BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Fitur Umum Infeksi

Primata lentivirus keluarga

Primata lentivirus yang diidentifikasi sejauh ini terbagi dalam lima hal
yang berbeda kelompok, berdasarkan urutan keterkaitan: SIVsmm, SIVmac, HIV-
2, SIVmnd SIVl' hoest, SIVsyk, SIVagm dan HIV-1 SIVcpz

Dalam kebanyakan kasus, diyakini bahwa virus telah menjadi sangat

disesuaikan dengan spesies inangnya selama periode yang panjang waktu -
menghasilkan kemampuan untuk membangun produktif tapi nonpathogenic
infeksi. Induksi imunodefisiensi Penyakit ini biasanya merupakan ciri khas infeksi
host baru spesies, yang virusnya tidak beradaptasi dengan sendirinya (Gao et al.,
1999).

Infeksi alami apathogenic

Kejadian infeksi SIV alami yang tinggi terjadi secara liar populasi monyet
hijau Afrika (Cercopithecus aethiops), dan infeksi SIV alami juga telah
diidentifikasi dengan jelaga liar monyet mangabey (Cercocebus atys) dan
mandrills (Papio sphinx). Kera asal Asia sepertinya tidak terinfeksi di alam bebas,
meskipun mereka mungkin memperoleh infeksi SIV di Indonesia tahanan.
Transmisi di alam liar terjadi terutama melalui aktivitas seksual dan melalui agresi
laki-laki (Jolly et al.,1996; Nerrienet et al., 1998; Phillips-Conroy et al., 1994).
SIV tidak menyebabkan penyakit pada infeksi alami replikasi virus tingkat lanjut
yang terus menerus (Fultz et al., 1990; Kurth & Norley, 1996; Rey-Cuille et al.,
1998). Namun, Penyakit bisa terjadi saat virus ditransfer ke host baru spesies,
dengan korelasi antara tingkat keparahan penyakit dan tingkat replikasi virus
(Hirsch et al., 1995; Lowenstine et al.,1986; Murphey-Corb et al., 1986; Ohta et
al., 1988).

Beberapa penelitian telah berusaha untuk menentukan parameter yang

terkait dengan infeksi apathogenic pada host alami untuk memahami infeksi
patogen yang lebih baik dari spesies inang baru, seperti manusia. Untuk tujuan ini,
penyidik memusatkan perhatian secara khusus perhatian pada tanggapan host
terhadap infeksi dan pada tingkat dan sifat evolusi genetika virus.

Tingkat evolusi virus yang lebih rendah ditemukan pada rhesus kera
terinfeksi dengan SIVsmm * dibandingkan dengan mangabeys yang jelita. Hal ini
menunjukkan bahwa host alami (mangabeys) mungkin mengerahkan hanya
tekanan selektif yang sangat sederhana terhadap virus (Courgnaud et al., 1998).
Sebaliknya, sitotoksik yang lebih luas dan lebih berkelanjutan Aktivitas limfosit T
(CTL) terdeteksi pada mangabeys terinfeksi dengan SIVmac # $ *, dibandingkan
dengan kera rhesus (Kaur et al., 1998). Hasil yang tampaknya bertentangan ini
menyoroti Kesulitan yang melekat pada studi semacam ini, terutama saat bekerja
dengan strain virus yang telah dipilih untuk mereka virulensi di host 'tidak wajar'
seperti kera rhesus.

Perbedaan lain dalam respon imun inang terhadap infeksi juga telah
terdeteksi pada infeksi host alami dan barujenis. Dua kelompok telah mencatat
tidak adanya perangkap virus pada sel dendritik folikel di kelenjar getah bening
secara alami hewan yang terinfeksi (Beer et al., 1996; Rey-Cuille et al., 1998),
menunjukkan bahwa perangkap kompleks imun pada Permukaan sel dendritik
dapat menyebabkan kerusakan arsitektur kelenjar getah bening pada infeksi
patogen (Kurth & Norley, 1996). Sehubungan dengan ini, tingkat rendah yang
luar biasa antibodi terhadap Gag, yang dapat berpartisipasi dalam kompleks imun
formasi, ditemukan di Afrika Afrika yang terinfeksi SIVagm monyet (Norley et
al., 1990).
Infeksi pada neonatus

Seperti kasus orang dewasa, infeksi neonatus dengan hostadapted

variannya apathogenic (Beer et al., 1998), sementara Perkembangan penyakit
yang dipercepat dapat terjadi setelah crossspesies penularan virus (Baba et al.,
1994; Bohm et al., 1993; Marthas et al., 1995). Pada kera, transmisi vertikal SIV
relatif jarang terjadi, dan terutama terjadi akibat menelan susu yang terinfeksi
virus, sebagai tingkat perlindungan antibodi ibu berkurang (Otsyula et al., 1995;
Phillips-Conroy et al., 1994). Ini menimbulkan pertanyaan menarik mengenai rute
masuknya virus berikut paparan oral untuk virus menular. Studi terbaru oleh
O'Neil dan rekannya menyarankan agar virus yang dikirimkan secara lisan
Sebenarnya mampu melompati perut, dan menginfeksi sel limfoid pada mukosa
gastrointestinal (S. O'Neil, komunikasi pribadi).

