asli Penelitian ajog.

org

KEBIDANAN

Risiko sebab-spesifik kematian pada keturunan kehamilan

dengan komplikasi penyakit hipertensi kehamilan

Ibrahim A. Hammad, MD; Huong Meeks, PhD; Alison Fraser, MSPH; Lauren H. Theilen, MD; M. Sean Esplin, MD; Ken R. Smith, PhD; Michael W. Varner, MD

LATAR BELAKANG: lingkungan janin memiliki substansial pengaruh pada kesehatan lebih besar dalam keturunan terkena dibandingkan dengan keturunan terpajan (rasio hazard

individu selama kursus hidup mereka. model hewan penyakit hipertensi kehamilan telah disesuaikan, 1,57; 95% kepercayaan diri interval 1,16 e 2.12). Seks-spesifik model di antara populasi

menunjukkan hasil kesehatan yang merugikan kalangan anak terkena penyakit umum, mortalitas penyakit kardiovaskuler adalah secara signifikan berhubungan dengan paparan di

hipertensi kehamilan di dalam rahim. Meskipun ada banyak deskripsi dari neonatal, bayi, antara pasien laki-laki (rasio hazard disesuaikan, 1,92; 95% kepercayaan diri interval 1,27 e 2,88)

dan hasil pediatrik dari keturunan manusia yang terkena penyakit hipertensi kehamilan, tetapi tidak di antara pasien wanita (rasio hazard disesuaikan, 0,97; 95% kepercayaan diri interval

ada beberapa data dalam populasi AS pada hasil kemudian hari, termasuk kematian.
OBJEKTIF: Untuk menilai risiko kematian dini di kalangan keturunan kehamilan dengan
komplikasi penyakit hipertensi kehamilan.
STUDYDESIGN: Ini adalah studi kohort retrospektif keturunan yang lahir dari ibu dengan tunggal atau
kembar kehamilan antara tahun 1947 dan 1967 dengan lahirnya informasi fi sertifikat yang di database
Utah Penduduk. Kami diidentifikasi keturunan dari diagnosa pengiriman hipertensi gestasional,
preeklamsia, atau eklampsia. Keturunan dari kehamilan ini (terkena) yang cocok dengan keturunan
kehamilan tanpa penyakit hipertensi kehamilan (terpajan) oleh usia ibu saat melahirkan, tahun lahir,
jenis kelamin, dan beberapa kehamilan. Kami juga identifikasi ed saudara tidak terpapar keturunan
terbuka untuk analisis saudara yang terpisah. Kematian tindak lanjut dari semua keturunan terus
berlanjut sampai 2016, pada saat itu mereka akan menjadi 49 e 69 tahun. rasio hazard disesuaikan
dengan penyebab-spesifik kematian yang membandingkan terkena dengan keturunan terpajan
diperkirakan dengan menggunakan Cox model proporsional hazard.
0.81 e 1,94). Interaksi antara penyakit hipertensi paparan kehamilan dan urutan kelahiran
pada mortalitas penyakit kardiovaskuler adalah signifikan ( P ¼. 047), menunjukkan bahwa
efek dari penyakit hipertensi kehamilan pada kematian penyakit kardiovaskular meningkat
dengan urutan kelahiran yang lebih tinggi. Di antara saudara kandung, hubungan antara
penyakit hipertensi paparan kehamilan dan mortalitas penyakit kardiovaskuler tidak
signifikan
(Rasio disesuaikan hazard, 1,39; 95% kepercayaan diri interval
0.99 e 1,95), dan ini juga berlaku untuk seks-spesifik analisis laki-laki (rasio hazard
disesuaikan, 1,26; 95% kepercayaan diri interval 0,81 e 1,94) dan perempuan (rasio hazard
disesuaikan, 1,71; 95% kepercayaan diri interval
0.96 e 3,04). Seperti dalam populasi umum, ada interaksi yang signifikan antara penyakit
hipertensi paparan kehamilan dan urutan kelahiran pada kematian penyakit
kardiovaskular ( P ¼. 011).
KESIMPULAN: Dalam populasi AS, risiko kematian secara keseluruhan lebih besar untuk

keturunan kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi kehamilan dibandingkan dengan

HASIL: Kami membandingkan risiko kematian untuk 4050 anak terkena dan 6989 cocok
keturunan yang tidak terpapar dari populasi umum dan 7496 saudara tidak terpapar. Kematian
risiko karena penyebab metabolik, pernapasan, pencernaan, saraf, dan eksternal kematian tidak
berbeda antara kelompok terpajan dan tidak terpajan. risiko kematian akibat penyakit
keturunan terpajan. Di antara saudara kandung, tidak ada hubungan yang signifikan antara
penyakit hipertensi paparan kehamilan dan mortalitas penyakit kardiovaskular.
Kata kunci: Barker hipotesis, penyakit kardiovaskular, pemrograman janin, kehamilan sebagai jendela

kardiovaskuler yang untuk kesehatan masa depan

menyebabkan efek permanen pada berbagai fungsi HDP mempersulit 5% e 10% dari kehamilan di
SEBUAH
bahwa lingkungan janin memiliki di
tumbuh tubuh bukti menunjukkan fisiologis. Hipotesis ini diusulkan oleh Barker, 1,2 yang Amerika Serikat. 5 Beberapa studi telah menilai
substansial fl pengaruh pada individu ' s kesehatan menunjukkan hubungan antara berat lahir rendah hubungan antara HDP ibu dan bayi yang
selama kursus hidup mereka. Teori pemrograman dan penyakit kardiovaskular di kemudian hari. merugikan, 6 e 8 bayi, 9 dan dewasa 10 e 12

janin menunjukkan bahwa perubahan dalam
lingkungan nutrisi, hormon, atau lingkungan
prenatal dapat mengubah ekspresi gen janin,
Mengutip artikel ini sebagai: Hammad IA, Meeks H, Fraser A, et al.
Risiko sebab-spesifik kematian pada keturunan kehamilan dengan
komplikasi penyakit hipertensi kehamilan. Am J Obstet Gynecol 2020;
222: 75.e1-9.
0002-9378 / $ 36.00
ª 2019 Elsevier Inc All rights reserved.
https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.07.024
model hewan penyakit hipertensi kehamilan (HDP)
telah menunjukkan peningkatan hipoksia janin e cederahasil. Namun, penelitian ini memiliki jumlah
iskemik dan kelainan berikutnya dalam terbatas peserta, dan ada sedikit data tentang
pertumbuhan postnatal, tingkat apoptosis, dan penduduk AS di kemudian hari e Tentu saja
migrasi neuronal pada janin yang terkena dampak. 3,4 hasil-hasil. Selain itu, sebagian besar studi ini,
Ini fi Temuan menunjukkan bahwa HDP, baik sendiri termasuk orang-orang yang mampu mengikuti
atau dalam kombinasi dengan pembatasan keturunan menjadi dewasa, telah difokuskan pada
pertumbuhan, dapat menyebabkan perubahan morbiditas hasil seperti penyakit kardiovaskular
yang mengarah ke kerentanan anak terhadap (CVD). hasil kematian mengenai data antara anak
penyakit kronis di kemudian hari. yang terkena dampak kurang. Untuk mengatasi
kesenjangan pengetahuan ini, kami menguji

