Ringkasan Materi Jurnal

“What is an ‘‘ideal” antibiotic? Discovery challenges and path forward”

Disusun untuk memenuhi tugas mata kuliah mikrobiologi dan parasitology

Disusun oleh :

1. Dimas Pratama 172210101018

2. Dedi Irawanto 172210101019
3. Faradia Salsabela 172210101057
4. Wisnu Chandra Pratama 172210101058

Dosen Pembimbing :

Bawon Triatmoko S.Farm.,M.Sc.,Apt.

Fakultas Farmasi

Universitas Jember

2018
1. Pendahuluan

Antibiotik adalah obat penyelamat nyawa yang merevolusi obat-oabatan yang dimulai
saat ditemukannya penisilin secara tidak sengaja pada tahun 1928. Banyak antibiotik efektif
dalam pengobatan infeksi yang disebabkan oleh gram-positif serta bakteri gram negatif, dan
efektif untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram-positif saja . Antibiotik ideal
adalah agen antibakteri yang membunuh atau menghambat pertumbuhan bakteri yang
merugikan pada tubuh inang tanpa mempengaruhi mikroba (usus kulit flora) atau
menyebabkan toksisitas yangf tidak semestinya untuk host dengan potensi perlawanan yang
rendah. Untuk mencapai tujuan ini antibakteri harus mempunyai kemampuan dalam
membunuh atau menghambat bakteri gram-positif serta bakteri gram negatif, dan harus
memiliki sirkulasi darah serta penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME).
Karena apa pun yang akan menyebabkan keracunan pada dosis tinggi, jendela terapeutik
adalah ukuran hanya nyata untuk mengevaluasi manfaat resiko rasio. Semakin besar jendela
terapeutik, semakin baik manfaat obat dapat memberikan terapeutik tanpa resiko ke host.

Kebanyakan antibiotik klinis yang digunakan saat ini tidak memiliki spektrum yang
cukup luas untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh semua bakteri gram-positif dan
bakteri gram-negatif. Oleh karena itu, kebanyakan dari antibiotik hari ini dikelompokkan
sebagai agen gram positif, agen gram negatif, dan beberapa dengan cakupan parsial infeksi
bakteri gram-positif serta beberapa gram-negatif dengan beberapa pengecualian, Semua agen
gram-negatif memiliki aktivitas melawan patogen gram-positif meskipun dengan potensi yang
berbeda. Seleksi antibiotik untuk pengobatan infeksi bakteri masih secara empiris tetapi
umumnya berdasarkan gejala fisik yang Nampak pada pasien dan untuk antibiotik yang
diberikan adalah yang disetujui. Terapi tersebut dimulai sebelum hasil tes dilakukan untuk
menentukan strain bakteri yang menginfeksi. Banyak antibiotik gram-negatif secara oral juga
menghambat patogen anaerob dalam usus mengubah flora usus, dan menyebabkan penyakit
karena ketidakseimbangan spesies mikroba usus.

Di setiap kasus. Keefektifan antibiotik ideal dipengaruhi juga oleh umur karena
resistensi yang dibutuhkan. Saat antibiotik sudah semakin lama umurnya maka akan
digantikan oleh yang lebih baru agar didapatkan manfaat dari antibiotik tersebut

Perlawanan bakteri terhadap antibiotik adalah hal yang biasa. Bakteri memiliki berbagai
mode perlawanan. Mekanisme perlawanan dapat mencakup modifikasi target untuk mengubah
mekanisme untuk melakukan fungsi target, inaktivasi obat, pengurangan masuknya obat.
Dalam kasus tertentu bakteri tidak hanya tahan untuk satu tipe antibiotik, tetapi untuk beberapa
tipe secara bersamaan, secara signifikan membatasi pilihan pengobatan. Sebagai contoh,
Staphylococcus aureus (MRSA) tahan terhadap meticilin ini tidak hanya tahan terhadap
penisilin tetapi juga untuk sefalosporin dan carbapenems. Namun, MRSA umumnya rentan
terhadap beberapa obat gram-positif dengan mode yang berbeda dari tindakan (misalnya,
Vankomisin, linezolid, daptomycin).

