Anda di halaman 1dari 4

Era Baru Metformin Sebagai Terapi Kanker

#General Surgery#Internal Medicine#Family Medicine

Metformin adalah obat yang paling sering diresepkan untuk DM tipe 2 karena
harganya murah, aman, dan efisien dalam memperbaiki hiperglikemia dan
hiperinsulinemia. Studi pengamatan epidemiologi dan klinis telah
menunjukkan bahwa penggunaan metformin mengurangi risiko kanker pada
pasien dengan DM tipe 2 dan memperbaiki prognosis dan tingkat
kelangsungan hidup pasien kanker. Selanjutnya, uji klinis metformin dalam
terapi kanker berlanjut hingga populasi nondiabetes. Dengan demikian,
metformin muncul sebagai kandidat menarik untuk pencegahan dan
pengobatan kanker. Artikel ini membahas kemajuan terkini dalam penelitian
penggunaan metformin pada kanker.1
Metformin dan Kanker

Pada awal 1980-an, Dilman dkk memberi fenformin pada pasien kanker
payudara dan usus besar untuk memperbaiki metabolisme yang tidak teratur,
sehingga mencapai "rehabilitasi metabolik." Mereka menemukan bahwa
tumor primer dan metastasis telah ditekan setelah pemberian fenformin.
Demikian juga, pada model hewan, fenformin mengurangi tumor yang
diinduksi DMBA sebesar 80%, dan pengobatan kronis tikus herpes transgenik
betina secara signifikan menghambat tumorigenesis kelenjar susu dan
penundaan onset tumor.1

Selama dekade terakhir, sejumlah penelitian epidemiologi telah


dipublikasikan berkaitan dengan efek pencegahan dan terapi metformin pada
berbagai jenis kanker. Yang pertama adalah studi kasus-kontrol yang secara
retrospektif meninjau catatan klinis dari 923 pasien DM tipe 2 di Inggris dan
menemukan penurunan 23% risiko pengembangan kanker. Sejak itu, banyak
penelitian membahas hubungan antara penggunaan metformin dan risiko
kanker lokasi spesifik. Misalnya, sebuah meta-analisis yang menggunakan 18
studi observasional dan 561.836 pasien mengungkapkan bahwa penggunaan
metformin dikaitkan dengan keseluruhan 27% pengurangan risiko
pengembangan semua jenis kanker.2 Kuat hubungan antara penggunaan
metformin dan penurunan risiko kanker ditemukan pada kanker hati,
kolorektal, pankreas, perut, esofagus, kanker payudara, prostat, dan paru-
paru.1,3
Mekanisme Metformin sebagai Terapi Kanker

Ada kemungkinan efek metformin sistemik melindungi terhadap kanker.


Bukti eksperimental dan epidemiologis menunjukkan bahwa insulin
dan insulin-like growth factor 1 (IGF-1) dapat meningkatkan tumorigenesis
dengan merangsang proliferasi sel epitel. Metformin dapat mencegah aktivitas
neoplastik semacam itu dengan mengurangi kadar hyperinsulinaemia dan
menurunkan kadar molekul pensinyalan ini. Metformin juga dapat
memodifikasi proses inflamasi yang diketahui berperan dalam perkembangan
kanker. Sebagai contoh, telah dilaporkan bahwa metformin menghambat
aktivitas faktor transkripsi faktor nuklir-κB (NF-κB) yang mengakibatkan
sekresi sitokin pro-inflamasi meningkat dengan sel-sel senescent.1,5

Selain itu, metformin meningkatkan respon imun terhadap sel kanker. Sebuah
penelitian terbaru yang dilakukan pada model tikus menunjukkan bahwa
metformin melindungi limfosit tumor-infiltratase CD8 + dari apoptosis dan
kelelahan fungsional. Dengan antusias, juga telah ditunjukkan bahwa
metformin mampu meningkatkan keefektifan vaksin anti kanker
eksperimental dengan mempromosikan kelangsungan hidup sel T memori.1,5

Ada beberapa baris bukti yang menunjukkan bahwa metformin dapat


memberikan efek pencegahan kanker secara sel-otonom. Kemampuan
metformin untuk menghambat kompleks I dan mengganggu fosforilasi
oksidatif baru-baru ini disorot sebagai persyaratan penting untuk inhibisi
tumorigenesis. Analisis metabolomik dari garis sel epitel payudara yang
mengalami transformasi neoplastik telah mengungkapkan bahwa metformin
menurunkan peralihan siklus asam trikarboksilat yang menyiratkan gangguan
aktivitas kompleks I dan oleh karena itu memperkuat anggapan bahwa enzim
ini adalah target utama.5
Metformin dan Kanker Payudara

Biguanides digunakan dalam onkologi lebih dari 40 tahun yang lalu sebagai
"rehabilitasi metabolik" pada pasien kanker payudara, kolorektal, atau
lambung. Terapi dengan biguanides yang digunakan dengan pembatasan
kalori menyebabkan perkembangan tumor berkurang dan insiden metastasis
yang lebih rendah.4