Januari 2020 American Journal of Obstetrics & Gynecology 75.e1

asli Penelitian KEBIDANAN ajog.org

Utah Departemen Kesehatan. Ini mencakup data

AJOG Sekilas
pada lebih dari 11 juta orang. Studi ini disetujui
Mengapa penelitian ini dilakukan? oleh Sumber Daya Genetik untuk dan
Untuk menilai risiko kematian di antara keturunan kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi Epidemiologi Penelitian, yang mengawasi akses
kehamilan. UPDB, dan University of Utah Institutional Review
Board.
Kunci fi temuan
Dalam populasi AS, keturunan laki-laki dari kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi risiko Populasi direpresentasikan dalam UPDB
kematian kelebihan pengalaman kehamilan, terutama dari penyakit kardiovaskular, jika didominasi dari utara dan barat Eropa Kaukasia
dibandingkan dengan keturunan kehamilan tidak rumit oleh penyakit hipertensi kehamilan. keturunan, re fl ecting populasi pelopor berbasis
Eropa menetap di Utah di mid1800s. Subyek
dalam pertimbangan lahir pada awal tahun 1947, fi tahun
Apa pengaya ini apa yang dikenal?
pertama bahwa berat lahir tercatat di Utah
Penelitian ini con fi rms bahwa orang dewasa yang lahir dari kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi
sertifikat kelahiran fi Cates. Menggunakan teks
kehamilan tidak hanya pada risiko penyakit kardiovaskular, tetapi juga, risiko kematian dari itu adalah signi fi lebih
didokumentasikan oleh penyedia memberikan
besar cantly. Orang-orang ini bisa menjadi target skrining awal untuk penyakit kardiovaskular dan dapat
pada sertifikat kelahiran ini fi catatan cate, kami
memperoleh manfaat fi t dari intervensi untuk meningkatkan hasil kesehatan jangka panjang.
identi-

fi kehamilan ed yang rumit oleh hipertensi

risiko semua penyebab dan sebab-spesifik fi c
kematian pada anak yang lahir dari kehamilan dengan
komplikasi HDP dalam kaitannya baik untuk kontrol
yang berbasis populasi dan saudara tidak terpengaruh
mereka.
Bahan dan metode
Dalam penelitian kohort historis retrospektif ini, kami
mengidentifikasi fi ed semua keturunan wanita dengan
tunggal atau
kehamilan dengan serti lahir fi cate
informasi dalam database Utah Penduduk
(UPDB). Desain keseluruhan, metode, dan
pengembangan UPDB telah dilaporkan
sebelumnya. 13,14 The UPDB adalah database
penelitian yang komprehensif dari catatan terkait,
yang meliputi silsilah individu dari Lembaga
Silsilah Utah, dari fi resmi di seluruh negara bagian
kelahiran dan kematian sertifikat, dan keluar dari
rumah sakit dan catatan bedah rawat jalan dari
kembar
gestasional, preeklamsia, eklamsia, dan diduga
HDP. Kami termasuk yang terakhir ketika catatan
menunjukkan adanya hipertensi dan edema atau
hipertensi akibat kehamilan, tetapi tidak ada de fi diagnosis
definitif mencatat pada sertifikat kelahiran fi cate.
Dari catatan, diagnosis HDP dan klasifikasi fi kation
didasarkan semata-mata pada apa yang dilaporkan
oleh penyedia memberikan pada sertifikat kelahiran fi
cate. Ini lahir certi fi cate identifikasi Data fi ed
keturunan kehamilan dengan dan

GAMBAR 1
HDP keturunan diagram STROBE kematian

HDP, Penyakit hipertensi kehamilan; LAMPU TEMBAK, Penguatan Pelaporan studi observasional dalam Epidemiologi; UPDB, Utah Penduduk Database.

Hammad et al. Risiko dari sebab-spesifik fi c kematian pada keturunan kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi kehamilan. Am J Obstet Gynecol 2020.

75.e2 American Journal of Obstetrics & Gynecology Januari 2020

ajog.org KEBIDANAN asli Penelitian

tanpa HDP untuk dimasukkan dalam analisis

TABEL 1
kami. Untuk semua analisis, tanggal kematian
Statistik deskriptif untuk terkena dan pencocokan terpajan dari populasi umum lahir pada tahun
yang tersedia di UPDB berdasarkan silsilah,
1947 e 1967 dan selamat fi tahun pertama
kematian Utah certi fi Cates, dan Indeks Kematian
Jaminan Sosial. Jamsostek Death Index adalah Terkena (N ¼ 4050) Terpajan (N ¼
database nasional dan menangkap tanggal 6989) P nilai
kematian orang di Administrasi Keamanan Sosial, Seks . 944
termasuk mereka yang pindah dari Utah.
Perempuan 1973 (48,7%) 3411 (48,8%)
Penyebab kematian ditentukan dengan kematian
Pria 2077 (51,3%) 3578 (51,2%)
Utah certi fi Cates dan Internasional Klasi fi kation
Penyakit Berat lahir, g 3078,1 640,0 3276,0 534,9 <. 001 Sebuah

