UJIAN PRAKTIKUM PUSTAKA

FORMULASI

SEMESTER TAHUN AKADEMIK 2019/2020

Tanggal

SOAL UJIAN

10.000 TABLET FLUNARIZINE

Disusun oleh

NAMA : Susi Hartini

NPM : 24041117056

NOMOR UNDIAN : 44
 BAB 1

TUNJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF

1. Deskripsi Umum Flunarizinie

a. Nama Obat : Flunarizine dihidroklorida
b. Struktur :

c. Nama Kimia :1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-

2- enyl] piperazine dihydrochloride.
d. Struktur Molekul: C26H28Cl2F2N2
e. BeratMolekul : 477.4
f. Pemerian : Serbuk berwarna putih atau hampir putih,
higroskopis
g. Kelarutan : Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol,
kurang larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida.
h. Susut Pengeringan: Maksimum 5.0 % yang ditentukan pada 1.000
g dikeringkan dalam oven pada suhu 105 ° C selama 4 jam
i. Sisa Pemijaran : Tidak lebih dari 0,1%.
j. Penyimpanan : Simpan dalam wadah tertutup rapat dan
terlindung dari cahaya.(British Pharmacopea, 2009)
 BAB II

TINJAUAN FARMAKOLOGI

2. Golongan Obat Berdasarkan Farmakoterapi

Flunarizine secara farmakologi termasuk golongan obat

penghambat ion kalsium dan merupakan derivat dari difenilpiperazin
(Setawati, 2007). Flunarizine telah terbukti sebagai salah satu obat
migrain. Awalnya, flunarizine mengurangi masuknya ion Ca2+
dalam pembuluh darah otot halus dan dapat menstabilkan
vasomotrik sehingga menghindari atau mengurangi rasa sakit. Pada
penelitian selanjutnya flunarizine ternyata memiliki aktivitas
dalam terapi migrain. Ditemukan bahwa flunarizine mampu
melindungi kerusakan sel otak akibat hipoksia dan genesis neuronal
migrain. Flunarizine tidak memiliki aktifitas myogenik dan bahkan
tidak menyebabkan vasodilatasi atau perubahan tekanan arteri.
Flunarizine juga dapat mempengaruhi pelepasan neurotransmiter
seperti dopamin dan met-enkephalin yang terlibat dalam patogenesis
migrain (Shilpi, et al, 2014).

3. Indikasi
Obat propilaksis untuk migrain klasik( dengan aura) atau migrain
umum (tanpa aura); pengobatan simtomatik vertigo vestibular (karena
terdiagnosa gangguan fungsional sistem vestibular)(abreg, 2009).
4. Mekanisme kerja obat
Flunarizine adalah antagonis kanal ion kalsium yang menghambat
kelebihan kalsium sel dengan mengurangi masuknya kalsium
transmembran, selain itu flunarizine juga memiliki sifat antihistamin (abreg,
2009).
5. Farmakokinetik
a. Absorpsi
Flunarizine hidroklorida diabsorpsi dengan baik di saluran
pencernaan. Konsetrasi tunak plasma dicapai dalam waktu 2-4 jam
setelah pemberian oral. Flunarizine hidroklorida bersifat sangat lipofil
dan lebih dari 90% terikat pada proteion plasma. Dalam kondisi (pH
lambung tinggi) oleh reduksi asam lambung akan menyebabkan
bioavailabilitas flunarizine rendah. (Holmes et al, 1984)
b. Distribusi
Flunarizine terkait pada protein plasma >99%. Volume distribusi
flunarizine sekitar 78 L /kg pada subyek sehat dan sekitar207 L/kg pada
pasien epilepsi menunjukan distribusi yang luas kedalam jaringan
ekstravaskular. Obat cepat melintasi sawar obat.(Holmes et al, 1984)
c. Metabolisme
Flunarizine dimetabolisme di hati menjadi 15 metabolit. Flunarizine
dimetabolisme oleh CYP2D6 (Holmes et al, 1984).
d. Ekskresi
Flunarizine dieliminasi sebagai obat induk dan metabolit di feses
melalui empedu.
6. Dosis dan cara pemberian
Dosis awal pengobatan dimulai pada dosis 10 mg perhari 9pada
malam hari) untuk pasien dewasa (18-64 tahun) dan dosis 5 mg sehari
(pada malam hari) untuk pasien usia lanjut65 tahun dan lebih tua. Jika
selama pengobatan ini depresi, ekstrapiramidal atau efek samping yang
merugikan terjadi pemberian obat harus dihentikan.
7. Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap flunarizine, antagonis kanal ion kalsium
lainnya; pasien depresi: penyakit parkinson atau kelainan ekstrapiramidal
lainnya(abreg, 2009).
8. Efek samping dan toksisitas
Efek samping untuk flunarizine adalah mengantuk yang dapat
dihindari dengan pemberian obat di malam hari.kenaikan berat badan
 adalh efe samping yang lain dengan mengurangi dosis obat. (shilipi et al,
2014)
9. Inetraksi obat
 Alkohol (etil)
Depresan sistem saraf pusat (ssp) dapat meningkatkan efek depresan
ssp (abreg, 2009).
 Depresan SSP
Dapat meningkatkan efek toksik dan efek merugikan dari depersen SSP
(abreg, 2009).
 Penginduksi enzim hati (seperti flunarizine, fenitoin dan valproata)
Dapat menurunkan konsentrasi serum flunarizine dengan cara
meningkatkan metabolisme sehingga diperlukan peningkatan dosis
(Martindel 36th cd, 2009).
 BAB III
PENGEMBANGAN FORMULA