Beberapa penelitian menilai pengaruh metformin terhadap status metabolik


pada pasien kanker dengan dan tanpa diabetes. Dalam penelitian acak pada
wanita dengan kanker payudara, Campagnoli dkk. mengamati bahwa dosis
metformin yang digunakan secara rutin pada diabetes menurunkan kadar
testosteron dan insulin serta beberapa indeks resistensi insulin. Dalam studi
lain pada wanita non-diabetes dengan kanker payudara, terapi dengan
metformin tidak hanya mengurangi jumlah sel kanker positif Ki67,
mengurangi fosforilasi protein kinase S6, protein pengikat ribosom S6 dan
eIF4E tetapi juga dalam perubahan ekspresi gen molekul yang terlibat dalam
jalur mTOR dan AMPK.4,6
Metformin dan Kanker Prostat

Margel dkk. menilai hubungan antara durasi terapi metformin setelah


diagnosis kanker prostat dan kematian pada pasien diabetes. Data tersebut
diperoleh dari beberapa database di Ontario (Kanada). Dalam kohort yang
terdiri dari 3.837 pasien, mereka mencatat bahwa durasi pengobatan
metformin yang lebih lama setelah diagnosis kanker prostat dikaitkan dengan
penurunan yang signifikan tidak hanya pada risiko kanker yang spesifik tetapi
juga pada semua penyebab kematian.4 Penelitian awal telah menunjukkan
manfaat metformin untuk menghambat proliferasi sel kanker dan
memperbaiki sindrom metabolik pada pasien kanker prostat yang menerima
terapi androgen (ADT).8
Metformin dan Kanker Kolon

Dalam penelitian acak, Hosono dkk. menunjukkan bahwa dibandingkan


dengan kelompok kontrol metformin dalam dosis kecil (250 mg/hari)
mengurangi fokus kultur kolorektal aberrant (dianggap sebagai penanda
kanker kolorektal) oleh 40% pada pasien non-diabetes.4

Dalam sebuah penelitian telah memerikasa efektifitas metformin yang


dikombinasikan dengan 5-fluorouracil dan oxaliplatin (FuOx), andalan terapi
kanker usus besar, dalam menangani kanker kolon yang resisten terhadap
obat dan kemoterapi. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa metformin
bekerja secara sinergis dengan FuOx untuk (a) menginduksi kematian sel
pada sel kanker usus besar tahan-hama (CR) HT-29 dan HCT-116, (b)
menghambat pembentukan colonospheres dan (c) meningkatkan disintegrasi
kolonisasi. Data dari model xenograft tikus SCID dari CR HCT-116 dan CR
HT-29 menunjukkan bahwa kombinasi metformin dan FuOX sangat efektif
dalam menghambat pertumbuhan tumor usus besar yang dibuktikan dengan
penghambatan 50% pada pertumbuhan setelah 5 minggu pengobatan
kombinasi.7

Metformin adalah agen anti-kanker yang menarik mengingat catatan


keamanannya yang terdokumentasi dengan baik, profil farmakodinamik yang
ditandai dengan baik, dan biaya rendah sebagai obat generik. Selama 10 tahun
terakhir, minat di bidang ini telah berkembang secara eksponensial dengan
kombinasi data epidemiologis, klinis, dan praklinis yang mendukung peran
dan potesiansi metformin sebagai anti kanker.8
Sumber:

1. 1He H, Ke R, Lin H, Ying Y, Liu D, Luo Z. Metformin, an Old Drug,


Brings a New Era to Cancer Therapy. Cancer journal (Sudbury, Mass).
2015;21(2):70-74. doi:10.1097/PPO.0000000000000103.
2. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GFM, Pellegrini F,
Nicolucci A. Metformin Therapy and Risk of Cancer in Patients with
Type 2 Diabetes: Systematic Review. Federici M, ed. PLoS ONE.
2013;8(8):e71583. doi:10.1371/journal.pone.0071583.
3. Wang Y-W, He S-J, Feng X, et al. Metformin: a review of its potential
indications. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:2421-
2429. doi:10.2147/DDDT.S141675.
4. Kasznicki J, Sliwinska A, Drzewoski J. Metformin in cancer prevention
and therapy. Annals of Translational Medicine. 2014;2(6):57.
doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2014.06.01.
5. Pryor R, Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new
tricks in its binding pockets. Biochemical Journal. 2015;471(Pt 3):307-
322. doi:10.1042/BJ20150497.
6. Chae YK, Arya A, Malecek M-K, et al. Repurposing metformin for cancer
treatment: current clinical studies. Oncotarget. 2016;7(26):40767-
40780. doi:10.18632/oncotarget.8194.
7. Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A, et al. Metformin: A Potential
Therapeutic Agent for Recurrent Colon Cancer. Anant S, ed. PLoS ONE.
2014;9(1):e84369. doi:10.1371/journal.pone.0084369.
8. Whitburn J, Edwards CM, Sooriakumaran P. Metformin and Prostate
Cancer: a New Role for an Old Drug. Current Urology Reports.
2017;18(6):46. doi:10.1007/s11934-017-0693-8.