Kecil untuk usia kehamilan . 774

(Revisi mencakup ICD-7 untuk ICD-10).
Tidak 3671 (90,6%) 6322 (90,5%)
Terkena anak yang diidentifikasi fi ed sebagai
Iya 379 (9,4%) 667 (9,5%)
anak-anak dibebaskan dari kehamilan yang terkena
HDP. anak terpajan yang diidentifikasi fi ed sebagai usia kehamilan, wk 39.0 2.0 39,5 1,6 <. 001 Sebuah

anak-anak dikirim ke ibu yang tidak memiliki riwayat prematur <. 001 Sebuah
HDP pada kehamilan apapun. Terkena keturunan yang
Tidak 3586 (88,5%) 6563 (93,9%)
cocok untuk anak yang tidak terpapar dari populasi
Iya 464 (11,5%) 426 (6,1%)
umum di rasio 1: 2 tahun lahir, jenis kelamin, usia ibu
saat melahirkan, dan kehamilan multipel. Kami tidak Tahun lahir 1957,6 5.5 1957,6 5.5 . 868

cocok dengan paritas untuk menghindari pendingin

urutan kelahiran (terus menerus) 2.8 2.1 3.1 2.1 <. 001 Sebuah
pada masa depan. Keturunan dikeluarkan jika mereka
urutan kelahiran (kategoris) <. 001 Sebuah
memiliki usia ibu saat lahir lebih muda dari usia 12 atau
setelah usia 50 tahun, hilang usia ayah saat lahir atau 1 1560 (38,7%) 1694 (24,4%)

usia ayah saat lahir lebih muda dari usia 15 tahun, 2 683 (17,0%) 1567 (22,6%)
hilang usia kehamilan atau kehamilan usia kurang dari
3 570 (14,2%) 1269 (18,3%)
20 minggu atau lebih besar dari 44 minggu, hilang berat
4 497 (12,3%) 978 (14,1%)
lahir atau berat lahir kurang dari 500 g atau lebih besar
dari 6000 g. Kami juga dikecualikan anak jika mereka 5 317 (7,9%) 613 (8,8%)

meninggal sebelum mereka fi ulang tahun pertama. 6 163 (4.0%) 367 (5.3%)
Kami mempekerjakan pembatasan ini untuk
7 108 (2,7%) 189 (2,7%)
memusatkan perhatian kita pada hasil postinfancy.
8 46 (1,1%) 124 (1,8%)
Penelitian ini hanya termasuk keturunan yang lahir
antara tahun 1947 dan 1967 untuk memungkinkan suf fi sien 9 34 (0,8%) 61 (0,9%)

waktu tindak lanjut untuk mengamati peristiwa 10 26 (0,6%) 30 (0,4%)

kematian.
11 9 (0,2%) 12 (0,2%)

12 5 (0,1%) 17 (0,2%)

13 5 (0,1%) 12 (0,2%)

14 2 (0.0%) 5 (0,1%)
Kami melakukan 2 analisis. Pertama, kami 15 2 (0.0%) 2 (0.0%)
membandingkan angka kematian risiko keturunan
16 0 (0.0%) 2 (0.0%)
terkena dengan pencocokan keturunan tidak
terpapar dari populasi umum (analisis populasi Jumlah saudara 4,5 2.2 4.9 2.2 <. 001 Sebuah

umum). Terkena keturunan tanpa pencocokan Beragam . 600

keturunan yang tidak terpapar dikeluarkan.

Tidak 3734 (92,9%) 6457 (93,2%)
Analisis disesuaikan dengan urutan kelahiran
Iya 284 (7,1%) 470 (6,8%)
(urutan anak ' s lahir dalam ibu ' s riwayat
reproduksi), paritas ibu, strati- usia ibu saat lahir 26,7 7.1 26,9 7.1 . 306

Status HDP ibu <. 001 Sebuah

fi ed oleh kasus ID untuk mengakomodasi desain yang

tak satupun 0 (0.0%) 6989 (100,0%)
cocok, dan berkerumun dengan ID ibu ke akun untuk
eklampsia 204 (5.0%) 0 (0.0%)
clustering alami antara saudara kandung. Kami tidak
melakukan penyesuaian untuk berat lahir rendah dan usia Hammad et al. Risiko dari sebab-spesifik fi c kematian pada keturunan kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi kehamilan. Am J Obstet
Gynecol 2020. (Lanjutan)
kehamilan

Januari 2020 American Journal of Obstetrics & Gynecology 75.e3

asli Penelitian KEBIDANAN ajog.org

diuji untuk interaksi antara HDP, urutan kelahiran,

TABEL 1 dan kematian. 16,17 versi R
Statistik deskriptif untuk terkena dan pencocokan terpajan dari populasi umum lahir pada tahun 3.5.0 (R Yayasan statistik Komputasi, Wina,
1947 e 1967 dan selamat dari pertama tahun ( terus)
Austria) digunakan untuk melakukan semua
Terkena (N ¼ 4050) Terpajan (N ¼ analisis. P nilai-nilai <0,05 dari tes 2-sided
6989) P nilai dianggap statistik signi fi tidak bisa.
hipertensi gestasional 281 (6,9%) 0 (0.0%)

Pre-eklampsia 3544 (87,5%) 0 (0.0%)

HDP dipertanyakan
HDP, Penyakit hipertensi kehamilan.
Sebuah Statis signifikan.
Hammad et al. Risiko dari sebab-spesifik fi c kematian pada keturunan kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi kehamilan. Am J Obstet
Gynecol 2020.
karena anak terkena berada pada risiko yang lebih
besar dari berat lahir rendah dan usia kehamilan lebih
pendek. Jika termasuk dalam model, kita akan memiliki
variabel yang akan berkorelasi dengan satu sama lain
dalam model. Kedua, kami membandingkan angka
kematian risiko keturunan terkena dengan saudara
tidak terpapar mereka untuk kontrol untuk faktor
genetik dan lingkungan yang tidak terukur (analisis
saudara). Terkena keturunan tanpa saudara tidak
terpapar dikeluarkan. Karena individu tertua dalam
kelompok kami berusia 69 tahun pada akhir masa studi
kami, kami tidak mengantisipasi mampu menangkap
semua perbedaan dalam kematian; bukan, kita
dimaksudkan untuk menentukan apakah dalam rahim
paparan HDP dikaitkan dengan kematian dini.
21 (0,5%) 0 (0.0%)
Demografis karakteristik
terkena dan keturunan terpajan dibandingkan dengan
menggunakan t tes untuk variabel kontinyu dan c 2 tes
untuk variabel kategori. Bersyarat Cox model
proportional hazard digunakan untuk semua
penyebab kematian
analisis, dan
bersaing model risiko digunakan untuk tertentu fi c
penyebab kematian, termasuk penyakit peredaran
darah sistem, penyakit sistem pernapasan, kanker,
sistem saraf / gangguan mental, endokrin / penyakit
gizi / metabolik, penyakit sistem pencernaan, dan
penyebab eksternal. 15 Analisis disesuaikan untuk
jenis kelamin, usia ibu saat kelahiran, kehamilan
multipel, dan berkerumun bymother ID. Karena HDP
dikaitkan dengan urutan kelahiran (paritas ibu), kita
hasil
analisis populasi umum
kami mengidentifikasi fi ed 5929 terkena keturunan
memenuhi kriteria inklusi dalam UPDB. Setelah
kami dikecualikan mereka dengan data yang hilang
(1321), orang-orang yang memiliki meninggal
dalam fi tahun pertama kehidupan (366), dan mereka
dari yang tidak memiliki minimal satu pencocokan tidak
terpapar keturunan (192), kita yang tersisa dengan
4050 anak terkena. Kami cocok ini untuk 6989 anak
yang tidak terpapar ( Gambar 1 ). Terkena keturunan
lahir dari ibu dengan kategori berikut ini penyakit
hipertensi: 3544 preeklampsia, 281 hipertensi
standar gestasional, 204 eklampsia, dan 21 dengan dugaan
HDP. statistik deskriptif ditunjukkan pada Tabel 1 .
Dibandingkan dengan pencocokan keturunan tidak
terpapar dari populasi umum, terkena anak memiliki
signi fi berat lahir cantly lebih rendah, usia
kehamilan, prematur, urutan kelahiran, dan jumlah
saudara kandung.