Penularan infeksi alami dan eksperimental

Infeksi eksperimental dengan SIV telah dilakukan mengikuti pemberian

oral, mukosa, intravena dan transplasental virus (Baba et al., 1995; Neildez et al.,
1998; Pauza et al., 1998; Ruprecht et al., 1998). Efisiensi vagina Penularan
meningkat selama fase luteal menstruasi siklus (Sodora et al., 1998) dan pada
hewan yang diobati progesteron (Marx et al., 1996). Viremia transien bisa terjadi
dari inokulasi vagina dosis rendah (Miller et al., 1994), namun Jaringan dari
hewan-hewan semacam itu dapat menyebabkan provirus SIV kurangnya viremia
terdeteksi (McChesney et al, 1998), dan di Satu contoh, viremia transien
mengikuti inokulasi rektum mengakibatkan reaktivasi dan penyakit virus
berikutnya (Trivedi et al., 1996).

Penggunaan Coreceptor

Seperti HIV, SIV membutuhkan CD4 dan satu korektor dari keluarga
reseptor kemokin untuk infeksi. Baik M-tropic maupun Ttropic strain SIV
menggunakan CCR5, meski mereka berikatan dengan yang berbeda domain dari
molekul (Chen et al., 1997; Edinger et al.,1997a; Marcon et al., 1997), sementara
beberapa strain HIV-2 dapat digunakan CXCR4 (Hill et al., 1997). Meskipun
memberi sinyal melalui Reseptor CCR5 tidak diperlukan untuk infeksi SIV
(Edinger et al., 1997a), telah disarankan bahwa kejadian setelah virus entri dapat
dipengaruhi oleh pengikatan coreceptor (Chackerian et al.,1997).

Hal ini didukung oleh fakta bahwa amplopnya glikoprotein dari strain SIV
M-tropik (SIVsmmPBj ". * ), tapi Bukan dari varian T-tropik (SIVmac # $ *),
mampu mentransduksi peristiwa sinyal intraselular saat mengikat CCR5
(Weissman et al., 1997).

Coreceptors tambahan juga mempengaruhi tropisme SIV. Misalnya,

banyak strain SIV mampu mereplikasi di CCR5-negative CEM¬174 cell line. Hal
ini diperkirakan akan terjadi Dengan fakta bahwa sel CEM¬174 mengekspresikan
kemokin tambahan reseptor, Bonzo (STRL33) dan BOB (GPR15). Bonzo dan
BOB dapat berfungsi sebagai coreceptors untuk SIV, HIV-1 dan HIV-2, dan juga
keduanya diekspresikan dalam jaringan limfoid; BOB juga diungkapkan dalam
kolon (Deng et al., 1997). Selanjutnya, beberapa strain SIV, termasuk isolat
neurovirulen, bisa langsung menginfeksi otak sel endotel melalui CD4-
independent, CCR5-mediated mekanisme (Edinger et al, 1997b).

Strain SIVsmm primer dan tidak terkontaminasi tidak dapat menggunakan

BOB sebagai coreceptor, menunjukkan bahwa beberapa adaptasi terhadap
penggunaan reseptor selain CCR5 dapat terjadi selama jalur in vitro(Chen et al.,
1998). Hal ini mungkin serupa dengan konversi isolat primer M-tropic HIV-1
menjadi CXCR4-dependent, Ttropic Strain pada bagian yang berkepanjangan
pada garis sel T manusia. Secara keseluruhan, determinator molekuler yang
mempengaruhi penggunaan SIV molekul coreceptor kurang dipahami
dibandingkan dengan HIV-1 - meskipun keduanya serupa, karena amino
tunggalperubahan asam pada loop V3 protein amplop SIVmac # $ * telah terbukti
mengganggu kemampuannya untuk masuk CEM¬174 sel, tapi bukan sel yang
mengekspresikan CCR5 (Kirchhoff et al., 1997).
3.2 Karakteristik infeksi SIV patogen

Penyebaran virus dan infeksi dini

Diseminasi SIV cepat terjadi setelah rektum, vagina atau paparan

intravena Jaringan limfoid yang berhubungan dengan usus(GALT), yang meliputi
patch Peyer, lamina propria limfosit dan limfosit intraepitel (IEL) adalah organ
'limfoid terbesar' dalam tubuh dan mengandung besar jumlah sel T CD4 + yang
sangat rentan terhadap infeksi, yang bisa berfungsi sebagai sarana penyebaran
virus ke virus lainnya jaringan (Veazey & Lackner, 1998). Inokulasi intravena
kera rhesus dengan SIVmac # $ * telah terbukti mengarah ke penipisan parah sel
CD4 + T dalam usus dalam waktu 7 hari inokulasi virus (Veazey et al., 1998). Ini
mendahului perubahan di kompartemen sel T perifer, dan terjadi pada suatu waktu
ketika ada sejumlah besar sel yang terinfeksi di dalamnyaGALT daripada di
jaringan limfoid perifer.

