sBAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Madu Lebah Hutan (Apis dorsata)

2.1.1 Klasifikasi Lebah Hutan

Lebah madu merupakan serangga yang berperan penting dalam

menghasilkan madu. Serangga ini mengubah nektar yang dihasilkan tanaman

menjadi madu dan selanjutnya madu akan disimpan di dalam sarang lebah madu,

yang bertujuan untuk cadang makanan anak-anak lebah.8 Lebah madu

diklasifikasikan sebagai berikut:

Kerajaan : Animalia

Filum : Arthropoda

Kelas : Insecta

Ordo : Hymenoptera

Famili : Apidea

Genus : Apis

Spesies : Apis dorsata

2.1.2 Definisi Madu Hutan

Madu hutan adalah madu yang dihasilkan dari lebah yang mencari

makan dari bunga-bunga tanaman dihutan dan membentuk sarangnya didahan-

dahan pepohonan hutan. Bentuk madu merupakan cairan Warnanya bening atau

kekuningan pucat samapai cokelat kekuningan. Rasanya khas, yaitu manis

dengan aroma yang enak dan segar. Jika dipanaskan, aromanya menjadi lebih

kuat tetapi bentuknya tak berubah. Madu adalah zat manis alami yang dihasilkan

oleh lebah madu dengan bahan baku nektar bunga. Nektar adalah senyawa
 kompleks yang dihasilkan kelenjar tanaman dalam bentuk larutan gula. Nektar

dikumpulkan lebah pekerja dari bunga dengan cara mengisapnya memakai mulut

melalui kerongkongan, lalu masuk ke perut didalam abdomen.9

2.1.3 Komposisi Kimia Madu

1. Monosakarida dan Disakarida

Monosakarida adalah jenis gula yang sangat dominan terdapat pada madu.

Jenis monosakarida tersebut adalah levulosa dan hanya sebagian kecil

kandungan madu yang kadar dekstrosa mencakup 85-90 % dari karbohidrat

yang terdapat di dalam madu dan hanya sebagian kecil madu yang

mengandung karbohidrat jenis oligosakarida dan polisakarida. Hasil-hasil

penelitian menunjukkan bahwa kandungan karbohidrat jenis disakarida paling

sedikit ada sebelas selain kandungan sukrosa yang terdapat didalam madu dan

merupakan untuk pertama kali diisolasi dari bahan alami. Disakarida yang

diidentifikasi dalam madu adalah maltosa, isomaltulosa, nigerosa, turanosa,

maltulosa, kojinosa, eukrosa, neotrehalosa, gentioiosa, laminaribiosa dan satu

senyawa pada madu yang belum diketahui namanya.9

2. Trisakarida dan Gula Berantai Panjang

Sekitar tahun 50-an telah diketahui kandungan trisakarida yang terdapat

dalam madu adalah melezitosa, erlosa, fruktomaltusa, ketosa, rafinosa, dan

dekstrantriosa. Pada tahun 60-an ditemukan adanya karbohidrat jenis

polisakarida didalam madu, yakni erlosa, isomaltotrioasa, isopanosa, panosa,

maltotrioasa dan centosa.9

3. Asam

Ciri rasa (flavor) dan aroma pada madu sebagian di sumbang oleh

senyawa-senyawa asam-asam yang di kandungnya, sumbangan lain adalah

 pelindung terhadap mikroorganisme (pH madu 3,91). Paling sedikit ada

sebelas senyawa jenis asam yang di ketahui terdapat dalam madu. Keasam

pada madu di tentukan oleh disosiasi ion hidrogen dalam larutan air pada

madu, namun sebagian besar juga di sumbang oleh kandungan berbagai

macam mineral memiliki pH yang tinggi.9

4. Vitamin

Madu banyak mengandung vitamin yang sangat baik bagi tubuh, seperti

vitamin yang larut di dalam air yaitu tianin (vitamin B1), riboflavin (vitamin

B2), piridoksin (vitamin B6), namun vitamin-vitamin lain juga seperti biotin,

asam folat, dan asetilkholin terdapat juga dalam madu. Madu juga

mengandung vitamin-vitamin yang larut dalam lemak seperti vitamin K yang

ekivalen dengan 25 µg menadion per 100 gram madu.