Terkena keturunan memiliki signi fi risiko cantly lebih

besar semua penyebab kematian dari keturunan yang
tidak terpapar (10,6% vs 8,7%; disesuaikan rasio

MEJA 2 hazard [aHR], 1,19; 95% con fi Interval dence [CI], 1,07 e 1,32,

Sebagian besar penyebab umum kematian setelah pertama tahun hidup dengan perbandingan dengan
pencocokan tidak terpapar dari populasi umum sebagai kontrol P ¼. 002). Meja 2 menggambarkan jumlah dan
risiko kematian oleh sebagian besar penyebab
Terkena, N Terpajan, N
umum kematian di antara terbuka dan cocok
Penyebab kematian (%) (%) aHR * (95% CI) P nilai
keturunan terpajan pada populasi umum.
total kematian 430 (10,6) 609 (8,7) 1,19 (1,07 e 1,32) Sebuah . 002 Sebuah
Penyebab paling umum kematian pada populasi ini
neoplasma 70 (1,7) 94 (1,3) 1,37 (1,04 e 1,81) Sebuah . 026 Sebuah adalah penyebab eksternal (trauma, bunuh diri),
diikuti oleh neoplasma dan CVD.
Metabolik / nutrisi 18 (0,4) 28 (0,4) 1.14 (0.62 e 2,09) . 678

Gugup 11 (0,3) 27 (0,4) 0.62 (0.33 e 1.16) . 133

Hubungan antara risiko HDP dan CVD
kardiovaskular 63 (1,6) 68 (1.0) 1,57 (1,16 e 2.12) Sebuah . 004 Sebuah kematian adalah yang terkuat (aHR, 1,57; 95% CI,
pernafasan 21 (0,5) 29 (0,4) 1,37 (0,82 e 2,27) . 228 1,16 e 2.12, P ¼. 04). risiko kematian kanker
memiliki hubungan terkuat kedua dengan HDP
Berkenaan dgn pencernaan 18 (0,4) 25 (0,4) 1,32 (0,74 e 2,35) . 342
(AHR,
penyebab eksternal 120 (3.0) 198 (2,8) 0,97 (0,80 e 1,18) . 755
1,37; 95% CI, 1,04 e 1,81, P ¼. 026). Ketika
Model dikendalikan untuk: urutan kelahiran, jumlah saudara kandung, strati fi kasi oleh kode kation kasus identifikasi, dan berkerumun oleh MaPersonID.
seks-spesifik fi c analisis yang
aHR, rasio hazard yang disesuaikan; CI, kepercayaan diri interval.
dilakukan ( Gambar 2 ), Risiko kematian CVD
Sebuah Statis signifikan.
adalah signi fi cantly terkait dengan HDP di subjek
Hammad et al. Risiko dari sebab-spesifik fi c kematian pada keturunan kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi kehamilan. Am J Obstet
Gynecol 2020.
laki-laki (aHR, 1,92; 95%
CI, 1,27 e 2,88, P ¼. 002) tetapi tidak di

75.e4 American Journal of Obstetrics & Gynecology Januari 2020

ajog.org KEBIDANAN asli Penelitian

subyek perempuan (aHR, 0,97; 95% CI,

GAMBAR 2
0,57 e 1,63). Risiko kematian akibat kanker tidak
Sex-spesifik analisis untuk CVD dan penyebab neoplasma kematian
signi fi tidak bisa di subjek laki-laki (aHR, 1,36; 95%
CI, 0,89 e 2.10) atau perempuan subyek (aHR,
1,27; 95% CI,
0.86 e 1,88). Interaksi antara HDP dan urutan
kelahiran pada kematian CVD mengungkapkan
signi fi tidak bisa interaksi
( P ¼. 047), menunjukkan bahwa efek dari HDP pada
kematian CVD meningkat dengan urutan kelahiran yang
lebih tinggi ( tabel 3 ).

analisis saudara
Untuk analisis saudara, kami juga mulai dengan
5929 terkena anak yang memenuhi kriteria inklusi
dalam UPDB. Setelah kami dikecualikan mereka
dengan data yang hilang (1321), orang-orang yang
memiliki meninggal dalam fi tahun pertama Populasi umum dan saudara yang akan ditampilkan.
kehidupan (366), dan mereka yang tidak memiliki aHR, rasio hazard yang disesuaikan; CI, kepercayaan diri selang; CVD, penyakit kardiovaskular.

minimal satu pencocokan saudara (1083), kita Hammad et al. Risiko dari sebab-spesifik fi c kematian pada keturunan kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi kehamilan. Am J Obstet Gynecol 2020.

yang tersisa dengan 3159 anak terkena. Kami

cocok ini untuk 7496 saudara tidak terpapar
mereka ( Gambar 1 ). Terkena keturunan lahir dari
ibu dengan kategori berikut ini penyakit hipertensi:
2763 preeklampsia, 227 hipertensi gestasional, 151
eklampsia, dan 18 dengan dugaan HDP. Statistik
deskriptif dibandingkan antara kohort terkena dan
saudara terpajan mereka ( tabel 4 ). Dibandingkan
dengan saudara tidak terpapar, terkena anak yang
signi fi cantly lebih mungkin untuk memiliki berat
badan lahir rendah, usia kehamilan, prematur,
urutan kelahiran, dan lebih mungkin untuk menjadi
bagian dari kehamilan multifetal.
jenis kelamin yang sama dalam perbedaan usia 5 tahun Diskusi
menunjukkan tidak ada seks-spesifik fi c perbedaan Temuan pokok
mortalitas CVD (laki-laki aHR, Kami menemukan bahwa dalam paparan rahim
2,58; 95% CI, 0,73 e 9.11; perempuan aHR, untuk HDP adalah signi fi cantly terkait dengan risiko
1,36; 95% CI, 0,47 e 3,94). Di sini juga, seperti kematian kelebihan, terutama dari penyebab
pada populasi umum, ada signi sebuah fi Interaksi kardiovaskular. Meskipun tren serupa ketika
tidak bisa antara HDP dan urutan kelahiran pada membandingkan anak terkena dengan saudara tidak
CVD ( P ¼. 011) ( tabel 6 ). terpapar mereka, asosiasi itu tidak signi fi tidak bisa.