Diseminasi virus yang cepat juga mengikuti virus mukosa inokulasi. Sel
limfosit yang terinfeksi dan sel Langerhans berada ditemukan di lamina propria
mukosa serviks dan di T daerah sel kelenjar getah bening iliaka internal dalam
waktu 2 hari inokulasi vagina kera rhesus dengan virus T-tropik strain, SIVmac #
& "(Spira et al., 1996). Penelitian terbaru telah diupayakan untuk memeriksa lebih
dekat target seluler pertama SIV infeksi, setelah infeksi mukosa. Studi oleh Hirsch
et al. (1998) mengungkapkan bahwa mayoritas sel yang terinfeksi virus terdeteksi
dalam beberapa hari pertama setelah inokulasi dubur kera rhesus dengan varian
SIV M-tropik (SIVsmPBj) Sebenarnya IEL (yaitu sel T). Jauh lebih sedikit
terinfeksi virus makrofag terdeteksi pada tahap awal ini proses infeksi Hasil ini
menunjukkan bahwa sel T tapi tidak makrofag atau sel dendritik mungkin
merupakan virus yang paling umum target pada tahap awal infeksi. Meski begitu,
makrofag mungkin masih sangat penting untuk patogenesis penyakit.

Studi komparatif tentang replikasi awal jenis liar M-tropic SIV

(SIVsmPBj) dan virus isogenic, vpx-deleted telah menunjukkan bahwa kedua
virus itu mudah ditransmisikan
melintasi mukosa rektum dan sama efisien dalam menginfeksi IEL (Hirsch et al.,
1998). Namun, virus yang dihapus vpx itu tidak dapat menjalani diseminasi
berikutnya dan tidak menyebabkannya viremia tingkat tinggi, mungkin karena
ketidakmampuannya untuk Produktif menginfeksi makrofag (Hirsch et al., 1998).

Penipisan sel T CD4M

Infeksi SIV patogenik menyebabkan sindrom imunodefisiensi fatal yang

ditandai dengan penipisan CD4 + T yang progresif, menurunkan responsivitas
limfosit darah perifer terhadap stimulasi mitogen, atrofi timus dan infeksi
oportunistik (Baskin et al., 1988; Benveniste et al., 1988; Letvin et al., 1988; ,
1985). Meskipun jelas bahwa viral load plasma yang tinggi pada awal infeksi
merupakan prediktor penyakit progresif yang cepat (Dittmer & Hunsmann, 1997;
Hirsch et al., 1996; Ten Haaft et al., 1998; Watson et al., 1997), pengertian
Mekanisme penipisan sel T tetap tidak lengkap. Ada bukti bagus bahwa
perubahan awal pada populasi sel T darah perifer sebagian besar merupakan hasil
dari perubahan distribusi limfosit (Schenkel et al., 1999), yang dapat terjadi
sebagai respons terhadap sekresi sitokin proinflamasi oleh sel kelenjar getah
bening (Rosenberg dkk. ., 1997, 1998). Penelitian juga menunjukkan bahwa ada
peningkatan omset sel CD4 + dan CD8 + T pada infeksi SIV (Mohri et al., 1998;
Rosenzweig et al., 1998). Namun, perubahan umum ini tidak memperhitungkan
selektifnya sel CD4 + T, yang merupakan ciri khas AIDS.

Apoptosis yang diinduksi aktivasi telah dievaluasi sebagai mekanisme

kehilangan sel CD4 + T dalam AIDS. Namun, apoptosis terjadi terutama pada sel
pengamat, dan mempengaruhi sel CD4 dan CD8 + T (Finkel et al., 1995;
Gummuluru et al., 1996; Xu et al., 1997). Apoptosis dan penipisan progenitor
timus juga terjadi pada awal infeksi kera muda, namun pengaruhnya bersifat
sementara (Wykrzykowska et al., 1998).