Terdapat enam prioritas patogen (dua gram-positif dan empat gram-negatif) disingkat
ESKAPE (Enterococcus faecium, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa, dan spesies Enterobacter) oleh infeksi penyakit dari Amerika
(IDSA) yang membutuhkan perkembangan antibiotik baru yang cepat. Tidak ada agen efektif
yang muncul bakteri gram negatif ini, khususnya, A. baumannii. Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) memperkirakan bahwa lebih dari 23.000 orang meninggal di Amerika
Serikat pada tahun 2013 karena infeksi yang disebabkan oleh bakteri resistant-strain. Laporan
komprehensif terbaru menunjukkan bahwa lebih dari 700.000 orang meninggal setiap tahun
dari infeksi bakteri yang tahan obat. Negara-negara berpenghasilan rendah dan
berpenghasilan menengah menanggung beban resistensi antibiotik yang mana perkiraan
neonatal sepsis 214,000 kematian per tahun secara langsung berkaitan dengan bakteri
resisten antibiotik. Beban terbesar yaitu ketika tidak ada obat yang mampu bekerja semestinya
yang mana sudah mulai resisten terhadap bebebrapa bakteri baik bakteri gram + dan bakteri
gram - . Antibiotik baru dengan metode tindakan baru atau kelas kimia baru dengan interaksi
target baru dan mode didirikan tindakan yang diperlukan.

2. Kelas Antibiotik

Penemuan antibiotic berkelanjutan dimulai setelah penisilin ditemukan secara tidak

sengaja dengan penemuan antibiotik alami lainnya dari skrining mikroba antara tahun 1940
dan 1962. Hal ini menyebabkan identifikasi sebagian besar struktur kimia yang menjadi
antibiotik sendiri untuk penemuan dan pengembangan antibioitik generasi berikutnya yang
mendukung antibiotik hari ini, dengan pengecualian dari dua kelas baru disetujui setelah tahun
2000..

2.1 Antibiotik b-Laktam

Sebagian besar antibiotik b-laktam yang diwakili oleh empat kelas penisilin,
cephalosporin, carbapenem, dan monobactams dengan pengecualian monobactams, mereka
terdiri dari cincin bisiklik yang menyatu dengan cincin b-laktam. Penisilin mengandung sulfur
dalam lima anggota cincin kedua, sefalosporin mengandung sulfur dalam enam anggota cincin
kedua, dan carbapenems mengandung karbon di lima anggota cincin kedua. Monobactams
tidak mengandung kedua cincin. Antibiotik b-laktam menghambat pertumbuhan bakteri dengan
menghambat sintesis dinding sel melalui serangkaian enzim, penisilin mengikat protein (PBPs)
yang mensintesis dan merombak peptidoglikan.

Secara urut dan struktural dari kelompok R di kelas penisilin antibiotik telah menyebabkan
pengembangan lebih dari 20 antibiotik klinis termasuk methicillin, amoxicillin dan piperacillin
(Gbr. 1). Hal ini sangat luas biasa dimana praktisi obat kimia telah mensintesis molekul
peningkat bahkan dengan spektrum yang lebih baik dan profil resisten. Imipenem (Fig. 1)
adalah salah satu antibiotik spektrum paling ampuh dan memiliki spektrum terluas digunakan
sebagai antibiotik yang disediakan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh imipenem
resistant-strain bakteri gram negatif dan bakteri gram-positif yang termasuk P. aeruginosa dan
A. baumannii. Selanjutnya, modifikasi tambahan termasuk penambahan b-metil kelompok di
C-2 cincin inti bersama dengan modifikasi kelompok R diperbolehkan untuk pengembangan
enam antibiotik tambahan carbapenem (panipenem, ertapenem, biapenem, meropenem,
doripenem, dan tebipenem) dengan sebagian tumpang tindih dan/atau berbagai antibakteri
spektrum, properti dan keselamatan untuk menyediakan alternatif untuk pengobatan infeksi
serius.

Aztreonam, satu-satunya anggota monobactam yang dipasarkan memiliki eksklusif

gram-negatif spektrum. Hal ini tidak aktif terhadap bakteri gram-positif dan anaerobik karena
karakteristiknya PBP mengikat. Monobactams unik di antara b-lactams menjadi bebas-rentan
terhadap hidrolisis oleh kelas B Metaloid-b-lactamases (MBL). Perlawanan terhadap semua b-
lactam kecuali aztreonam adalah penanda untuk memproduksi bakteri MBL. Karena banyak
bakteri menghasilkan b-lactamases dari beberapa kelas dan aztreonam rentan terhadap BLs
kelas A dan C, hal ini bukan solusi yang universal untuk masalah MBL.