TABEL 3
mortalitas CVD risiko dari terkena vs terpajan dengan interaksi antara urutan kelahiran dan terkena
/ Status terpajan; dibandingkan dengan pencocokan tidak terpapar dari populasi umum

tabel 5 menggambarkan jumlah dan risiko

kematian oleh sebagian besar penyebab umum P

kematian di antara anak terkena dan saudara tidak Model kovariat Est SE Z nilai HR LL UL

terpajan mereka. Sebanyak 330 (10,4%) terkena 1 Terkena vs terpajan 0,45 0,21 2,90 . 004 1,57 1,16 2,12
dan 742 (9,9%) saudara tidak terpapar telah urutan kelahiran (berpusat) 0,03 0,18 0,20 . 838 1,03 0,79 1,34
meninggal pada tahun 2016. Penyebab paling
paritas ibu 0,03 0,08 0,47 . 638 1,03 0,91 1,16
umum kematian pada populasi ini adalah penyebab
eksternal diikuti oleh neoplasma dan CVD. Kematian
dari risiko CVD memiliki hubungan kuat dengan 2 Terkena vs terpajan 0,31 0,22 1,83 . 067 1,36 0,98 1,88
HDP; Namun, asosiasi tidak signi fi tidak bisa (1,39;
urutan kelahiran (berpusat) e 0,18 0,23 e 0,94 . 346 0,84 0,57 1,21
95% CI,
paritas ibu 0,05 0,08 0.84 . 400 1,05 0,94 1,18

0.99 e 1,95). Dalam seks-spesifik fi Analisis c ( Gambar Terkena vs terpajan Sebuah 0,32 0,20 1,99 . 047 1,38 1,00 1,90
urutan kelahiran (berpusat)
2 ), Asosiasi dengan kematian CVD tidak signi fi tidak
bisa baik laki-laki (aHR, 1,26; 95% CI, 0,81 e 1,94) uji rasio kemungkinan: 2,69; P ¼. 101.

atau perempuan (aHR, 1,71; 95% CI, 0,96 e 3,04) CVD, penyakit kardiovaskular; HR, tingkat bahaya; LL, batasan yang lebih rendah; SE, standard error; UL, batas atas.

Sebuah Cox Model proporsional hazard adalah strati fi ed oleh caseid dan berkerumun oleh MaPersonID.
mata pelajaran. analisis dipasangkan
Hammad et al. Risiko dari sebab-spesifik fi c kematian pada keturunan kehamilan dengan komplikasi penyakit hipertensi kehamilan. Am J Obstet
membandingkan saudara terkena saudara terdekat
Gynecol 2020.

Januari 2020 American Journal of Obstetrics & Gynecology 75.e5

Original Research OBSTETRICS ajog.org

dengan saudara mereka dari jenis kelamin yang sama.

TABEL 4
Ada signi sebuah fi Interaksi tidak bisa antara HDP dan
Statistik deskriptif untuk anak terkena lahir pada tahun 1947 e 1967 dan selamat dari pertama tahun dan
urutan kelahiran dalam analisis mortalitas CVD, baik
saudara terpajan mereka
pada populasi umum serta dalam analisis saudara,

Terkena (N ¼ 3159) Terpajan (N ¼ 7496) P nilai menunjukkan bahwa hubungan antara HDP dan
mortalitas CVD lebih kuat dengan urutan kelahiran
Seks . 062
yang lebih tinggi.
Perempuan 1512 (47,9%) 3738 (49,9%)

Pria 1647 (52,1%) 3758 (50,1%) Dalam analisis awal kami, angka kematian
Berat lahir, g 3085,1 640,5 3345,2 530,5 <. 001 Sebuah kanker juga lebih sering terjadi pada anak terkena
bila dibandingkan dengan kontrol yang tidak
Kecil untuk usia kehamilan . 780
terpajan. Namun, asosiasi ini menjadi statistik
Tidak 2854 (90,3%) 6787 (90,5%)
insigni fi
Iya 305 (9,7%) 709 (9,5%) tidak bisa di seks-spesifik fi Analisis c dan tidak
usia kehamilan, wk 39.0 2.0 39,6 1.4 <. 001 Sebuah hadir dalam analisis saudara.

prematur <. 001 Sebuah

Hasil penelitian dalam konteks
Tidak 2808 (88,9%) 7124 (95,0%)
pengamatan lainnya
Iya 351 (11.1%) 372 (5.0%) Kami fi Temuan konsisten dengan penelitian

Tahun lahir 1957,3 5.2 1957,7 5.6 . 001 Sebuah

sebelumnya yang diterbitkan pada asosiasi antara
paparan rahim untuk
urutan kelahiran (terus menerus) 2,9 2.1 3.3 2.0 <. 001 Sebuah
HDP dan kardiovaskular
urutan kelahiran (kategoris) <. 001 Sebuah
morbiditas. 9 e 26 risiko CVD ini dapat diidentifikasi fi ed
1 1087 (34,6%) 1058 (14,2%) awal kehidupan, seperti yang ditunjukkan oleh

2 545 (17,4%)
3 457 (14,6%)
4 425 (13,5%)
5 277 (8,8%)
1825 (24,4%) Fugelseth et al, 9 yang menunjukkan kejadian CVD
kelebihan pada keturunannya terkena pada 5 e 8
1648 (22,1%)
tahun. Palmsten et al 11 mampu memperoleh 34 e 44
1218 (16,3%)
tahun follow-up pada anak-anak yang lahir selama
737 (9,9%) Proyek US Collaborative Perinatal (1959 e 1966)

6 147 (4,7%) 442 (5,9%) dan menunjukkan orang-orang keturunan dewasa

7 92 (2,9%)
8 43 (1,4%)
9 27 (0,9%)
kehamilan dengan komplikasi hipertensi terkait
261 (3,5%)
kehamilan-lebih mungkin telah diresepkan obat
128 (1,7%)
antihipertensi. Kajantie et al 27 menganalisis
71 (1,0%) kelompok kelahiran Helsinki (1934 e 1944) dan