Menariknya, Nefdeletedmutant, SIVmac, tidak menyebabkan penipisan sel

T CD4 + di GALT, namun menyebabkan aktivasi sel CD8 + dan CD4 + T yang
ditandai, mengindikasikan peran penting Nef pada apoptosis sel T (Veazey et al.,
1998). Konsisten dengan ini, SIV Nef telah terbukti penting untuk pengaturan
ekspresi genital Fas yang dimediasi secara virally, dan ini telah diusulkan untuk
mewakili mekanisme kemungkinan penghindaran kekebalan virus dan induksi
apoptosis (Hodge et al.1998, Xu et al, 1998)

Karena ekspresi FasL diatur sebagai respons terhadap aktivasi sel T, dan
dikendalikan sebagian oleh aktivator nuklir faktor transkripsi sel T (NFAT),
seseorang dapat mengantisipasi bahwa NDR-represif, obat imunosupresif
siklosporin A (CsA) dapat memberikan manfaat terapeutik dalam konteks infeksi
SIV. Sayangnya, CsA (yang memiliki efek antiviral langsung pada HIV-1 tapi
tidak SIV), tidak mengubah perkembangan penyakit pada hewan yang terinfeksi
SIV, meskipun saat antigenaemia puncak sedikit tertunda (Martin et al., 1997).
Demikian pula, CsA tidak melindungi dari infeksi fatal kera ekor babi dengan
SIVsmmPBj "% (hasil yang tidak dipublikasikan). Dengan demikian, hubungan
antara aktivasi kekebalan yang disebabkan oleh virus, apoptosis dan patogenesis
penyakit tetap agak tidak pasti.

SIV-induced enteropathy

Enteropati, yang ditandai dengan malabsorpsi, diare dan penurunan berat

badan karena tidak adanya patogen sekunder yang terdeteksi, umum terjadi pada
infeksi SIV (Heise et al., 1993a, b; Stone et al., 1994). Mekanisme yang diajukan
mencakup peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi, termasuk IFN-γ dan MIP-
1β, dengan sel CD8 + T yang diaktifkan di GALT (Smit-McBrideet al., 1998),
serta penipisan IEL, yang mengeluarkan sitokin dan Faktor pertumbuhan penting
dalam menjaga integritas epitel intestinal (Mattapallil et al., 1998).

SIV-induced neuropathology

Infeksi SIV sering disertai dengan ensefalitis, walaupun infeksi

oportunistik pada otak jarang terjadi (Desrosiers, 1990; Murray et al., 1992).
Temuan neuropatologis yang sering terjadi meliputi infiltrasi perivaskular
makrofag, meningitis limfositik dan sel raksasa multinukleat (Desrosiers, 1990;
Lackner et al., 1991). Namun, tidak ada korelasi antara tingkat keparahan
manifestasi penyakit klinis, seperti gangguan motorik dan kognitif, dan tingkat
atau lokasi perubahan neuropatologis telah terdeteksi (Murray et al., 1992). Hal
ini telah membuat pemahaman lebih lanjut tentang neuropatogenesis infeksi SIV
agak sulit. Mengingat hal ini, tidak mengherankan untuk dicatat bahwa
mekanisme yang memperhitungkan cedera neuron dan disfungsi pada kera yang
terinfeksi oleh SIV kurang dipahami, dan bahwa sementara sejumlah besar
literatur ada yang menentukan mediator potensial neurotoksisitas HIV-1,
pekerjaan yang relatif sedikit telah dilakukan dalam model simian (Dewhurst et
al., 1996). Terlepas dari kekurangan ini, SIV telah terbukti berharga dalam
memperluas pemahaman kita tentang interaksi antara primata lentivirus dan otak.

Salah satu bidang investigasi aktif menyangkut mekanisme masuknya

virus ke dalam sistem saraf pusat. SIV diketahui masuk otak dalam beberapa
minggu pertama infeksi virus, namun tetap tidak jelas bagaimana hal ini terjadi.
Salah satu model mengusulkan bahwa monosit yang terinfeksi SIV secara aktif
direkrut ke otak dengan pengaturan mekanisme kemokin monokitotropik dan
molekul adhesi, seperti VCAM-1 (Sasseville et al., 1995, 1996). Namun, bukti
langsung untuk perekrutan selulit yang dimediasi oleh kemokin atau sitokin di
sawar darah-otak belum ditunjukkan, dan tidak ada korelasi antara ekspresi
VCAM-1 dan jumlah makrofag otak yang ada. Telah terdeteksi (Lane et al.,
1996).

Oleh karena itu mungkin mekanisme lain, termasuk infeksi langsung sel
endotel otak, dapat menyebabkan masuknya SIV ke dalam otak (Edinger et al.,
1997b; Mankowski et al., 1994; Strelow et al., 1998).