Tabel 2.1 Kandungan Nutrisi Per 100 gr Madu10

No. Komposisi Jumlah

1. Energi 1272 kl (304 kkal)
2. Karbohidrat 82,4 gr
3. Gula 82,12 gr
4. Serat pangan 0,2 gr
5. Lemak 0 gr
6. Protein 0,3 gr
7. Air 17,10 gr
8. Riboflavin (vitamin 0,038 mg
9. B2) Niacin (vitamin 0,121 mg
10. B3) Panthotenic Acid 0,068 mg
11. (B5) Vitamin B6 0,024 mg
12. Folate (vitamin 2,25 mg
13. B9) Vitamin C 0,5 mg
14. Kalsium 6 mg
15. Besi 0,42 mg
16. Magnesium 2 mg
17. Phosporus 4 mg
18. Potassium 52 mg
19. Sodium 4 mg
20. Zinc 0,22 mg
 5. Enzim

Dua enzim yang sangat dominan terdapat pada madu, yakni emzim

diastase dan invertase. Konsep enzim yang lama menggolongkan enzim

amilasemenjadi 2 yaitu, kelompok pertama adalah α-amilase (amiloklastik

atau amilitik) yang memutuskan rantai pati menjadi dekstrin dan

menghasilkan hanya sedikit gula tereduksi. Kelompok kedua yaitu β-amilase

(sakharogenik) yang memutuskan gula tereduksi maltose dan ujung rrantai

pati. Derajat keasaman optimum bagi α-amilase berkisar antara 5,0 pada suhu

22-30oC sampai derajat keasaman 5,3 pada suhu 45-50oC, sedangkan untuk

β-amilase adalah 5,3 pada suhu 45-50oC. Kebanyakan derajat keasaman

optimum bagi enzim diastase pada madu adalah 5,3.9

2.2 Metformin HCl

2.2.1 Definisi Metformin HCl

Satu-satunya golongan biguanida yang masih dipergunakan sebagai

antidiabetes adalah metformin. Derivat biguanida mempunyai mekanisme kerja

yang berlainan dengan sulfoniluera, obat-obat tersebut kerjanya tidak melalui

perangsangan sekresi insulin tetapi langsung terhadap organ sasaran. Zat ini juga

menekan nafsu makan (efek anorexia) hingga berat badan tidak meningkat,

sehingga layak diberikan ke penderita diabetes mellitus tipe 2 yang mempunyai

kelebihan berat badan. Penderita ini biasanya mengalami resistensi insulin,

sehingga sulfonilurea kurang efektif.11

2.2.2 Struktur Metformin HCl

Gambar 2.1 Rumus struktur Metformin HCl

Nama Kimia : N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide

Rumus Molekul : C4H11N5HCl

Berat Molekul : 165,6 g/mol

Pemberian : Serbuk putih, higroskopik dan serbuk kristal

Kelarutan : Larut 1 dalam 2 bagian air dan 1 dalam 100 bagian etanol,

praktis tidak larut dalam kloroform dan eter12

2.2.3 Mekanisme Kerja

Metformin bekerja menurunkan kadar glukosa darah dengan memperbaiki

transport glukosa ke dalam sel-sel otot. Obat ini tidak merangsang peningkatan

produksi insulin sehingga pemakaian tunggal tidak menyebabkan hipoglikemia.

Metformin bekerja terutama dengan jalan mengurangi pengeluaran glukosa hati,

sebagian besar dengan menghambat glukoneogenesis. Metformin mudah

diabsorbsi per-oral, tidak terikat dengan protein serum dan tidak di metabolisme.