10 21 (0,7%) 33 (0,4%) menunjukkan bahwa preeklamsia (dan

preeklamsia berat khususnya) dikaitkan dengan
11 6 (0,2%) 23 (0.3%)
peningkatan risiko untuk stroke dan hipertensi
12 4 (0.1%) 9 (0.1%)
pada anak dewasa 60 e 70 tahun setelah kelahiran
13 4 (0.1%) 7 (0.1%) mereka. Barclay dan Kolk 28 menunjukkan,
14 2 (0.1%) 5 (0.1%) menggunakan Swedia populasi mendaftar dengan
kohort individu yang lahir antara tahun 1938 dan
15 2 (0.1%) 5 (0.1%)
1960, yang positif dan secara statistik signifikan fi hubungan
Hammad et al. Risks of cause-speci fi c mortality in offspring of pregnancies complicated by hypertensive disease of pregnancy. Am J Obstet
signifikan antara urutan kelahiran dan kematian.
Gynecol 2020. (continued)
Ini

Karena ukuran sampel terpajan dan tidak terpajan
yang sama untuk kedua penduduk dan saudara
analisis umum, nonsigni yang fi asosiasi tidak bisa
antara paparan HDP dan risiko kematian anak di
antara saudara kandung menunjukkan bahwa faktor
genetik dan gaya hidup merupakan penentu kuat
dari risiko.
Dalam seks-spesifik fi c subkelompok analisis,
risiko kematian CVD tetap signifikan fi cant terkena
vs unexposedmale
subyek dalam populasi umum tetapi tidak di antara
subyek perempuan. Karena individu tertua dalam
kelompok kami berusia 69 tahun dan CVD hadiah
kemudian pada wanita daripada pria, mungkin bahwa
kita tidak mengamati peningkatan risiko kematian CVD
di kalangan wanita karena masa studi kami berakhir
terlalu cepat untuk mengamati peningkatan risiko.
Dalam analisis saudara, jenis kelamin tidak memiliki
signi fi risiko cantly lebih besar untuk mortalitas CVD bila
dibandingkan
fi Temuan ini konsisten dengan kita. Meskipun ada
tubuh literatur yang diterbitkan pada hubungan
antara paparan HDP dan keturunan morbiditas
kardiovaskular, alamat penelitian kami
kesenjangan pengetahuan mengenai hubungan
antara paparan HDP dan kematian anak.

75.e6 American Journal of Obstetrics & Gynecology JANUARY 2020

ajog.org OBSTETRICS Original Research

With regards to the association of HDP and

cancer, one study analyzed the effect of TABLE 4

preeclampsia and susceptibility to breast cancer in Descriptive statistics for exposed offspring born in 1947 e 1967 and survived the first year and
their unexposed siblings ( continued)
the offspring 29 and found it to be protective speci fi cally
due to lower levels of hematopoietic, endothelial, Exposed (N ¼ 3159) Unexposed (N ¼ 7496) P value
and putative breast stem cells in umbilical cord
Multiplicity <. 001 a
samples from preeclamptic mothers.
No 2875 (91.7%) 8667 (98.5%)
Aagaard-Tillery et al, 30 also using the UPDB,
showed preeclampsia signi fi cantly decreased the Yes 260 (8.3%) 135 (1.5%)

relative risk of cancer incidence in the mothers but Mothers’ age at birth 26.4 6.8 26.5 5.6 . 411
not in the offspring. Few studies, to our
Mothers’ HDP status <. 001 a
knowledge, have looked at the association of HDP
None 0 (0.0%) 7496 (100.0%)
and cancer in offspring.
Eclampsia 151 (4.8%) 0 (0.0%)

Gestational hypertension 227 (7.2%) 0 (0.0%)

Preeclampsia 2763 (87.5%) 0 (0.0%)

Questionable HDP 18 (0.6%) 0 (0.0%)

Pathophysiology
The pathophysiology underlying the association HDP, hypertensive disease of pregnancy.

between fetal exposure to HDP and CVD is poorly
understood, but recent studies have implicated
DNA methylation as well
as renin e
sibling analysis. This is the
angiotensin e aldosterone mRNA upregulation. 31,32 Julian
et al 31 identi fi ed 6 differentially methylated
regions,
including 3 genes (SMOC2, ARID1B,
and CTRHC1) predisposing offspring of HDP to
vascular disease later in life. Xue et al 32 showed
that maternal HDP causes an increase in blood
pressure in adult male offspring that is associated
with upregulation of microRNA expression of
several renin e angiotensin e aldosterone systems in outcomes over time, as well as secular trends
the brain. The study showed that male offspring of
hypertensive mothers had an enhanced
hypertensive response to systemic angiotensin
IIwhen compared with male offspring of
normotensive mothers and female offspring of
either normotensive or hypertensive mothers.
These data suggest that maternal HDP induces a
sexspeci fi c sensitization of angiotensin II e induced
hypertension and microRNA expression of the
brain, increasing the risk for CVD. They also noted
Hammad et al. Risks of cause-speci fi c mortality in offspring of pregnancies complicated by hypertensive disease of pregnancy. Am J Obstet
Gynecol 2020.
An additional strength was the ability to perform a such as variation in causes of death related to
socioeconomic conditions. We attempted to
fi rst such study to involve offspring who were born mitigate these issues by matching exposed and
and lived in the United States, speci fi cally Utah, unexposed subjects on birth year. We included the
and can thus control, at least in part, for entire population of eligible subjects to avoid
society-speci fi c cultural and dietary in fl uences. sampling error. Another possible limitation is
selection bias of fetal origins; the number of
Limitations of our study include the surviving exposed fetuses/infants could be signi fi cantly
retrospective design covering almost 70 years, different from their unexposed counterparts. For
with variation in de fi nitions of exposures and this reason, there could be a
within a given era,
TABLE 5
Most common causes of death after the first year of life with comparison with unexposed
siblings
Exposed N Unexposed N
Cause of deaths (%) (%) aHR a ( 95% CI) P value
Total deaths 330 (10.4) 742 (9.9) 1.12 (0.97 e 1.28) . 117

a protective effect of estrogen in female offspring. 32 Neoplasms 59 (1.9) 126 (1.7) 1.20 (0.87 e 1.65) . 257

These conclusions are consistent with our fi ndings Metabolic/nutrition 13 (0.4) 51 (0.7) 0.71 (0.38 e 1.32) . 274
in the sexspeci fi c analyses.
Nervous 12 (0.4) 14 (0.2) 2.08 (0.88 e 4.92) . 096

Cardiovascular 53 (1.7) 98 (1.3) 1.39 (0.99 e 1.95) . 054

Respiratory 14 (0.4) 26 (0.3) 1.24 (0.60 e 2.57) . 553

Digestive 15 (0.5) 35 (0.5) 1.14 (0.59 e 2.19) . 700

External causes 81 (2.6) 205 (2.7) 0.97 (0.74 e 1.27) . 827

Strengths and limitations aHR, adjusted hazard ratio; CI, confidence interval.

