutan kalium
permanganate P dan 5 tetes asam sulfat encer P, tutup segera dengan
kertas saring yang dibahasi dengan larutan segar yang dibuat dengan
melarutkan 100 mg natrium nitroprusida P dan 500 mg piperazina
hidrat P dalam 5 ml air, terjadi warna biru intensif pada kertas saring
yang setelah beberapa menit menjadi lebih pucat.
2) Pada 5 ml larutan 0,5% b/v, tambahkan 1 ml natrium hidroksida 0,1
N, kemudian tambahkan perlahan-lahan 2 ml larutan iodium P,
tercium bau iodoform dan terbentuk endapan kuning (FI III, 1979, hal
65).
i. Isopropilalkohol
1) Campur 1 ml larutan 10% v/v dengan 2 ml larutan raksa (II) sulfat P,
panaskan hingga mendidih; terbentuk endapan putih atau putih
kekuningan
2) Panaskan perlahan-lahan 1 ml dengan 4 ml larutan kalium bikromat P
dan 1 ml asam sulfat terjadi bau aseton (FI III, 1979, hal 325).
j. Kalium klorida (KCl)
Senyawa kalium memberikan warna ungu dalam nyala api tidak
berwarna. Tambahkan natrium bitartrat LP ke dalam larutan zat yang
netral, pekat atau cukup pekat (tergantung pada kelarutan dan kadar
kalium): terbentuk endapana hablur putih yang larut dalam ammonium
hidroksida 6 N (FI IV, 1995, hal 922)
k. Natrium Klorida
1) Tambahkan kobalt uranil asetat LP sejumlah 5 kali volume pada
larutan yang mengandung tidak kurang dari 5 mg natrium per ml
sesudah diubah menjadi klorida atau nitrat; terbentuk endapan kuning
keemasan setelah dikocok kuat-kuat beberapa menit. Senyawa natrium
menimbulkan warna kuning intensif dalam nyala api yang tidak
berwarna (FI IV, hal 923)
 36

2) Tambahkan perak nitrat LP ke dalam larutan: terbentuk endapan putih

seperti dadih yang tidak larut dalam asam nitrat P, tetapi larut dalam
ammonium hidroksida 6 N sedikit berlebih (FI IV, 1995, hal 922)
l. Magnesium Stearat
Campur 25 g dengan 200 mL air panas, tambahkan 60 mL asam sulfar 2
N kemudian panaskan sambil sering diaduk hingga asam lemak terpisah
sempurna sebagai suatu lapisan jernih. Pisahkan lapisan air, cuci lapisan
asam lemak dengan air mendidih hingga bebas sulfat, kumpulkan dalam
gelas piala kecil, hangatkan diatas tangas uap hingga air memisah dan
asam lemak menjadi jernih. Biarkan dingin , dan buang lapisan air.
Kemudian lelehkan asam lemak.Saring panas-panas kedalam gelas piala
kering, dan keringkan pada suhu 100o selama 20 menit, suhu beku
padatan asam lemak tidak kurang dari 54o.Lapisan air yang diperoleh
dari pemisahan asam lemak menunjukan reaksi Magnesium.
(FI IV, 1995, halaman 515)

4.2.2 Pengujian Mutu Produk Ruahan

Pegujian mutu produk ruahan dilakukan IPC yang mencakup pengujian
homogenitas campuran, granulometri, bobot jenis, bilangan Haussner, laju alir,
friksibilitas, friabilitas dan kandungan lembab yang dibahas di poin 3.4.1.

4.2.3 Pengujian Mutu Obat Jadi

Pegujian mutu sediaan tablet OROS nifedipine yaitu identifikasi zat aktif,
penentuan kadar zat aktif, keseragaman sediaan, penetapan senyawa sejenis, dan
uji disolusi yang sudah dibahas di poin 3.4.2.