Upaya juga diarahkan untuk mengidentifikasi faktor virus dan / atau host yang
mempengaruhi neurovirulensi. Perbedaan spesies dapat berperan, karena tingkat
keparahan lesi neurologis lebih besar pada kera ekor babi daripada pada kera
rhesus yang diinokulasi dengan strain SIV yang sama (Novembre et al., 1998;
Zink et al., 1997). Faktor lain yang dapat menyebabkan neurovirulensi virus
termasuk kisaran sel inang virus dan determinan genetik virus lainnya. Dengan
demikian, kemampuan untuk mereplikasi dalam makrofag diperoleh selama
operasi otak SIVmac (Joag et al., 1995; Sharma et al., 1992), namun diperlukan
alur otak tambahan untuk mencapai neurovirulensi. Evaluasi genom virus
chimeric yang dibuat menggunakan isolat neurovirulen otak dan tiruan SIVmac #
$ * menunjukkan bahwa gen env dan nef dari isolat neurovirulen cukup untuk
memberikan neurotropisme (Flaherty et al., 1997; Mankowski et al., 1997;
Mankowski et al., 1997). 1997). Persyaratan untuk nef dalam neurovirulence
mungkin merupakan fungsi dari kemampuannya untuk menggabungkan Nef-
associated kinase (NAK) yang tidak dikenal ke dalam partikel virus (Barber et al.,
1998; Flaherty et al., 1998).

Penentu virus dan host patogenesis

Faktor penentu patogenesis

Determinan penentu yang mempengaruhi patogenesis infeksi SIV meliputi

faktor genetik, kekebalan tubuh dan bawaan. Sebagai contoh, hewan neonatal
menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap induksi penyakit oleh SIV,
dibandingkan dengan kera dewasa (Baba et al., 1995). Selain itu, perbedaan
spesies-spesifik dalam kerentanan kera terhadap induksi penyakit oleh SIVmac /
smm telah dilaporkan, dengan kera ekor babi sering menunjukkan kinetika
pengobatan penyakit yang dipercepat dibandingkan dengan kera rhesus (Hirsch et
al., 1995; Rosenberg et. al., 1991). Alasan untuk ini tetap tidak pasti.

Secara keseluruhan, mekanisme yang berkontribusi terhadap kekebalan

antiviral, dan evaluasi strategi vaksinasi baru merupakan salah satu penelitian
yang paling intensif dipelajari dalam penelitian SIV. Pembaca dirujuk ke sejumlah
ulasan bagus mengenai hal ini, yang sebagian besar berada di luar cakupan
peninjauan ini (Almond & Heeney, 1998; Geretti et al., 1998; Haigwood & Zolla-
Pazner, 1998; Johnson, 1996; LambWharton et al., 1997). Sehubungan dengan
patogenesis infeksi SIV, dan peran respons imun inang dalam mengatur hasil
infeksi, beberapa poin penting dapat dibuat.
 Pertama, hubungan temporal antara penekanan viremia akut dan
munculnya respons kekebalan seluler dan humoral yang terdeteksi terhadap SIV
menunjukkan bahwa sistem kekebalan tubuh cukup efektif untuk membatasi
replikasi virus, setidaknya pada tahap awal infeksi SIV (Letvin et al., 1994). ,
Reimann et al., 1994; Yasutomi et al., 1993).

Kedua, kekebalan yang sudah ada sebelumnya dapat secara dramatis

mengubah hasil infeksi, bahkan jika kekebalan sterilisasi tidak tercapai. Sebagai
contoh, kera yang diobati dengan berbagai imunogenis telah terbukti terlindungi
sepenuhnya atau sebagian dari perkembangan penyakit kekebalan setelah infeksi
SIV langsung dan patogen, dan menunjukkan secara signifikan penurunan tingkat
penyakit dalam darah mereka, relatif terhadap (et al., 1989; Gimen et al., 1993;
Gietv, et al., 1993; Hirsch et al., 1994; 1996; Israel et al., 1994; Lohman et al.,
1994; Marthas et al., 1994; , 1990; MurpheyCorb et al., 1991; Sutjipto et al.,
1990). Ketiga, frekuensi prekursor CTL yang diinduksi oleh vaksin telah terbukti
berkorelasi terbalik dengan muatan virus setelah tantangan (Gallimore et al.,
1995). Ini memberikan dukungan untuk anggapan bahwa tanggapan CTL yang
sangat penting sangat penting untuk mengendalikan infeksi virus. Meskipun
demikian, persyaratan untuk kekebalan antiviral pelindung, dan kontribusi relatif
CTL, antibodi, sitokin dan kemokin terhadap perlindungan kekebalan tetap
kurang dipahami.