10. Contoh sediaan yang beredar dipasaran

No Nama obat Produsen Kekuatan sediaan
1 Cevadil 5 Global multi pharmalab Tablet 5 mg
2 Cevadil 10 Global multi pharmalab Tablet 10 mg
3 Degrium Ferron Tablet 5 dan 10 mg
4 Dizine Pharos Tablet 5 dan 10 mg
5 Frego Kalbe Farma Tablet 5 dan 10 mg
6 Gratizin Sanbe Tablet 5 dan 10 mg
7 Sereming Ifars Kapsul 10 mg
8 Siberid-5 Pyridam Tablet 5 mg
9 Siberid-10 Pyridam Tablet 10 mg
10 Silium-5 Mersifarma Tablet salut selaput 5 mg
11 Silium-10 Mersifarma Tablet salut selaput 5 mg
12 Xepalium Metiska Farma Tablet 5 dan 10 mg
(MIMS Edisi 14,2014-2015)

11.Praformulasi dan alasan memilih eksipien

Analisi zat aktif
Nama obat : Flunarizinie dihidroklorida
Struktur :

Nama kimia : 1-[Bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2-

3nyl]piperazidine dihydrochloride
Struktur molekul : C26H28C12F12N2
Berat Molekul : 477,4
Pemerian : Serbuk berwana putih atau hampir putih, higroskopis
Kelarutan : Kurang larut dalam air, agak larut dalam metanol,
kurang larut dalam alkohol dan dalam metilen klorida.
Susut pengeringan : Maksimum 0,5% yang ditentukan pada 1.000 g
dikeringkan pada oven dengan suhu 105˚C selama 4 jam
Sisa pemijaran : Tidak lebih dari 0,1%
Penyimpanan : Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindungi
dari cahaya.

3.2.2 Analisis pemilihan eksipien

PVP
Sinonim : E1201 ; kolidon : plasdone; polyvidone
;polyvinypyrrolidone; povidonum ; povipharm; pvp ; 1-
vinyl-2-pyrrolidinone polymer.
Nama kimia : 1 Ethenyl-2-pyrrolidinnone homopolymer
Pemerian : Putih sampai krem, tidak berbau, higroskopis
Kegunaan : Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi basah
pvp digunakan sebagai binder 0,5-5%
Stabilitas&penyimpanan: Stabil pada suhu 110-130˚C mudah terurai
dengan udara yang diluar
Inkompabilitas : Compatibel dengan garam anorganik, resin natural dan
sintetik, bahan kimia lainnya. (Rowe, et.al., 2009)