Strengths of our study include the ability to follow
a large population of offspring across their life
course using the UPDB.
a Models controlled for sex, maternal age at birth, and multiplicity and were clustered by MaPersonID.
Hammad et al. Risks of cause-speci fi c mortality in offspring of pregnancies complicated by hypertensive disease of pregnancy. Am J Obstet
Gynecol 2020.

JANUARY 2020 American Journal of Obstetrics & Gynecology 75.e7

Original Research OBSTETRICS
TABLE 6
CVD mortality risks of exposed vs unexposed with interaction between birth order and
exposed/unexposed status; comparison with unexposed siblings
Model Covariate
1 Exposed vs unexposed
Male vs female
Birth order (centered)
Multiplicity
2 Exposed vs unexposed
Male vs female
Birth order (centered)
Multiplicity
Exposed vs unexposed a
birth order (centered)
Likelihood ratio test: 7.138; P ¼. 008.
CVD, cardiovascular disease; HR, hazard ratio; LL, lower limit; SE, standard error; UL, upper limit.
a Cox proportional hazard model was clustered by MaPersonID.
Hammad et al. Risks of cause-speci fi c mortality in offspring of pregnancies complicated by hypertensive disease of pregnancy. Am J Obstet
Gynecol 2020.
selection/survival bias, and it should be
acknowledged.
We acknowledge that the distribution of the
different types of HDP seems unbalanced,
especially the disproportion of cases of
preeclampsia relative to gestational hypertension.
This disproportion can be explained by the
historical timing in which the terminology of
gestational hypertension became more prevalent.
A review of older obstetric and gynecology
manuscripts 33 shows that gestational hypertension
became a common diagnosis only in the late
1970s. Before that period, preeclampsia was the
more common diagnosis. Because we grouped all
types of HDP into a single exposure group,
misclassi fi cation of individual HDP diagnoses
would not affect our fi ndings. Exposure to HDP
cannot be con fi rmed by chart review in this
population, so it is possible that misclassi fi cation
between exposed and unexposed groups may
have biased our results toward the null. Similarly,
the accuracy of cause-speci fi c mortality estimates
depends on the accuracy of the cause of death
reported on the death certi fi cate.
Although we tried to adjust for potential
confounders via matching and
75.e8 American Journal of Obstetrics & Gynecology JANUARY 2020
ajog.org
interventions to improve long-term health
outcomes. n
Est SE Z P value HR LL UL References
1. Barker DJ. Fetal origins of cardiovascular disease. Ann Med
0.34 0.17 1.92 . 055 1.41 0.99 1.99
1999;31(suppl 1):3 – 6 .
0.62 0.17 3.50 . 000 1.86 1.31 2.64 2. Chen M, Zhang L. Epigenetic mechanisms in developmental
programming of adult disease. Drug Discov Today 2011;16:1007 –
0.05 0.07 0.61 . 539 1.05 0.89 1.25
18 .
e 0.39 0.51 e 0.78 . 437 0.68 0.25 1.81 3. Lu F, Longo M, Tamayo E, et al. The effect of over-expression
of sFlt-1 on blood pressure and the occurrence of other
manifestations of preeclampsia in unrestrained conscious
0.19 0.19 0.99 . 323 1.20 0.83 1.74 pregnant mice. Am J Obstet Gynecol 2007;196:396 e1 – 7 .
0.62 0.17 3.48 . 001 1.86 1.31 2.63
e 0.10 0.09 e 0.90 . 366 0.90 0.72 1.13 4. Lu F, Bytautiene E, Tamayo E, et al. Genderspeci fi c effect of
overexpression of sFlt-1 in pregnant mice on fetal programming
e 0.41 0.51 e 0.81 . 420 0.67 0.25 1.79
of blood pressure in the offspring later in life. Am J Obstet
0.35 0.13 2.54 . 011 1.42 1.08 1.85 Gynecol 2007;197:418 e1 e 5 .
5. Moussa HN, Arian SE, Sibai BM. Management of
hypertensive disorders in pregnancy. Women ’ s Health (Lond)
2014;10:385 – 404 .
6. Ferrazzani S, Luciano R, Garofalo S, et al. Neonatal outcome
in hypertensive disorders of pregnancy. Early Hum Dev
2011;87:445 – 9 .
7. Shah DM. Perinatal implications of maternal hypertension.
Semin Pediatr Neurol 2001;8: 108 – 19 [review] .
using a multivariate Cox proportional hazard 8. Backes CH, Markham K, Moorehead P, Cordero L, Nankervis
CA, Giannone PJ. Maternal preeclampsia and neonatal
regression model, residual confounding may be
outcomes. J Pregnancy 2011;2011:214365 .
present in the form of genetic predisposition to
certain chronic diseases 9. Fugelseth D, Ramstad HB, Kvehaugen AS, Nestaas E,
and lifestyle in fl uences, Støylen A, Staff AC. Myocardial function in offspring 5-8years
including exercise, diet, and exposure to after pregnancy complicated by preeclampsia. Early Hum Dev
2011;87:531 – 5 .
medications, chemicals, or drugs. We attempted
to address this issue with our sibling-based
10. Herrera-Garcia G, Contag S. Maternal preeclampsia and risk
analysis. That being said, the sibling-based for cardiovascular disease in offspring. Curr Hypertens Rep
analysis addresses the confounding due to 2014;16:475 .
genetic predisposition and early childhood 11. Palmsten K, Buka SL, Michels KB. Maternal
pregnancy-related hypertension and risk for hypertension in
condition, not the lifestyle in adulthood.
offspring later in life. Obstet Gynecol 2010;116:858 – 64 .
Finally, while being representative of Utah 12. Alsnes IV, Vatten LJ, Fraser A, et al. Hypertension in
residents, the UPDB consists of a predominantly pregnancy and offspring cardiovascular risk in young adulthood:
Caucasian population with limited representation prospective and sibling studies in the HUNT Study
(NordTrøndelagHealth Study) in Norway. Hypertension
of minority populations. The prevalence of HDP in
2017;69:591 – 8 .
African-American and Hispanic populations is
greater, and its impact on offspring morbidity and 13. Esplin MS, Fausett MB, Fraser A, et al. Paternal and
mortality could be more severe. maternal components of the predisposition to preeclampsia. N