Kombinasi yang disetujui untuk digunakan manusia pada tahun 2015. Kombinasi imipenem-
silastatin-relebactam mengembalikan aktivitas imipenem terhadap P. aeruginosa dan banyak
patogen gram-negatif lain yang menyimpan resistensi karena ekspresi kelas A dan C b-
lactamases. Kombinasi imipenem-relebactam bersama dengan beberapa inhibitor b-
laktamase lain DBO kelas serta boron yang mengandung inhibitor (vaborbactam) yang dalam
klinis pembangunan [20]. Sayangnya metode ini tidak setuju untuk pengembangan inhibitor
kelas B Metaloid-b-laktamase inhibitor untuk mengobati NDM-1 atau jenis resistensi karena
metaloid-beta-laktamase-memproduksi patogen. Selain menghambat metaloid-beta-
lactamases langsung, pendekatan lain adalah mitra kelas a/c BLI dengan antibiotik inheren
bebas-rentan terhadap hidrolisis seperti aztreonam (ATM). Jelas dalam ketiadaan kelas baru
antibiotik untuk memberikan pengobatan ESKAPE patogen memulihkan antibiotik b-laktam
adalah pendekatan suara untuk mengobati infeksi gram-negatif yang resisten. Namun
pendekatan ini tidak sepenuhnya memulihkan aktivitas kritis b-laktam antibiotik karena
keberadaan mekanisme perlawanan pada banyak patogen yang gram-negatif.
2.2 Glycopeptida

Vankomisin (Gbr. 3) adalah antibiotik alami yang mengikat terminal dipeptide, D-alanin-
D-alanin, II Lipid, prekursor rantai peptidoglikan dinding sel bakteri, sehingga mencegah
sistesis pada dinding sel. Hal ini digunakan untuk mengobati infeksi methicillin rentan serta
tahan methicillin S. aureus dan infeksi lain gram-positif di rumah sakit. Untuk sementara,
Vankomisin dianggap antibiotik terakhir and penting untuk pengobatan infeksi gram-positif
termasuk MRSA. Namun manfaatnya berkurang terhadap Enterococcus faecalis dan E.
faecium infeksi karena tingkat peningkatan perlawanan. Vankomisin ini juga efektif sebagai
formulasi lisan untuk pengobatan Clostridium difficile terkait diare (CDAD). Pada tahun 2009,

telavancin, lipofilik turunan dari Vankomisin, disetujui untuk pengobatan akut bakteri kulit dan
infeksi struktur kulit (AbSSSi) yang disebabkan oleh infeksi gram-positif termasuk MRSA.
Telavancin mempertahankan proses melawan Vankomisin-tahan bakteri strain karena
mekanisme VanB tetapi tidak melawan VanA strain.
Dalbavancin dan oritavancin (Gbr. 3) secara signifikan lebih kuat dan memiliki umur paruh
manusia 300 jam, mengarah ke keuntungan dosis yang signifikan untuk pengobatan AbSSSi,
infus hanya dosis tunggal (1000-1500 mg) dibandingkan dengan dua kali sehari-hari infus
Vankomisin. Kedua senyawa ini disetujui untuk pengobatan Vankomisin-sensitif strain bakteri
yang termasuk Enterococcus sp. Dalbavancin adalah turunan semisynthetic faktor A40926 B,
teicoplanin jenis produk alami, sedangkan oritavancin semisynthetic analog dari
chloroeremomycin, glycopeptide jenis Vankomisin. Seperti Vankomisin, dalbavancin dan
oritavancin mengikat ke D-ala-D-ala tapi tidak seperti Vankomisin, dalbavancin dan oritavancin
mendapatkan interaksi sekunder dengan membran sel. Selain itu, oritavancin berikatan
dengan pentaglycyl yang menjembatani segmen S. aureus peptidoglikan. Fitur struktural
lipofilik kedua agen tidak hanya meningkatkan paruh pada manusia, tetapi juga menyediakan
tambahan target interaksi akuntansi untuk meningkatkan potensi. Antibakteri spektrum
dalbavancin dan oritavancin umumnya mirip Vankomisin termasuk profil cross-resistance.
Dalbavancin menunjukkan cross-resistance secara in vitro untuk fenotipe VanA E. faecalis dan
E. faecium (VRE) tetapi juga menurunkan kadar cross-resistance fenotipe VanB VRE.
Oritavancin menunjukkan beberapa cross-resistance untuk VanA fenotipe VRE (E. faecalis,
MIC90 0.5 lg/mL dan E. faecium, MIC90 lg 0.06/ml) tetapi tidak cross-resistance untuk VanB
fenotipe (E. faecalis, MIC90 lg 0.015/mL dan E. faecium, MIC90 lg 60.008/ml) , karena akuisisi
mengikat tambahan interaksi. Sementara tidak ada dua senyawa yang telah disetujui untuk
pengobatan infeksi oleh VRE strain oritavancin memiliki potensi untuk digunakan untuk
perawatan tersebut.