Sodium starch Glcolate

Sinonim : Carboxymethyl starch, sodium salt;
carboxymethylamylum natrium; explosol; Explotab.
Nama Kimia : Sodium carboxymethyl starch
Pemerian : Berwarna putih, atau hampir serbuk sangat higroskopis
Kegunaan : sebagai penghancur tablet dengan metode kempa
langsung atau granulasi basah dan digunakan pada
rentang konsentrasi 4-8% terkadang sudah optimum
pada konsentrasi 2-4%
Stabilitas : Tablet yang mengandung penghancur ini harus memiliki
kondisi penyimpanan yang baik. Meskipun sangat
 higroskopis namun stabil dan harus disimpan di wadah
tertutup rapat dan terhindar dari kelembabapan
Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan asam askorbat

Magnesium steart(magnesium stearate)

Struktur :
Sinonim : Stearas; magnesium octadecanoate; octadecanonic
acid, magnesium salt; stearic acid magnesium salt synpro
90
Nama kimia : Octadecanoic acid magnesium salt
Rumus molekul : C36h70MgO4
Berat molekul : 591,24
Pemerian : Magnesium stearat sangat halus, putih terang, bulk
density rendah, memiliki bau samar asam staerat dan
rasa yang khas. Bubuk berminyak jika disentuh dan
mudah melekat pada kulit
Kegunaan : Digunakan terutama sebagai sebagai lubrikan pada
pembuatan kapsul dan tablet pada rentang konsentrasi
0,25%-5% b/b dan dapat juga digunakan sebagai barrier
ereams
Stabilitas : Magnesium stearat bersifat stabil, dan seharusnya
disimpan diwadah tertutup rapat ditempat yang sejak
dan kering
Inkompatibilitas : inkompatibilitas dengan asam, alkali dan garam besi
kuat. Hindari dicampurkan dengan dengan agen
pengoksidasi kuat. Magnesium stearat tidak dapat
digunakan pada produk yang mengandung aspirin,
beberapa vitamin dan kebanyakn garam alkohol.
Laktosa monohidrat
Sinonim : Capsulac ; Granulac ; Lactochem; lactosum
monohydricum; Monohydrate
Nama Kimia : O-ß-D-Galactopyranosyl-(1-4)-
Pemerian : serbuk atau kristal berwarna putih
Kegunaan : Tablet Filler
Stabilitas : Pertumbuhan jamur dapat terjadi pada kondisi
lembab(kelembaban 80%. Laktosa dapat berbubah
warna coklat pada penyimpanan , reaksi yang dipercepat
oleh pemanasan.
Penyimpanan : Disimpanan wadah tertutup baik ditempat yang sejuk
dan kering.
Inkompatibilitas : inkompatibel terhadap agen pengoksidasi kuat

Talk
Sinonim : Altale; E553b; hydrous magnesium calcium silicate;
hydrous magnesium silicate; imperal Lauzeane pharma ;
magnesium hydrogen metasilicate; magsil osmanthus.
Rumus molekul : (Mg6(Si2O5)4(OH)4)
Pemerian : Serbuk kristal, sangat halus, putih sampai putih keabu
abuan , tidak berbau, lengket ,lengket, berasa manis
Kegunaan : Glidan 1-10%
Stabilitas&penyimpanan: Stabil,Disimpan dalam wadah tertutup dan pada
tempat kering
Inkompatibilitas : Inkompatibilitas terhadap agen pengoksidasi kuat
(Rowe,et, al.,2009)

Avicel
Sinonim : Avicel PH; cellets; celex cellulose gel hellulosum
microcristallinum celphere ceolus KG crystalline cellulose
 E460 Emaccocel;Ethispheres Fibrocel MCC sanaq
Pharmacel, tabulose,viapur
Nama kimia : Cellulose
Rumus molekul :( C6H10O5)n
Berat Molekul : 36.0000
Pemerian : Mikrokristalin selulosa dimurnikan, putih, tidak
berwarna, tidak berbau ,serbuk kristalin yang bersusun
dari partikel berpori pori.tersedia dalam karakteristik
yang penggunaan berbeda beda
Stabilitas&penyimpanan: Bersifat stabil meskipun higroskopis. Bahan
ruahan sebaiknya disimpan di awadh tertutup rapat pada
tempat yang sejuk dan kering
Inkompatibilitas : Inkompatibilitas terhadap agen pengoksidasi kuat
(Rowe,et, al.,2009)