4.3 Prosedur Analisis Bahan Baku, Bahan Ruahan, dan Obat Jadi
a. Spektrofotometri IR
Zat yang telah dikeringkan dan didispersikan dalam kalium bromide P
menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama
seperti pada Nifedipine BPFI. (FI V, 2014, hal 925)
 37

b. Susut Pengeringan
Campur dan timbang zat uji 1-2 gram (zat hablur digerus hingga
halus), tara dengan botol, timbang dangkel bersumbat kaca yang telah
dikeringkan 30 menit, masukkan zat uji ke botol, timbang botol beserta
isinya, ratakan zat uji dengan menggoyang sampai setinggi 5mm (tidak
lebih dari 10 mm untuk ruahan), masukkan botol dan sumbatnya dalam
oven pada suhu sebelum ditimbang (FI V, 2014, hal 925).
c. Sisa Pemijaran
Dilakukan pemijaran terhadap sampel pada suhu 6000C (FI V, 2014,
hal 925).
d. Logam Berat
Pada kondisi penetapan cemaran, logam berat bereaksi dendan ion
sulfida menghasilkan warna yang dibandingkan secara visual terhadap
larutan baku batas logam berat yang tertera pada masing-masing
monografi, dinyatakan dalam persen (bobot) timbal dalam zat uji (FI
IV, 1995, hal. 931-934)
e. Titrasi asam perklorat
Timbang seksama lebih kurang 4 g zat, masukkan ke dalam
Erlenmeyer 250 ml, larutkan dalam 160 ml asam asetat glasial P
dengan tangas ultrasonik. Tambahkan 3 tetes p-naftolbenzein LP dan
titrasi dengan asam perklorat 0,1 N LV sampai titik akhir warna hijau:
tidak lebih dari 0,12 ml asam perklorat o,1 N yang diperlukan untuk
tiap gram nifedipin.
f. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi
Fase gerak = air-asetonitril P-metanol P (50:25:25)
Larutan baku = Nifedipin BPFI dilarutkan dalam metanol P (1
mg/ml), diencerkan dengan fase gerak hingga mencapai kadar 0,1
mg/ml.
Pengencer = asetonitril P-metanol P (1:1)
Larutan uji = sejumlah tablet setara dengan 420 mg Nifedipin
diserbukkan dan dimasukkan dalam labu ukur 250 mL yang berisi air
 38

130 mL. Encerkan dengan pengencer hingga tanda batas dan kocok
selama 30 menit.Sentrifus suspensi dan gunakan beningan.Pipet 3 mL
beningan kedalam labu ukur 50 mL dan encerkan dengan pengencer
hingga tanda batas kemudian disaring.
Sistem kromatografi = detector UV 265 nm; kolom 25 cm x 4,6
mm packing L1; laju alir 1 mL/menit; efisiensi kolom tidak kurang
dari 4000, faktor ikutan tidak lebih dari 1,5, dan simpangan baku
relatif saat penyuntikan tidak lebih dari 1,0%
Penafsiran Hasil : Dihitung presentase nifedipin dalam tablet dengan
rumus

C adalah kadar Nifedipin BPFI dalam mg/mL larutan baku, ru adalah

respon puncak larutan uji, dan rs adalah respon puncak larutan baku.
(FI V, 2014, hal 925)

4.4 Pengujian Stabilitas Obat Jadi

Nifedipin akan langsung terurai menjadi turunan nitrosofeniloiridin oleh
cahaya biasa dan cahaya buatan pada panjang gelombang tertentu. Cahaya
ultraviolet sangat berpengaruh dalam pembentukan turunan
nitrofenilpiridin.Sehingga penyimpanan harus dilakukan dalam wadah tidak
tembus cahaya, tertutup rapat (FI Ed IV, hal 613).Selain itu nifedipin dapat
membentuk 2 produk yang terdegradi jika terpapar oleh cahaya, temperature
tinggi dan adanya agent radikal bebas yang dapat menyebabkan oksidasi.Berikut
merupakan pengaruh cahaya terhadap stabilitas nifedipin (Florey, hal 245).
 39