Variasi genetik virus dan penghindaran kekebalan

Variasi genetik virus pada kera terinfeksi SIV telah dipelajari, dalam
upaya untuk memahami tanggapan virus terhadap tekanan selektif yang
diposisikan. Berbeda dengan HIV-1, yang mengandung epitop penetral linier
linier yang dominan pada loop V3 yang sangat bervariasi dari gp120, loop V3 dari
glikoprotein SIV amplop dilestarikan dengan baik (Overbaugh et al., 1991).
Variasi gen amplop SIV terjadi terutama pada domain variabel V1 dan V4
(Almond et al., 1993; Burns & Desrosiers, 1991; Overbaugh et al., 1991), dan
epitilar antibodi antibodi yang sensitif terhadap konvasi mencakup wilayah V3
yang dilestarikan dan domain V4 yang dapat diobralkan (Glamann et al., 1998;
Javaherian et al., 1994; Kinsey et al., 1996). Hal ini memungkinkan virus berhasil
menghindari tanggapan antibodi penetralisir. Mutan mutan CTL juga telah
terdeteksi pada kera yang terinfeksi SIV (Mortara et al., 1998), seperti pada
manusia yang terinfeksi HIV-1, menunjukkan bahwa beberapa mekanisme dapat
menyebabkan penghindaran virus terhadap respons imun inang, termasuk efek
Nefmediated pada antigen. presentasi dan ekspresi FasL (lihat di bawah).

Faktor genetik virus patogenisitas

Genom SIV, seperti lentivirus lainnya, mengandung gen yang tidak

penting untuk replikasi virus pada jalur sel kultur. Bagi SIV, gen ini adalah: vif,
vpr, vpx dan nef. Vpr dan Vpx terkait terkait protein virion (Yu et al., 1990). Baik
Vpx maupun Vpr sendiri sangat penting untuk induksi penyakit oleh strain
Mac239 T-tropik dari SIV (Desrosiers et al., 1998; Gibbs et al., 1995; Hoch et al.,
1995), meskipun penghapusan vp dan vpx memiliki telah ditunjukkan untuk
menghasilkan atenuasi tingkat tinggi SIVmac # $ * (Gibbs et al., 1995). Situasi
yang agak berbeda mungkin berhubungan dengan strain M-tropik SIV. Dalam
kasus ini, vpx telah terbukti penting untuk replikasi virus yang efisien pada
makrofag (Fletcher et al., 1996; Yu et al., 1991), mungkin karena perannya dalam
impor nuklir kompleks pra-integrasi virus di non sel yang membaur (Fletcher et
al., 1996; Park & Sodroski, 1995). Selanjutnya, penghapusan vpx menghasilkan
redaman dramatis patogenisitas strain M-Tropic PBj14 dari SIVsmm (Hirsch et
al., 1998).

Faktor genetik virus patogenisitas

Genom SIV, seperti lentivirus lainnya, mengandung gen yang tidak

penting untuk replikasi virus pada jalur sel kultur. Bagi SIV, gen ini adalah: vif,
vpr, vpx dan nef. Vpr dan Vpx terkait terkait protein virion (Yu et al., 1990). Baik
Vpx maupun Vpr sendiri sangat penting untuk induksi penyakit oleh strain
Mac239 T-tropik dari SIV (Desrosiers et al., 1998; Gibbs et al., 1995; Hoch et al.,
1995), meskipun penghapusan vp dan vpx memiliki telah ditunjukkan untuk
menghasilkan atenuasi tingkat tinggi SIVmac # $ * (Gibbs et al., 1995). Situasi
yang agak berbeda mungkin berhubungan dengan strain M-tropik SIV. Dalam
kasus ini, vpx telah terbukti penting untuk replikasi virus yang efisien pada
makrofag (Fletcher et al., 1996; Yu et al., 1991), mungkin karena perannya dalam
impor nuklir kompleks pra-integrasi virus di non sel yang membaur (Fletcher et
al., 1996; Park & Sodroski, 1995). Selanjutnya, penghapusan vpx menghasilkan
redaman dramatis patogenisitas strain M-Tropic PBj14 dari SIVsmm (Hirsch et
al., 1998).

Evaluasi patogenisitas berbagai mutasi delesi SIVmac # $ *, dan strain

virus lainnya, mendukung rujukan gen gen aksesori virus berikut sehubungan
dengan kontribusi mereka terhadap patogenisitas virus (dari yang tertinggi ke
yang terendah): nef "vpx" vpr; evaluasi peran vif dalam patogenisitas virus
diperumit oleh fakta bahwa virus yang terinfeksi vif tumbuh sangat buruk secara
in vitro dan hanya menular lemah untuk kera (Desrosiers et al., 1998). Salah satu
alasan untuk kontribusi SIV Vpr yang agak sederhana terhadap patogenesis adalah
kenyataan bahwa protein ini hanya menjalankan satu dari dua aktivitas fungsional
utama dari rekan HIV-1 - yaitu, penangkapan siklus sel (Fletcher et al., 1996; Park
& Sodroski, 1995). Meskipun demikian, masih ada tekanan selektif yang kuat
untuk mempertahankan gen verm utuh pada kera yang terinfeksi SIV, karena
mutan SIV yang kurang memiliki kodon awal karena mengalami perubahan
genetik dalam 4-8 minggu setelah inokulasi ke kera rhesus (Lang et al., 1993) .