Efek samping saluran cerna tinggi. Sangat jarang menimbulkan asidosis laktat

yang fatal.11
2.2.4 Farmakokinetika

Metformin memiliki waktu paruh 1,5- 3 jam, dan tidak terikat pada protein

plasma, tidak dimetabolisme, dan di ekskresi oleh ginjal sebagai senyawa aktif.11

2.2.5 Penggunaan Klinis

Dosis metformin adalah dari 500 mg sampai maksimal 2,55 g setiap hari,

dengan anjuran penggunaan dosis efektif yang paling rendah. Pemberian

dimulai dengan satu tablet tunggal sebesar 500 mg yang diberikan pada waktu

sarapan selama beberapa hari dan apabila berjalan baik tanpa keluhan saluran

cerna, ditambah dengan tablet kedua sebesar 500 mg yang diberikan pada waktu

makan malam apabila masih tetap terjadi hiperglikemia.11

2.2.6 Efek Samping

Efek samping yang sering terjadi adalah nausea, muntah, kadang-kadang

diare, dan dapat menyebabkan asidosis laktat.11

2.3 Glukosa

2.3.1 Definisi

Glukosa adalah salah satu bentuk karbohidrat monosakarida terpenting

yang digunakan sebagai sumber tenaga utama dalam tubuh. Glukosa

merupakan prekursor untuk sintesis semua karbohidrat lain di dalam tubuh

seperti glikogen, ribose dan deoxiribose dalam asam nukleat, galaktosa dalam

laktosa susu, dalam glikolipid, dan dalam glikoprotein dan proteoglikan.13

Karbohidrat adalah polihidroksi aldehid atau keton. Nama karbohidrat

berasal dari kenyataan bahwa kebanyakan senyawa golongan ini mempunyai

rumus empiris, yang menunjukkan bahwa senyawa tersebut adalah karbon

 “hidrat”, dan memiliki nisbah karbon terhadap oksigen sebagai 1: 2: 1. Sebagai

contoh rumus eimpiris D-glukosa adalah C6H12O0.13

Terdapat tiga golongan utama karbohidrat: monosakarida,

oligosakarida, dan polisakarida. Monosakarida adalah gula sederhana memiliki

satu unit aldehide atau keton. Golongan ini juga mempunyai sedikitnya satu

atom karbon asimetrik, karenanya terdapat dalam bentuk stereoisomer. Gula

yang paling banyak di alam adalah: ribosa, fruktosa, dan manosa adalah

rangkaian gula-D. Gula sederhana dengan 5 atau lebih atom karbon dapat barada

dalam bentuk cincin-tertutup hemiasetal, sebagai furanosa (cincin beranggota-

lima) atau piranosa (cincin beranggota-enam).13

Polisakarida (glikan) mengandung banyak unit monosakarida yang

berikatan glikosida. Beberapa berfungsi sebagai bentuk penyimpan karbohidrat.

Polisakarida penyimpan paling banyak pati dan glikogen, polimer glukosa

bercabang dengan berat molekul tinggi berikatan Į(1ol) pada rantai utamanya,

dan ikatan Į(2o6) pada titik cabangnya. Ikatan Į (lo4) dapat dihidrolisis oleh a-

amilase dan ikatan Į(1o4) dapat dihidrolisis glukosidase(Gb

1.3 ), polisakarida lain memegang peranan struktural pada dinding sel, selulosa.

Polisakarida struktural pada tumbuh-tumbuhan mempunyai unit D-glukosa yang

berikatan E(1o4).13

2.3.2 Metabolisme Glukosa

1. Proses Glikolisis

Pada periode awal, dalam proses penyelidikan terhadap glikolisis

disadari bahwa peristiwa fermentasi di dalam ragi adalah serupa dengan

peristiwa pemecahan glukogen di dalam otot. Kalau suatu otot mengadakan

kontraksi dalam media anaerob, yaitu media yang kandungan oksigennya di

kosongkan, maka glikogen akan menghilang dan muncul laktat sebagai

produk akhir yang utama.13

Kalau oksigen diambil, maka proses aerob terjadi kembali, dan

glikogen kembali muncul, sedangkan laktat menghilang. Namun, jika

kontraksi otot tersebut berlangsung dalam keadaan aerob, laktat tidak akan

menumpuk dan piruvat menjadi produk glikolisis. Sebagai hasil pengamatan

metabolisme karhohidrat lazim dipisahkan monjadi fase anerob dan aerob.13

Walaupun begitu, pembedaan ini hanya berupa kesepakatan saja,

karena reaksi yang terjadi dalam glikolisis, dalam keadaan dengan atau tanpa

oksigen tetap sama, yang berbeda hanya taraf reaksi dan produk akhirnya.