Uji stabilitas yang dilakukan disesuaikan dengan zona iklim dan persyaratan
yang berlaku dinegara masing-masing.Indonesia termasuk zona iklim ke IV
(panas dan lembab).Adapun tujuan dilakukannya pengujian stabilitas obat adalah
untuk menentukan masa edar, yakni waktu penyimpanan dalam kondisi tertentu
dimana produk obat tersebut masih memenuhi spesifik yang telah ditetapkan.
Pengujian stablitas merupakan suatu rangkaian pengujian untuk memperoleh
kepastian mengenai stabilitas suatu produk obat, yakni kemampuan untuk
mempertahankan spesifikasi, apabila dikemas dalam kemasan tertentu serta
disimpan dalam kondisi tertentu selama waktu yang telah ditetapkan.
Pengujian stabilitas terdiri dari 2 kategori yaitu: pengujian jangka pendek dan
pengujian dipercepat. Berikut adalah kondisi uji stabilitas:
Tipe Uji Stabilitas Kondisi Penyimpanan Interval Waktu Pengujian
Climatic chamber Selama 6 bulan
Dipercepat Suhu : 400 ± 20C Bulan 1,2,3,4,5,6
Kelembaban : 75 ± 5%
Climatic Chamber
Jangka Panjang Suhu : 300 ± 20 C Selama 12 bulan
Kelembaban : 75 ± 5%
(Priyambodo, 2007)
 BAB V
REGULASI/PERUNDANG-UNDANGAN

5.1 Registrasi Obat Jadi

Berdasarkan Permenkes Nomor 1010/MENKES/PER/XI/2008 tentang
Registrasi Obat dan Peraturan Kepala Badan POM Nomor
HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana
Registrasi Obat, maka tablet OROS Nifedipine termasuk registrasi baru
kategori 2 karena merupakan Obat Copy.
Prosedur registrasi obat jadi registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan,
yaitu:
a. Pra registrasi
Permohonan pra-registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi
obat, penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan
biaya evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat.
Paling lama dalam jangka waktu 40 (empat puluh) hari sejak
diterimanya permohonan, Kepala Badan memberikan surat Hasil Pra-
Registrasi (HPR) kepada pendaftar. HPR berlaku selama 1 (satu) tahun
sejak tanggal dikeluarkan.
b. Registrasi
Registrasi obat dilakukan setelah tahap pra-registrasi.registrasi diajukan
oleh Pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan dilampiri dengan
dokumen registrasi. Terhadap permohonan registrasi dikenai biaya
sebagai penerimaan negara bukan pajak sesuai dengan ketentuan
peraturan perundang-undangan.
Dokumen registrasi terdiri atas:
1) Bagian I : Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan
Penandaan
2) Bagian II : Dokumen Mutu
3) Bagian III : Dokumen Non-klinik
4) Bagian IV : Dokumen Klinik

40
 41

Jalur evaluasi untuk tablet OROS Nifedipine adalah 100 hari.

5.2 Penendaan sesuai Undang-Undang

Tablet OROS Nifedipine termasuk ke dalam daftar obat keras (G =
Gevaarlijk). Obat keras adalah obat yang hanya dapat dibeli di apotek
dengan resep dokter. SK Menteri Kesehatan Republik Indonesia No.
02396/A/SKA/III/1986 tentang Tanda Khusus Obat Keras Daftar G, , maka
penandaan khusus obat keras pada wadah leaflet atau brosur untuk sediaan
Tablet OROS Nifedipine harus sama atau mendekati contoh tanda khusus di
bawah ini:
"Lingkaran bulat berwarna merah dengan garis tepi berwarna
hitam dengan huruf K yang menyentuh garis tepi“
Disertai dengan kalimat “HARUS DENGAN RESEP DOKTER” sesuai
dengan SK Menkes R.I. No. 197/A/SK/77 tanggal 15 maret 1977 untuk
mengendalikan dan mengawasi peredaran obat keras.