Lipopeptide

Daptomycin adalah lipopeptida alami, yang ampuh, spektrum luas dan agen Gram-
positif yang digunakan secara klinis. Secara mekanis, daptomycin dimasukkan ke dalam
membran sel menyebabkan depolarisasi dan pembentukan lubang, yang menyebabkan
kebocoran ion dan gangguan / pecahnya membran sel dan kematian bakteri. Daptomisin
adalah antibiotik intravena yang sangat sukses untuk pengobatan nosocomial Infeksi gram
positif termasuk MRSA dan strai VRE.
2.4. Aminoglikosida

Aminoglikosida adalah antibiotic yang digunakan secara klinis untuk pengobatan Gram-
positif dan Gramnegatif bakteri karena aktivitas spektrum luasnya. Mereka mengikat ke 16S
rRNA subunit dari ribosom 30S dan menghambat bakteri sintesis protein.

2.5. Tetrasiklin

Tetracyclines adalah antibiotic poliketida spektrum luas. Mereka adalah inhibitor

sintesis protein bakteri karena mengikat ke 16S rRNA dari 30S subunit ribosom. Ketahanan
berbasis kelas yang signifikan karena ekspresi pompa penghabisan spesifik tetrasiklin dan
mekanisme ribosom proteksi telah mengurangi efektivitas tetrasiklin. Namun tigecycline ,
glycylcycline, adalah a agen spektrum luas yang menghindarkan sebagian besar tetrasiklin
bakteri spesifik pompa dan resistensi tetrasiklin lainnya.

2.6. Makrolida

Makrolida telah digunakan secara klinis selama lebih dari lima tahun dekade untuk
pengobatan oral infeksi pernapasan yang didapat masyarakat. Mereka menghambat sintesis
protein bakteri karena mengikat ke 23S rRNA dari subunit ribosom 50S [35]. Lebih dari 14
anggota kelas macrolide telah digunakan secara klinis dan tiga anggota kunci dari keluarga
macrolide, yaitu eritromisin, klaritromisin, dan azitromisin ,memainkan peran peting dalam
pengobatan infeksi saluran pernapasan . Namun penggunaannya terhambat karena
perkembangan resistensi macrolide di S. pneumoniae.

2.7. Oxazolidinones

Oxazolidinones adalah kelas terbaru dari antibakteri sintetis agen diwakili oleh linezolid,
FDA pertama yang disetujui oksazolidinon pada tahun 2000 ; anggota kedua, tedizolid, adalah
disetujui pada 2014 . Linezolid adalah agen Grampositive spektrum luas menunjukkan
keampuhan terhadap infeksi MRSA. Ini adalah penghambat sintesis protein karena mengikat
ke 23S rRNA dari subunit ribosom 50S. Sementara resistensi linezolid tidak terjadi, Namun
kegunaan dari linezolid adalah terbatas pada pengobatan jangka pendek (kurang dari 2
minggu) karena reversible myelosuppression yang dihasilkan dari penghambatan mamalia
sintesis protein mitokondria. Tedizolid lebih kuat dari linezolid in vitro dan menunjukkan
aktivitas terhadap beberapa linezolidresistant strain, terutama yang membawa transmisi
horizontal penentu resistensi cfr. Tedizolid adalah bakterisida agen in vivo dan tidak tahan
silang dengan bakteri resisten linezolid strain. Tedizolid tidak berinteraksi dengan mitokondria
eukariotik dan memiliki potensi profil keamanan yang lebih baik