3.2.3 Formulasi, Metode dan alasan pemilihan bentuk sediaan

 Formulasi
Pada penelusuran pustaka, ditemukan formulasi bentuk sediaan
tablet yang mengandung Flunarizine dihydrochloridayaitu:
Formulasi 1(sibelium tablet 5 mg) diproduksi oleh jhonson & johnson
Flunarizine dihydrochlorida
Lactose monohydrate
Maize starch
Magnesium stearate
Colloidal anhydrous silica
Hypromellose
Polysorbate 20
Microcrystalline cellulosa
Croscarmellose sodium
 Perhitungan
Flunarizine
PVP
Talk
Mg stearat
Avicel
Sosium stearch glikolat
Laktosa

 Prosedur pembuatan
Pembuatan tablet dengan metode granulasi basah
- Timbang masing masing zat aktif dan eksipien dengan timbangan
yang sudah ditara atau kalibrasi
- Masing masing bahan diayak dengan ayakan mesh 30
- Campurkan fase dalam yang terdiri dari flunarizine,sodium strach
glycolat, avicel Ph 101 dan laktosa monohidrat. Dihomogenkan
menggunakan alat pencampur super mixer dengan impaller
sampai homogen (selama 15 menit).
- Kedalam campuran fase dalam yang sudah homogen, ditambahkan
larutan pengikat PVP aduk dengan super mixer menggunakan
impaller dan crower sampai homogen, hingga diperoleh massa
yang dapat dikepal dan masih dapat dipatahkan.
- Dicampurkan (4) diayak menggunakan wet granulator mesh 12
hingga diperoleh granull basah
- Keringkan hasil ayakan dengan oven suhu 60˚.C
- Ayak dengan menggunakan oscillating menggunakan mesh 16
- Ditimbang granul dan evaluasi /IPC (uji aliran,BJ ruah,BJ ketuk).
Lakukan perhitungan dan penimbangan jumlah fase luar yang perlu
ditambahkan.
- Dilakukan pencampuran dengan fase luar: sodium strach glycolat
mesh 30, Mg stearat mesh 30, Talk mesh 30.
- Campurkan granul yang telah memenuhu syarat dengan fase luar
sodium strach Glycolate dan talk menggunakan alat pencampur
selama 10 menit hingga homogen ke,udian tambahkan Mg stearat
dan diaduk lagi selama 2 menit.
- Evaluasi massa siap(uji aliran,Bj rusuh,Bj ketuk) Kemudian tablet
dengan menggunakan punch tablet rotary dengan tablet 7 mm,
bevel-edge punches sampai 120 mg. Evaluasi menurut persyaratan
yang berlaku meliputi kekerasan ,keseragaman bobot tablet
bentuk dan ukuran friabilitas, keseragaman sediaan,uji disintegrasi.
- Kemas tablet yang diperolehdengan kemasan primer berupa
blister yang dapat menampung 10 tablet, tertutup
rapat,terlindungi dari cahaya dan dilengkapidengan penandaan ,
brosur,etiket,kemasan.
 Pengemasan dan penyimpanan sediaan akhir
Desain kemasan primer

Desain kemasan skunder

  Penyimpanan dan sediaan akhir
Tablet flunarizine dismimpan dalam wadah tertutup rapat, di
suhu ruangan (dibawah 30˚C) terlindng dari matahari dan
kelembapan (aberg,2009).