Penentu patogenisitas virus mungkin berada tidak hanya di daerah

pengkode protein genom virus, tetapi juga elemen peraturan virus. SIVmac # $ *
panjangnya terminal repeat (LTR) berisi elemen peraturan transkripsional yang
mencakup kotak TATA, empat situs pengikatan Sp1 dan satu situs pengikatan
NF-κB, serta tambahan unsur yang tidak ditemukan pada HIV-1. Semua elemen
ini ditemukan dapat dibuang karena replikasi virus di PBMC (Ilyinskii &
Desrosiers, 1996), dan mutan SIVmac yang tidak memiliki situs Sp1 dan NF-κB
dapat menyebabkan penyakit kekebalan pada kera rhesus. Namun, tidak satupun
dari hewan yang terinfeksi ini mengembangkan pneumonia granulomatosa atau
ensefalitis, kemungkinan karena replikasi virus yang terganggu pada makrofag
(Ilyinskii et al., 1997). Ini akan konsisten dengan temuan in vitro, yang
menunjukkan bahwa situs Sp1 atau NF-κB dalam LTR diperlukan untuk replikasi
turunan kompeten makrofag dari SIVmac pada makrofag (Bellas et al., 1993;
Ilyinskii & Desrosiers, 1996 ).

Peran Nef dalam patogenesis SIV

Pentingnya Nef dalam patogenesis SIV terlihat sejak Kestler dkk. (1991)
menunjukkan bahwa kera terinfeksi dengan mutan SIVmac # $ * nef yang
terhapus tetap bebas penyakit dan mempertahankan beban virus yang sangat
berkurang. Untuk tujuan pembahasan ini, kita akan memusatkan perhatian kita
pada fungsi Nef yang mungkin berperan dalam patogenitas virus, dan pada area
yang tetap kontroversial; pembaca dirujuk ke artikel review baru-baru ini untuk
diskusi yang lebih lengkap mengenai Nef (Harris, 1996)

SIV Nef adalah protein myristoylated 32-34 kDa yang digabungkan ke

dalam partikel virus (Bukovsky et al., 1997; Flaherty et al., 1998). SIV Nef secara
struktural melestarikan domain utama dengan HIV-1 Nef, dan menyimpang pada
amino-dan karboksin-termini (Iafrate et al., 1997). Selain itu, HIV-1 dan SIV Nef
dapat dipertukarkan secara fungsional dalam konteks virus chimeric, bila dinilai
kemampuannya untuk meningkatkan kinetika infektivitas dan replikasi virus
tersebut pada kera budidaya dan PBMC manusia (Sinclair et al., 1997). Meskipun
demikian, perbedaan penting dalam protein ada, seperti yang diungkapkan oleh
fakta bahwa virus immunodefisiensi simais manusia chimeric yang mengandung
SIV nef lebih patogen pada kera daripada yang mengandung HIV-1 nef (Shibata
et al., 1997).

Fungsi konservasi SIV dan HIV-1 Nef mencakup kemampuan untuk

meningkatkan infektivitas partikel virus, perubahan kejadian aktivasi limfosit
(Alexander et al., 1997; Iafrate et al., 1997) dan turunnya jumlah CD4 dari
permukaan sel T yang terinfeksi (Foster et al., 1994; Garcia & Miller, 1991; Hua
& Cullen, 1997; Iafrate et al., 1997). Sementara kontribusi dari berbagai fungsi
terhadap patogenesis virus tetap tidak pasti, kemajuan yang cukup besar telah
dicapai dalam menentukan jalur biokimia yang dapat berkontribusi terhadap
berbagai efek Nef.

Hasil terbaru menunjukkan bahwa HIV-1 dan SIV Nef dapat mendorong
internalisasi CD4 setidaknya sebagian melalui interaksi spesifik dengan protein
adaptor (AP) kompleks yang terlibat dalam pengakuan sinyal pemilahan protein
oleh mesin yang mengandung clathrin (Greenberg et al., 1997; Le Gall et al.,
1998; Piguet et al., 1998). Sangat menarik untuk dicatat bahwa kemampuan SIV
Nef untuk mengikat protein AP bergantung pada motif YxxL, yang menyerupai
sinyal sortir endositik tirosin (Piguet et al., 1998). Motif ini tidak ada dalam HIV-
1 Nef, menunjukkan bahwa HIV-1 Nef harus berinteraksi dengan kompleks AP
melalui mekanisme yang berbeda namun tidak diketahui.