2.8. Quinolones

Quinolone, dicontohkan oleh asam nalidixic (sebenarnya naphthyridine) adalah kelas

antibiotik sintetis yang telah ada digunakan untuk pengobatan infeksi bakteri. Fluoroquinolon
diperkenalkan sebagai generasi kedua kuinolo pada tahun 1980 menunjukkan peningkatan
potensi dan antibakteri spektrum. Kelas menjadi kontributor pengobatan yang signifikan infeksi
bakteri termasuk strain Gram-negatif utama semacam itu sebagai Pseudomonas aeruginosa.
Lebih dari 30 quinolones telah disetujui untuk penggunaan klinis. Kuinolon bersifat bakterisida
dan menghambat pertumbuhan bakteri dengan menghambat DNA bakteri sintetis enzim DNA
girase dan topoisomerase. Bakteri punya dikembangkan secara signifikan resisten terhadap
kuinolon dengan mutasi pada satu atau kedua situs pengikatan target. Kuinolon baru memiliki
aktivitas yang lebih seimbang terhadap DNA girase dan Topoisomerase IV, seperti
moxifloxacin, kurang rentan terhadap seleksi resistansi. Sepuluh antibiotik kuinolon telah
disetujui dari total dari 32 total antibiotik yang disetujui oleh badan pengatur antara 200 dan
2015.

3. Tantangan untuk penemuan antibiotik baru yang ideal tanpa resistensi silang

3.1. Menemukan bahan kimia baru untuk memimpin antibiotik

Seperti telah dibahas di atas semua antibiotik adalah produk alami atau turunan semi-
sintetis dan analog sintetis oksazolidinon dan kuinolon. Derivatif telah diturunkan oleh
peningkatan inkremental sifat antibiotik melalui langkah-bijaksana modifikasi kimia berbagai
kelas antibiotik produk alami serta oksazolidinon dan kuinolon . Ini modifikasi kimia didasarkan
pada aktivitas struktur empiris studi serta menggabungkan elemen desain berbasis struktur,
dimanapun informasi struktural yang tersedia. Mengidentifikasi yang baru antibiotik dengan
peningkatan spektrum antibiotik dan sifat resistensi melalui perubahan struktural lebih lanjut ke
struktur tersebut kelas menghadapi tantangan signifikan karena kurangnya tambahan situs
kimia bermanfaat yang dapat dimodifikasi. Sebagai tambahan, resistensi berbasis kelas tidak
bisa dihindari. Masalah-masalah ini sangat penting untuk para ilmuwan penemuan antibiotik di
seluruh dunia. Farmasi besar perusahaan sangat aktif dalam membuat antibiotik baru ketika
lead kimia tersedia untuk obat-obatan perbaikan kimia. Tetapi ada penurunan yang signifikan
dalam pengiriman antibiotik baru yang ditingkatkan dengan modifikasi kimia kelas lead kimia
tua dan oleh kegagalan generasi memimpin dari penyaringan pustaka kimia (dari farmasi in-
house perusahaan serta perpustakaan kimia yang tersedia secara umum). Ini menciptakan
tantangan monumental dan sangat menghambat kemampuan perusahaan farmasi untuk
mengejar penemuan antibiotic upaya tanpa penggunaan sumber daya yang tidak proporsional
diterapkan di daerah terapeutik lain dengan biologis yang tersedia titik awal pasangan-
pasangan kimia target untuk kimia medis.

Kurangnya kualitas zat kimia antibiotik baru (misalnya, dalam perbandingan ke arah
historis yang sering dimiliki yang diinginkan dapat dikembangkan spektrum antibakteri) cocok
untuk memulai kimia medis program diperdebatkan dalam perusahaan farmasi bagi banyak
orangtahun, untungnya sekarang sedang diperdebatkan di luar farmasi industri di banyak
forum publik . Ini merupakan langkah penting untuk menyiarkan tantangan dan mendidik orang
di luar bidang antibiotik, dan yang paling penting, membawa masalah ke perhatian pengambil
keputusan di lembaga pendanaan. Pada akhirnya memang demikian kurangnya titik awal
antibakteri kimia berkualitas baru yang mengarah adalah penghalang terbesar penemuan
antibiotik baru.