Kalau pasokan oksigen kurang maka oksidasi kembali NADH yang terbentuk

dari NAD saat glikolisis terganggu. Dalam keadaan ini, NADH akan

dioksidasi kembali melalui perangkaian dengan proses reduksi piruvat

menjadi laktat, dan NAD yang terbentuk secara demikian memungkinkan

berlangsungnya glikolisis.13

Tahap awal metabolisme glukosa dalam tubuh berlangsung secara

anaerobik, konversi glukosa menjadi energi ini merupakan proses yang

dinamakan Glikolisis. Proses ini berlangsung di dalam sitoplasma yang

terdapat pada sel eukaryotik dengan bantuan 10 jenis enzim yang berfungsi

sebagai katalis. Inti dari keseluruhan proses glikolisis ini adalah

mengkonversi glukosa menjadi produk akhir berupa piruvat.

Pada proses Glikolisis, 1 molekul glukosa yang memiliki 6 atom

karbon pada rantainya (C6H12O6) akan terpecah menjadi produk akhir berupa

2 molekul piruvat yang memiliki 3 atom karbon (C3H3O3). Proses ini berjalan

melalui beberapa tahapan reaksi yang disertai dengan terbentuknya beberapa

 senyawa antara lain seperti Glukosa 6-fosfat dan Fruktosa 6-fosfat. Selain

akan menghasilkan produk akhir berupa molekul piruvat, proses glikolisis ini

juga akan menghasilkan molekul ATP serta molekul NADH (1 NADH; 3

ATP). Molekul ATP yang terbentuk ini kemudian akan diekstrak oleh sel-sel

tubuh sebagai komponen dasar sumber energi. Melalui proses glikolisis ini 4

buah molekul ATP & 2 buah molekul NADH akan dihasilkan serta pada

awal tahapan prosesnya akan mengkonsumsi 2 buah molekul ATP sehingga

total 8 buah ATP akan dapat terbentuk.14

2. Metabolisme Oksidatif

Gambar 2.2 Proses Metabolisme Oksidatif beserta Siklus Asam Sitrat (Citric

Acid Cycle)15

Tahap metabolisme energi berikutnya berlangsung secara aerobik

dengan menggunakan bantuan oksigen (O2). Molekul piruvat hasil proses

glikolisis akan terkonversi menjadi asam laktat bila oksigen tidak tersedia.

Dalam kondisi aerobik, piruvat hasil proses glikolisis akan teroksidasi

menjadi produk akhir berupa H2O dan CO2 di dalam proses yang dinamakan

dengan respirasi selular (celullar respiration).

Proses metabolisme oksidatif ini terbagi menjadi 3 tahap utama yaitu

produksi Acetyl-CoA, proses oksidasi Acetyl-CoA dalam siklus asam sitrat

(Citric-Acid Cylce) serta Rantai Transpor Elektron (Eletron Transfer

Chain/Oxidative Phosphorylation). Tahap kedua dari proses metabolisme

oksidatif yaitu Siklus Asam Sitrat yang merupakan pusat bagi seluruh

aktivitas metabolisme tubuh. Selain digunakan untuk memproses karbohidrat,

siklus ini juga digunakan untuk memproses molekul lain seperti protein dan

juga lemak.

A. Produksi acetyl-CoA / Proses Konversi Pyruvate

Sebelum memasuki Siklus Asam Sitrat (Citric Acid Cycle) molekul

piruvat akan teroksidasi terlebih dahulu di dalam mitokondria

menjadi Acetyl-CoA dan CO2. Proses ini dibantu oleh multi enzim

2 pyruvate dehydrogenase complex (PDC) melalui 5 urutan reksi

yang melibatkan 3 jenis enzim serta 5 jenis koenzim. 3 jenis enzim

yang terlibat dalam reaksi ini adalah enzim Pyruvate

Dehydrogenase (E1), dihydrolipoyl transacetylase (E2) dan

dihydrolipoyl dehydrogenase (E3), sedangkan koenzim yang

telibat dalam reaksi ini adalah TPP, NAD+, FAD, CoA & Lipoate.
 Gambar 2.3 Proses konversi piruvat14

B. Proses oksidasi Acetyl-CoA

Produk akhir dari proses konversi piruvat berupa molekul

Acetyl CoA akan masuk ke dalam Siklus Asam Sitrat. Siklus ini

merupakan tahap akhir dari proses metabolisme energi glukosa.