Engl J Med 2001;344:867 – 72 .
14. Kerber RA, O ’ Brien E. A cohort study of cancer risk in
relation to family histories of cancer in the Utah population
Conclusions and Clinical database. Cancer 2005;103:1906 – 15 .
Implications
Our fi ndings are relevant from a public health 15. Therneau T, Grambsch P. Modeling survival data: extending
the Cox model. New York: Springer-Verlag; 2000 .
perspective. Male adults born from pregnancies
complicated by HDP may be targeted by earlier
16. Christianson RE. Studies on blood pressure during
screening for CVD and may bene fi t pregnancy. I. In fl uence of parity and age. Am J Obstet Gynecol
from 1976;125:509 – 13 .
ajog.org
17. LingHZ, GuyGP, BisqueraA, Poon LC, et al. The effect of
parity on longitudinal maternal hemodynamics. Am J Obstet
Gynecol 2019 [Epub ahead of print] .
18. Ferreira I, Peeters LL, Stehouwer CD. Preeclampsia and
increased blood pressure in the offspring: meta-analysis and
critical reviewof the evidence. J Hypertens 2009;27:1955 – 9 .
19. McDonald SD, Malinowski A, Zhou Q, Yusuf S, Devereaux
PJ. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a
systematic review and meta-analyses. Am Heart J 2008;156:918 –
30 .
20. Øglaend B, Forman MR, Romundstad PR, Nilsen ST, Vatten
LJ. Blood pressure in early adolescence in the offspring of
preeclamptic and normotensive pregnancies.
J Hypertens
2009;27:2051 – 4 .
21. Miettola S, Hartikainen AL, Vääräsmäki M, et al. Offspring ’ s
blood pressure and metabolic phenotype after exposure to
gestational hypertension in utero. Eur J Epidemiol 2013;28:87 – 98
. 30. Aagaard-Tillery KM,
22. Palti H, Rothschild E. Blood pressure and growth at 6 years
of age among offsprings of mothers with hypertension of
pregnancy. Early Hum Dev 1989;19:263 – 9 .
23. Vatten LJ, Romundstad PR, Holmen TL, Hsieh CC,
Trichopoulos D, Stuver SO. Intrauterine exposure to
preeclampsia and adolescent blood pressure, body size, and
age at menarche in female offspring. Obstet Gynecol
2003;101:529 – 33 .
24. Seidman DS, Laor A, Gale R, StevensonDK, Mashiach S,
Danon YL. Pre-eclampsia and offspring ’ s blood pressure,
cognitive ability and physical development at 17-years-of-age. Br
J Obstet Gynaecol 1991;98:1009 – 14 .
OBSTETRICS
25. Tenhola S, Rahiala E, Martikainen A, Halonen P, Voutilainen
R. Blood pressure, serum lipids, fasting insulin, andadrenal
hormones in12year-old children born with maternal
preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1217 – 22 .
26. Ophir E, Dourleshter G, Hirsh Y, Fait V, German L, Bornstein
J. Newborns of preeclamptic women: a biochemical difference
present in utero. Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85:1172 – 8 .
27. Kajantie E, Eriksson JG, Osmond C, et al. Pre-eclampsia is
associated with increased risk of stroke in the adult offspring: the
Helsinki birth cohort study. Stroke 2009;40:1176 – 80 .
28. Barclay K, Kolk M. Birth order and mortality: a
population-based cohort study. Demography 2015;52:613 – 39 .
29. Qiu L, Onoyama S, Low HP, et al. Effect of preeclampsia on
umbilical cord blood stem cells in relation to breast cancer
susceptibility in the offspring. Carcinogenesis 2015;36:94 – 8 .
Stoddard GJ,
Holmgren C, et al. Preeclampsia and subsequent risk of cancer
in Utah. Am J Obstet Gynecol 2006;195:691 – 9 .
31. Julian CG, Pedersen BS, Salmon CS, et al. Unique DNA
methylation patterns in offspring of hypertensive pregnancy. Clin
Transl Sci 2015;8: 740 – 5 .
32. Xue B, Beltz TG, Guo F, Johnson AK. Sex differences
in maternal gestational
hypertension-induced sensitization of angiotensin II hypertension
in rat offspring: the protective effect of estrogen. AmJ Physiol
Regul Integr Comp Physiol 2018;314:R274 – 81 .
33. Williams WJ. Williams obstetrics, 15th ed. New York:
Appleton-Century-Crofts; 1976 .
JANUARY 2020 American Journal of Obstetrics & Gynecology 75.e9
Original Research
Author and article information
From the Division of Maternal Fetal Medicine, Department of
Obstetrics and Gynecology (Drs Hammad, Theilen, Esplin, and
Varner) and Population Science, Huntsman Cancer Institute (Drs
Meeks and Smith, and Ms Fraser), University of Utah Health; and The
Women and Newborns Clinical Program, Intermountain Healthcare
(Drs Hammad, Theilen, Esplin, and Varner), Salt Lake City, UT.
Received April 6, 2019; revised July 12, 2019; accepted July
16, 2019.
The authors report no conflict of interest. We thank the Pedigree
and Population Resource of the Huntsman Cancer Institute,
University of Utah (funded in part by the Huntsman Cancer
Foundation) for its role in the ongoing collection, maintenance, and
support of the Utah Population Database. We also acknowledge
partial support for the Utah Population Database through grant P30
CA2014 from the Huntsman Cancer Foundation, University of Utah
and from the University of Utah’s Program in Personalized Health and
Center for Clinical and Translational Science. H.M., A.F., and K.S.
were supported by R01AG022095 (Early Life Conditions, Survival,
and Health: A Pedigree-Based Population Study) (PI Smith). L.H.T. is
supported by a jointly sponsored American Association of
Obstetricians and Gynecologists Foundation and American Board of
Obstetrics and Gynecology Research Scholar Award. M.W.V. is
supported by National
Institutes of Health/National Center for
Advancing Translational Sciences 1UL1TR001067 and by the HA and
Edna Benning Presidential Endowment.
Presented orally at the 38th annual meeting of the Society for
Maternal-Fetal Medicine, Dallas, TX, Jan. 29 to Feb. 3, 2018.
Corresponding author: Ibrahim Hammad, MD.
ibrahim.hammad@hsc.utah.edu or drhammadia@gmail. com