3.2 Masalah masuknya bahan imia ke membran anti bakteri

Sebuah lapisan membran sitoplasma tunggal di samping dinding sel yang kaku dan
tebal (peptidoglikan) melindungi bakteri gram positif. Sedang pada Gram negatif terdapat
Fosfolipidbilayer.Bahan kimia antibakteri harus bisa menembus membran tersebut untuk
merusak bagian dalam antibakteri.Hanya beberapa senyawa yang dapat menembus membran
tersebut seperti dengan pompa natrium dan kalium untuk proses metabolisme sel. Sementara
ada pengecualian tertentu, antibiotik sitoplasmik yang ada saat ini tampaknya memiliki sifat
memungkinkan difusi melalui kedua membran. Studi sistematis terperinci yang mengarah ke
pengembangan pedoman prinsip permeabilitas (entri) dan penghabisan sangat diperlukan
untuk pengembangan antibiotik Gram-negatif yang sukses dan efisien. Untuk mencampur
tantangan ini, membran sel semua patogen Gram-negatif tidak identik.

4. Perbandinga Multi target dan single target

Semua antibiotik mempunyai batas resistensi jika selalu digunakan. Pengamatan

empiris data kumulatif pada antibiotik yang ada menunjukkan bahwa antibiotik berinteraksi
dengan lebih dari satu target biologis (protein, RNA, DNA) memiliki kecenderungan yang lebih
rendah untuk resistansi berbasis target daripada yang menargetkan target enzim tunggal .
Sementara tingkat resistensi in vivo lebih kompleks kemungkinan bahwa antibiotik yang
mengikat ke satu target akan dengan cepat memilih mutasi target yang sudah ada yang muncul
pada tingkat yang dapat diukur per generasi [48]. Bahkan, pemilihan mutasi target adalah
teknik yang digunakan untuk mekanisme penentuan aksi antibiotik. Pendapat yang
sama dapat dibuat untuk pengikatan bentuk-U dari kibdelomycin produk alami ke situs aktif
serta banyak interaksi backbone dengan protein Gyrase B dan ParE [49,50]. Interaksi ini
kemungkinan menurunkan tingkat resistensi pada S. aureus dibandingkan dengan inhibitor
Gyrase B dan ParE lainnya [51]. Oleh karena itu, diharapkan antibiotik yang ideal kemungkinan
akan mengikat lebih dari satu target atau setidaknya akan mengikat ke target dengan kontak
polar multi-point tidak hanya di situs aktif tetapi juga dengan ikatan utama target.

5. Perbandingan Spektrum luas dan Spektrum sempit

Antibiotik dengan spektrum sempit memang lebih intens membunuh suatu jenis
bakteri secara mutakhir tetapi kelemahanya yaitu perlu pengujian lebih dalam untuk mengenali
terlebih dulu jenis bakteri apa yang menyerah sehingga bisa bekerja secara spesifik. Antibiotik
spektrum luas, terutama antibiotik oral, memang memiliki kerugian karena sering menghambat
pertumbuhan bakteri usus anaerobik yang mengarah ke ketidakseimbangan dalam populasi
bakteri flora usus yang menyebabkan kondisi penyakit
Oleh karena itu, pada dosis yang diberikan, penghambatan pertumbuhan lengkap dari strain
target utama dapat dicapai sementara mengarah hanya pada penghambatan parsial dari strain
yang kurang sensitif. Situasi ini dapat menyebabkan pemilihan resistensi dalam populasi yang
sebagian terhambat
Tak satu pun dari ini akan membantu penyebaran antibiotik berkualitas sampai
pasangan pasangan target kimia berkualitas diidentifikasi. Namun, begitu pasangan target-
kimia berkualitas seperti kimia diidentifikasi, pendekatan ini dapat menyederhanakan proses
optimasi timbal dan berpotensi mengurangi biaya pengembangan klinis. Sayangnya,
pendekatan ini juga akan mensegmentasikan populasi pasien untuk masing-masing antibiotik
dan kemungkinan akan mengarah pada biaya pengobatan yang lebih tinggi kecuali strategi
penetapan harga baru dikembangkan.