Nomor registrasi sediaan Tablet OROS Nifedipine30 mg adalah:

D K L 15 104 001 10 A1
D : Obat dengan nama dagang
K : Golongan obat keras
L : Produksi dalam negeri (lokal)
15 : Tahun penandaan obat jadi
171 : Nomor urut pabrik di Indonesia
030 : Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik
14 : Nomor urut sediaan (tablet lepas terkontrol)
A : Kekuatan obat jadi
1 : Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut (kemasan pertama)
Sediaan Tablet OROS Nifedipine 30 mg dibuat oleh pabrik atau industri
yang telah memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB).
 42

5.3 Distribusi Obat Jadi

Pendistribusian obat diatur dalam Cara Distribusi Obat yang Baik
(CDOB).Berdasarkan Keputusan Kepala BPOM RI Nomor HK.00.05.3.2522
tahun 2003 tentang penerapan pedoman cara distribusi obat yang baik, dijelaskan
bahwa distribusi obat yang baik adalah terselenggaranya suatu sistem jaminan
kualitas oleh distributor, yaitu:
a. Menjamin penyebaran obat secara merata dan teratur agar dapat diperleh
yang dibutuhkan pada saat diperlukan
b. Terlaksananya pengamanan lalu lintas dan penggunaan obat tepat sampai
kepada pihak yang membutuhkan secara sah untuk melindungi mesyarakat
dari kesalahan penggunaan atau penyalahgunaan
c. Menjamin keabsahan dan mutu obat agar obat sampai ketangan konsumen
adalah obat yang efektif, aman dan dapat digunakan sesuai tujuan
penggunaan
d. Menjamin penyimpanan obat aman dan sesuai kondisi yang dipersyaratkan
termasuk selama transportasi
 43

Alur disribusi obat jadi untuk sediaan Nifedipine tablet OROS (termasuk
golongan obat keras):

Pabrik

PBF
(Pedagang Besar Farmasi)

Apotek Rumah sakit Klinik Puskesmas

Pasien

Standar distribusi yang baik diterapkan untuk memastikan kualitas obat

tetap terjaga. Untuk sediaan nifedipine tablet OROS, digunakan wadah
pengiriman yang dapat melindungi sediaan dari paparan cahaya. Suhu ruangan
penyimpanan sediaan harus dikontrol pada rentang suhu kamar. Selain itu wadah
harus tahan terhadap goncangan agar sediaan tidak rusak.
 BAB VI
INFORMASI OBAT JADI

6.1 Informasi Obat Jadi

Pasien dijelaskan mengenai:
1. Indikasi dan Penggunaan Obat
Obat Nifedipine ini digunakan untuk penderita angina pectoris stabil dan
penderita hipertensi.Obat diminum sehari 1 tablet oros/ lepas terkendali 1
kali sehari.Obat dapat diminum bersamaan atau setelah makan. Diingatkan
pada pasien agar obat jangan dikunyah, jangan dihaluskan karena ini
merupakan obat lepas lambat yang minum 1 tablet oros/ lepas terkendali 1
kali sehari sama dengan minum obat 1 tablet 3 kali sehari obat sediaan
konvensional. Diingatkan juga agar jam minum obatnya setiap hari sama
misalnya jam 7 pagi dan obat jangan dihentikan tanpa konsultasi dengan
dokter.
2. Kontraindikasi Obat
a) Jangan diberikan pada pasien Hipersensitif terhadap nifedipin karena
akan memperparah alerginya.
b) Jangan diberikan pada wanita hamil karena toksik pada janin.
c) Jangan diberikan pada ibu menyusui karena nifedipin diekskresikan ke
dalam ASI. Bila nifedipin sangat diperlukan, dianjurkan untuk berhenti
menyusui karena pengaruhnya terhadap bayi belum diketahui.
d) Jangan digunakan pada syok kardiovaskuler karena dapat
memperparah/ melemahkan jantung.
3. Penyimpanan Obat
Obat harus disimpan di tempat terhindar dari cahaya, hindari kerusakan
pada kemasan karena obat mudah terurai oleh cahaya untuk menjaga
stabilitas.
4. Terapi Non Farmakologi
a) Berhenti merokok karena dapat menyebabkan takikardia dan
meningkatkan tekanan darah

44
 45

b) Jika pasien obesitas dianjurkan untuk menurunkan berat badan untuk

mengurangi kerja jantung
c) Mengurangi stress untuk menurunkan kadar adrenalin yang dapat
menimbulkan vasokonstriksi pembuluh darah
d) Pola hidup yang baik
e) Rajin berolahraga