Proses konversi pada siklus asam sitrat berlangsung di dalam

mitokondria secara aerobik dengan bantuan 8 jenis enzim. Inti dari

proses yang terjadi pada siklus ini adalah untuk mengubah 2 atom

karbon yang terikat didalam molekul Acetyl-CoA menjadi 2

molekul karbon dioksida (CO2) yang kemudian akan

membebaskan koenzim A serta memindahkan reaksi yang

dihasilkan pada siklus ini ke dalam senyawa NADH, FADH2, dan

GTP. Selain menghasilkan CO2 dan GTP, dari persamaan reaksi

dapat terlihat bahwa satu putaran Siklus Asam Sitrat juga akan

menghasilkan molekul NADH dan molekul FADH2. Kedua

molekul ini kemudian akan diproses kembali secara aerobik di

dalam membran sel mitokondria melalui proses Rantai Transpor

Elektron untuk menghasilkan produk akhir berupa ATP dan air

(H2O) yang dapat digunakan sebagai energi.14

 5

Gambar 2.4 Siklus Asam Sitrat16

C. Proses rantai transpor elektron

Proses konversi molekul FADH2 dan NADH yang dihasilkan

dalam siklus asam sitrat (citric acid cycle) menjadi energi dikenal

sebagai proses fosforilasi oksidatif (oxydative phosphorylation)

atau disebut juga Rantai Transpor Elektron (Electron Transport

Chain). Di dalam proses ini, elektron-elektron yang terkandung di

 6

dalam molekul NADH dan FADH2 ini akan dipindahkan ke dalam

aseptor utama yaitu oksigen (O2). Pada akhir tahapan proses ini,

elektron yang terdapat di dalam molekul NADH mampu

menghasilkan 3 buah molekul ATP, sedangkan elektron yang

terdapat di dalam molekul FADH2 akan menghasilkan 2 buah

molekul ATP.14

2.3.3 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Kadar Glukosa Darah

Kadar glukosa plasma dalam tubuh sangat ditentukan oleh

keseimbangan antara jumlah glukosa yang masuk ke dalam aliran darah dan

jumlah yang keluar. Penentu utama masukan glukosa ke dalam tubuh adalah dari

diet; kecepatan pemasukan ke dalam sel otot, jaringan adiposa, dan organ-organ

lain; dan aktivitas glukostatik hati. Dalam keadaan puasa, glikogen hati akan

dipecah untuk meningkatkan glukosa ke dalam aliran darah. Glikogen akan

habis jika terjadi puasa yang lebih lama dan terjadi peningkatan glukoneogenesis

dari asam amino dan gliserol dalam hati. Glukosa plasma dapat menurun hingga

sekitar 60 mg/dL selama kelaparan berkepanjangan pada individu normal, tetapi

gejala tidak terjadi karena glukoneogenesis mencegah setiap penurunan glukosa

lebih lanjut.17

Kadar insulin dalam tubuh akan meningkat saat seseorang

mengkonsumsi gula secara berlebih. Selain itu, mengkonsumsi gula secara

berlebih juga dapat meningkatkan resistensi insulin sehingga kemampuan tubuh

untuk menurunkan kadar glukosa darah pun akan terganggu. Setelah mendapat

asupan makanan, tubuh akan menstimulasi sel beta untuk memproduksi insulin.