SIV dan HIV-1 Nef juga berinteraksi secara khusus dengan protein yang
tampaknya mewakili subunit katalitik ATPase vakuolar manusia (Lu et al., 1998).
Ini dapat memberikan mekanisme alternatif dimana Nef dapat menargetkan
protein ke jalur endosomal, dan ini menunjukkan bahwa Nef dapat mengubah
ekspresi protein permukaan sel dalam beberapa cara. Memang, Nef menurunkan
ekspresi permukaan sel molekul MHC kelas I, dengan cara yang mungkin tidak
bergantung pada interaksinya dengan kompleks AP (Greenberg et al., 1998; Le
Gall et al., 1998; Schwartz et al., 1996) . Namun, relevansi in vivo dari temuan ini
terhadap patogenesis virus tidak jelas - walaupun downregulation MHC yang
dimediasi oleh HIV-1 ditunjukan untuk melindungi sel terhadap lisis yang
dimediasi CTL secara in vitro (Collins et al., 1998).

Sifat tambahan yang terkait dengan SIV Nef mencakup peran penting
dalam induksi ligan Fas yang dimediasi secara virum pada sel T (Hodge et al.,
1998; Xu et al., 1997), serta hubungan dengan berbagai kinase seluler (Harris,
1996), termasuk protease tyrosine kinase (protein) terkait protein Tunggal (PTK)
Lck (Baur dkk, 1997) dan, dalam kasus protein SefsmmPBj "% Nef, reseptor sel T
(TCR) - berhubungan dengan PTK, Zap-70 (Luo & Peterlin, 1997) (Gambar 2)
.Dalam banyak kasus, situs pengikatan untuk kinase ini telah dipetakan ke daerah
pendek protein Nef. Misalnya, wilayah SIVsmmPBj "% Nef yang berikatan
dengan Zap-70 adalah motif ITAM tirosin berbasis, yang penting untuk fenotip
akut patogen dan lymphoproliferationinducing dari virus ini (Du et al., 1995,
1996; Lu & Peterlin, 1997; Saucier et al., 1998)

Sebuah domain pengikatan SH3 yang sangat dilestarikan (PxxP) yang

ditemukan di dalam SIV dan HIV-1 Nef telah terbukti dapat berinteraksi dengan
kinase seluler, termasuk keluarga Src protein kinase dan kinase serin kinase
seluler, yang ditunjuk NAK (Collette et al., 1996; Manninen et al., 1998; Saksela
et al., 1995). NAK dapat mewakili anggota keluarga kinase p21-activ kinase
(PAK), dan pentingnya patogenesis virus telah diperiksa melalui penggunaan
genom SIV bermutasi yang tidak memiliki motif PxxP. Studi yang dilakukan oleh
dua kelompok yang berbeda menggunakan mutan identik SIVmac # $ * (PxxP!
AxxA) menghasilkan kesimpulan yang sangat berbeda, namun datanya dalam
banyak hal serupa. Lang et al. (1993) menemukan bahwa virus mutan AxxA
menyebabkan penyakit dan kematian pada 2} 2 hewan yang diinokulasi. Mereka
juga menemukan bukti adanya pembalikan mutasi AxxA pada 5-10% genom virus
yang ada pada jaringan yang dikumpulkan dari hewan-hewan ini. Khan dkk.
(1998) juga melihat induksi penyakit dan kematian pada kera yang mereka
inokulasi dengan mutan AxxA mereka, namun mereka melaporkan tingkat
pengembalian genetik yang jauh lebih tinggi dari mutasi AxxA (sampai 70%,
dalam 5} 6 hewan yang terinfeksi kronis), dan sebuah restorasi fungsional
aktivitas pengikat NAK. Dengan demikian, akan terlihat bahwa ada pilihan kuat
untuk motif PxxP secara in vivo.

Selain itu, kemungkinan motif ini mungkin diperlukan untuk induksi

penyakit imunodefisiensi, karena muatan virus dilaporkan oleh Lang et al. (1993)
sangat tinggi, artinya bahkan proporsi rendah virus revertant (5-10%) mungkin
cukup untuk menyebabkan penyakit.
 Efek Nef pada sinyal sel T adalah, jika ada, bahkan lebih diperdebatkan
dan tidak pasti. Suatu literatur literatur yang cukup besar menunjukkan
penghambatan jalur aktivasi sel T oleh HIV-1 dan SIV Nef (Baur et al., 1994;
Collette et al., 1996; De & Marsh, 1994; Graziani et al., 1996; Greenway et al.,
1995; Iafrate et al., 1997; Niederman et al.1992). Di sisi lain, beberapa percobaan
menunjukkan bahwa Nef benar-benar mengaktifkan sel T (Alexander et al., 1997;
Du et al., 1995; Hanna et al., 1998; Lindemann et al., 1994; Luo & Peterlin, 1997;
Skowronski et al., 1993).

Pertanyaan tentang efek Nef pada sel T lebih diperumit oleh temuan baru-
baru ini bahwa SIV dan HIV-2, namun tidak HIV-1, Nef dapat berinteraksi
dengan rantai zeta reseptor sel T (TCRζ) (Bell et al., 1998; Howe et al., 1998)