BAB IV

PENGUJIAN MUTU SERTA METODE ANALISIS

I. Metode analisis
 Identifikasi zat aktif flunarizine HCl dalam sediaan
Larutan 25 mg zat dalam 2 ml metanol P dan tambahkan 0,5 ml air P.
Masukan kedalam tabung reaksi lalu tambhakan o,2 gram kalium
dkromat P dan 1 ml asam sulfat P. Tempatkan strip kertas akan
berunah dari violet ke merah. Kertas tidak boleh kontak dengan dengan
kalium dikromat (council of Europe,2004).
 Penetapan kadar tablet Flunarizine HCl (wiwin,2003)
Penetapan kadar zat aktif pada sediaan digunakan metode kromotografi
cair kinerja tinggi (KCKT). Prinsip solut yang terdistribusi diantara fase
diam berupa fase cair dan fase gerak berupa fase cair akan memiliki
perbedaan laju migrasi dikarenakan perbedaan polaritas pada fase diam
dan fase gerak.
Metode KCKT digunakan untuk analisis tablet flnarizine HCl dengan
kondisi analisis, sebagai berikut:
- Metode analisis flunarizine dihidroklorida tablet menggunakan
detektor photodioda Arry (PDA).
- Uji akurasi tablet uji flunarizine dihydrochlorida dibuat dalam
beberapa konsentrasi yaitu(9.6,10.8, 12.0, 13.2, dan 14.4).
- Larutan baku timbang seksama flunarizine hidroklorida (20,9 mg)
dalam dilakukan metanol(10,0 ml). Larutan standar disiapkan dari
larutan stok dengan pengenceran methanol.
- Untuk analaisis kualitatif eluen dipantau menggunakan detektor PDA
pada λ 201-400nm. Perhitungan dengan regresi linier dilakukan pada
area puncak λmax 254 nm menggunakan kalibrasi setidaknya empat
titik.
 BAB V
REGULASI DAN PERUNDANG UNDANGAN
5.1 Registrasi
Berdasarkan peraturan kepala BPOM No HK.03.1.23.10.11.08481
tahun 2011 tentang “Kriteria dan tata laksanan registrasi obat ”, tablet
flunarizine HCl 5 mg ini termasuk dalam registrasi baru kategori 2 yaitu
obat copy.
Tata laksana registrasi berdasarkan keputusan kepala badan pengawas obat
dalam makan No.HK.00.05.3.1950. untuk memperoleh izin edar terdiri dari:
- Registrasi obat diajukan oleh pendaftar kepala Badan
- Registrasi obat dilakukan dalam dua tahap yaitu, pra-registrasi dan
penyerahan berkas registrasi .
- Penyerahan berkas registrasi dilakukan dengan menggunakan formulir
registrasi dan disket dilengkapi dengan dokumen penunjangan sesuai
ketentuan yang berlaku.
5.2Penandaan sesuai undang undang
Tablet flunarizine 5 mg termasuk kedalam daftar obat keras (G). Obat
keras adalah obat yang hanya dapat dibeli diapotek dengan resep dokter.
Berdasarka SK Menkes No 193.Kab/B VI/71 tangga 21 agustus 1971 tentang
‘’Peraturan pembungkusan dan penandaan obat’’ dan surat edaran Dirjen
POM No. 4266/II/86 tanggal 26 agustus 1986 ‘’Tanada khusus obat keras
(daftar G)’’
No Registrasi sediaan tablet flunarizine 5 mg adalah : DKL1620635610A1
D : Obat dengan nama dagang
K : Golongan obat keras
L : Produksi dalam energi (lokal)
15 : Tahun penandaan obat jadi (tahun 2015)
206 : Nomor urut pabrik di Indonesia
356 : Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik
10 : Nomor urut sediaan
A : Kekuatan obat jadi
1 : Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut (kemasan pertama)
Sediaan tablet flunarizine HCl 5 mg dibuat oleh pabrik atau industri yang
telah memnuhu persyaratan Cara Pembuatan Obata yang Baik (CPOB).
 BAB VI
INFORMASI OBAT JADI
6.1Pelayanan informasi obat
Informasi obat yang harus di sampaikan kepada pasien diantaranya:
- Flunarizine harus diberikan dengan resep dokter.
- Dosis yang di anjurkan adalah 10 mg perhari setelah atau sebelum makan
dan jangan melebihi dosis yang dianjurkan.
- Obat flunarizine sebaiknya diminum dalam malam hari untuk
memanimalisir efektif sedati.
- Efek samping yang dijumpai adalah mengantuk dan lesu.
- Sebaiknya obat flunarizine tidak dikonsumsi bersama dengan alkohol
karena akn meningkatkan efek depresan SSP.
- Obat ini tidak di migrasikan untuk migren akut.
- Obat ini tidak di anjurkan untuk ibu hamil dan menyusui .
- Obat ini dismipan diwadah sushu 30˚C dan terlindung dari matahari dan
kelembapan
 - Sebaiknya obat ini flunarizine tidak dikonsumsi bersama dengan
kontrasepsi oral karena dapat menimbulkan efek sedasi yang berlebihan.

6.2Desain Brosur