Insulin yang diproduksi oleh sel beta membuat gula darah berdifusi ke dalam sel
 7

dan akan dipakai sebagai energi, kemudian akan mengubah gula darah menjadi

glikogen di dalam hati atau menjadi lemak di jaringan adiposa. Jika kadar gula

darah dalam tubuh menurun, maka produksi insulin juga akan menurun.18

Kadar gula darah tidak selalu tetap, bervariasi pada waktu-waktu

tertentu seperti pada kehamilan, saat menstruasi, dan pada pagi hari. Pada pagi

hari terjadi dawn phenomenon dimana terjadi peningkatan kadar hormon

glukagon, epinefrin, hormon pertumbuhan, dan kortisol sebelum seseorang

bangun. Pengeluaran hormon-hormon antagonis terhadap insulin tersebut

meningkatkan kadar gula darah dengan merangsang pengeluaran glukosa dari

hati dan dapat menghambat tubuh dalam menggunakan glukosa. Penggunaan

alkohol yang berlebihan dapat menimbulkan hipoglikemia sebab alkohol

menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati.19

Faktor-faktor yang dapat menimbulkan stres seperti fisik (trauma,

pembedahan, panas, atau dingin hebat); fisiologis (olahraga berat, syok

perdarahan, nyeri); psikologis atau emosi (rasa cemas, ketakutan, kesedihan);

dan sosial (konflik pribadi, perubahan gaya hidup) memicu pengeluaran hormon

adrenalin dan kortisol yang juga menyebabkan pelepasan glukosa hati sebagai

respon “fight-orflight” untuk meningkatkan ketersediaan glukosa, asam amino,

dan asam lemak untuk digunakan jika diperlukan. Infeksi pada tubuh juga dapat

meningkatkan kadar gula darah. Glukosa darah diperlukan untuk menjaga

ketersediaan energi untuk pertahanan dalam melawan agen penyebab infeksi.20

2.3.4 Fisiologi Pengaturan Kadar Glukosa Darah

Sangatlah penting bagi tubuh untuk mempertahankan konsentrasi

glukosa darah, karena secara normal glukosa merupakan satu-satunya bahan

 8

makanan yang dapat digunakan otak, retina, epithelium germinal dari gonad.

Konsentrasi glukosa darah perlu dijaga agar tidak meningkat terlalu tinggi

karena glukosa sangat berpengaruh terhadap tekanan osmotik cairan

ekstraseluler, konsentrasi glukosa yang meningkat secara berlebihan dapat

menyebabkan dehidrasi selular. Sangat tingginya konsentrasi glukosa dalam

darah juga dapat menyebabkan keluarnya glukosa dalam air seni. Keadaan-

keadaan tersebut menimbulkan diuresis osmotik oleh ginjal, yang dapat

mengurangi cairan tubuh dan elektrolit.21

Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah

adalah salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan sangat

berkaitan erat dengan hormon insulin dan glukagon. Insulin mempunyai efek

meningkatkan ambilan glukosa di jaringan seperti jaringan adiposa dan otot.

Sekresi hormon ini dirangsang oleh keadaan hiperglikemi, kerja insulin ini

disebabkan oleh peningkatan transpor glukosa (GLUT 4) dari bagian dalam sel

membran plasma. Sedangkan kerja glukagon berlawanan dengan kerja insulin,

hormon glukagon menimbulkan glikogenolisis dengan mengatifkan enzim

fosforilase. Glukagon bekerja dengan menghasilkan cAMP.13

Hormon-hormon pankreas merupakan zat pengatur terpenting dalam

metabolisme bahan bakar normal. Namun, beberapa hormon lain juga memiliki

efek metabolik langsung walaupun kontrol sekresi mereka dikaitkan dengan

faktor-faktor di luar transisi antara keadaan kenyang dan puasa. Efek hormon

tiroid pada metabolisme intermediat bermacam-macam. Hormon ini merangsang

efek anabolik dan katabolik serta laju metabolisme keseluruhan. Hormon-

hormon stress, efinefrin dan kortisol, keduanya meningkatkan kadar glukosa dan
 9

asam lemak dalam darah. Selain itu, kortisol dan hormon pertumbuhan berperan

penting dalam mempertahankan kadar gula darah selama keadaan kelaparan

jangka panjang.20

Gambar 2.5 Mekanisme Kerja Glukagon dan Insulin20