6.2 Desain Brosur

Cardivein®
Tablet NifedipineOROS30 mg

Komposisi: Penyimpanan
Setiap tablet OROS mengandung:  Jauhkan semua obat-obatan dari
30 mg Nifedipine pandangan dan jangkauan anak-anak.
 Jangan disimpan pada suhu 300C
Indikasi:
Hipertensi ringan hingga sedang dan angina  Terlindung dari cahaya dan kelembaban.
pektoris stabil Simpan dalam kemasan aslinya
 Jangan digunakan setelah tanggal
Aturan Pakai: kadaluwarsa yang ditandai pada setiap
1 tablet sehari (maksimal 90-120 mg sehari) blister strip tablet

Kontraindikasi:
Hipersensitifitas pada nifedipine, wanita
hamil dan menyusui, syok kardiovaskular.
Efek Samping:
Pusing, sakit kepala, muka merah, letargi;
takikardi, palpitasi; juga edema kaki, ruam
kulit (eritema multiforme), mual, sering
urinasi; nyeri mata, hiperplasia gusi; depresi;
telangiektasia.
Perhatian
 Jangan mengkonsumsi nifedipin ketika
sedang menyusui. Jika membutuhkan ,
maka berhenti menyusui terlebih dahulu
sebelum mulai mengkonsumsi nya.
 Jangan mengendari kendaraan, karena
obat tersebut dapat menyebabkan
pusing,lemas dan mengantuk.

No. Reg DKL1517103014A1

M
A PT. MAKER PHARM No. Batch 06153001
MAKER
BANDUNG - INDONESIA
E
R Exp. Date Jun 2017
 DAFTAR PUSTAKA

Ahuja N., Vikash K., and Permender R. 2012. Osmotic – Controlled Release Oral
Delivery System: An Advanced Oral Delivery Form. The Pharma
Innovation.1(7): 118-119.

Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2014. Daftar produk obat. Avaiable at:
http://www.pom.go.id/

British Pharmacopoeia. 2013.British Pharmacopoeia.. London : The Stationery

Office.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia. Edisi

III. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi

IV. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2014. Farmakope Indonesia. Edisi V.

Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Florey K. 1989. Analytical Profiles of Drug Substances.Volume 18. London:

Academic Press, inc.

Goremer, B. 2007. Hypertension – Pharmacological Management. Available

online at : http://www.pharmaceutical-
journal.com/libres/pdf/hp/200704/hp_200704_pharmacological.pdf

Keputusan Kepala BPOM RI Nomor HK.00.05.3.2522 tahun 2003 tentang

Penerapan Pedoman Cara Distribusi Obat Yang Baik.

Lachman L, Liebermant Herbert A, Kanig Josep L,. 1994. Teori dan Praktek
Farmasi Industri volume II. Jakarta: UI Press.

Mc. Evoy, K. Gerald. 2008.AHFS DrugInformation. Bethesda: American society

of health-system pharmacists.

McEvoy, K.G. 2011. AHFS Drug Information Essentials. Bethesda: American

Society of Health System.

Peraturan Kepala Badan POM Nomor HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011

Permenkes Nomor 1010/MENKES/PER/XI/2008 tentang Registrasi Obat

46
 47

Philip O. Anderson et al. 2002. Handbook Of Clinical Drug Data, 10th Edition.
New York Chicago:Medical Publishing Division.

Priyambodo, B. 2007. Manajemen Farmasi Industri. Yogyakarta: Global Pustaka

Umum.

Rowe, R.C., Sheckey, P.J., and Quinn, M.E. 2009. Handbook of Pharmaceutical
Excipients, Sixth Edition.London: Pharmaceutical Press and American
Pharmacists Association.

Sweetman, S.C.. 2009. MartindaleThe Complete Drug Reference 36.

Pharmaceutical Press : London Chicago.

Tatro D.S. 2003. A to Z Drug Facts. San Francisco: Facts and Comparisons.

Wong, et al. 1988. Osmotic Device for Administering Certain Drug. United States
Patent. Patent Number : 4,765,989.