6. Pasangan target-lead baru dan pasangan target-lead lama

Sebagian besar target antibiotik yang ditetapkan umumnya merupakan target khusus
yang dipengaruhi oleh inhibitor dengan kelas spesifik dengan pengecualian target
topoisomerase II bakteri. Sebagai contoh, situs aktif protein pengikat penisilin berinteraksi
dengan antibiotik b-laktam, situs pengikatan D-ala-D-ala berinteraksi dengan glikopeptida,
situs ribosom spesifik berinteraksi dengan makrolida, tetrasiklin, dan aminoglikosida. Interaksi
molekuler ini mentoleransi modifikasi kimia hanya pada bagian sempit dari molekul antibiotik
meninggalkan bagian utama dari struktur kimia tak tersentuh. Peptidoglikan dan ribosom
adalah struktur biologis besar yang mengandung banyak target antibiotik. Banyak inhibitor
sintesis peptidoglikan atau protein lainnya yang menargetkan situs pengikatan lain, tetapi
belum maju ke praktik klinisnya. Target topoisomerase II bakteri adalah pengecualian langka.
Ini terdiri dari empat protein, Gyrase A, B, topoisomerases IV (ParC dan ParE). Kelas antibiotik
kuinolon yang sangat berhasil (menargetkan Gyrase A / ParC) serta kelas kumarin (Gyrase B
/ ParE) dari antibiotik produk alami mengikat / menghambat pasangan target ganda ini (Gyrase
A / ParC dan gyrase B / ParE). Karena toleransi yang luas untuk mengikat dengan konsekuensi
fungsional biologis berbagai kelas struktural telah diidentifikasi dan dioptimalkan untuk
antibiotik spektrum luas yang dicontohkan oleh agen klinis fase II gepotidacin dan EXT0914.

7. jalur potensial untuk antibiotik ideal

Struktur kimia antibiotik dengan analisis komputasional yang tercantum dalam

database Kimia, Manufaktur, dan Kontrol (CMC) dari obat yang disetujui FDA dan
membandingkannya dengan obat non-antibiotik yang disetujui FDA yang terdaftar dalam
database CMC. Semua analisis menunjukkan perbedaan yang jelas dalam sifat fisik antibiotik
vs obat lain. Dari analisis ini juga disimpulkan bahwa agen Gram-positif jatuh dalam ruang
properti yang sangat berbeda dari agen Gram-negatif. Berdasarkan analisis kumulatif
kesimpulan umum adalah bahwa agen Gram-positif memiliki berat molekul yang lebih besar.
Data untuk obat Gram-negatif berbeda dari agen Gram-positive. Agen Gram-negatif umumnya
lebih kecil, lebih polar dan diisi dengan C log D untuk Gram-negatif adalah 2.8. Sebagian besar
senyawa umum berasal dari program penemuan obat kesehatan untuk manusia dan
kebanyakan terdiri dari struktur datar, akiral, dan lipofilik sederhana. Perbedaan sifat fisik
antibiotik dibandingkan dengan obat lain menggaris bawahi masalah mengapa skrining pada
kebanyakan (tidak termasuk kelas antibiotik yang terkenal) tidak menghasilkan sel-sel aktif
antibiotik berkualitas. Penyertaan struktur kompleks yang beragam dengan banyak kelompok
fungsional dapat memberikan peluang yang positif, tetapi tidak ada jaminan keberhasilan. Oleh
karena itu, perpustakaan yang benar-benar baru harus dirancang dan disintesis dengan
mengingat sifat fisik antibiotic, ini adalah tugas besar bagi setiap organisasi komersial yang
memerlukan pendekatan kolektif dalam ruang prakompetitif. Untuk menemukan antibiotik yang
ideal, baik spektrum luas atau sempit, ditemukan timah baru. Banyak kekurangan dari
penemuan antibakteri produk alami. dengan metode modern, ditangani dengan cepat dan
efisien. Pendekatan skrining berbasis sel sangat penting untuk penemuan bahan kimia
berkualitas baru untuk optimasi kimia medis lebih lanjut. Multi-targeting adalah kunci untuk
tingkat resistensi yang lebih rendah, yang merupakan kriteria penting untuk memajukan
petunjuk ke klinik untuk pengembangan antibiotik ideal tanpa memandang spektrum.