British Journal of Clinical

Selatan ​Kolaborasi Penelitian Toksikologi Klinis, Fakultas Kedokteran, Universitas Per

Pharmacology Peradeniya, Sri Lanka, 3​ ​Universitas Nasional Australia, Canberra, ACT dan ​4Universita
​
DOI: 10.1111 / j.1365-2125.2011.04026.x
South Wales, Sydney, NSW,Australia
Korespondensi ​Dr Indika B.
Gawarammana, Departemen Kedokteran,
Fakultas Kedokteran, Universitas
Peradeniya, Peradeniya, Sri Lanka. Tel .:

Manajemen medis +​94 71 4225 081 Faks: ​+​94 81 4479 822

E-mail: indika@sactrc.org

konsumsi paraquat
-------------------------- --------------------------------------------

Kata kunci ​paraquat, meracuni diri sendiri

, pengobatan
------------------------------------------------ ----------------------

1,2,3 ​ 1,3,4
Diterima ​29 Desember 2010 ​Diterima ​23
Indika B. Gawarammana​ & Nicholas A. Buckley​
Mei 2011 ​Diterima Pasal ​26 Mei 2011

1​
Departemen Kedokteran, Fakultas Kedokteran , Universitas Peradeniya, Peradeniya, ​2​Asia
© 2011 Penulis ​Br J Clin Pharmacol / ​72​: 5 / 745– 757/745 ​British Journal of Clinical Pharmacology © 2011 British Pharmacological Society
Keracunan oleh paraquat herbisida adalah masalah medis utama di beberapa bagian Asia sementara kasus sporadis terjadi di
tempat lain. Kasus fatal paraquat yang sangat tinggi disebabkan oleh toksisitas yang melekat dan kurangnya perawatan yang
efektif. Kami melakukan pencarian sistematis untuk penelitian pada manusia yang melaporkan toksikokinetik, mekanisme,
gambaran klinis, prognosis dan pengobatan. Paraquat cepat diserap tetapi tidak lengkap dan kemudian dihilangkan dalam urin
dalam waktu 12-24 jam. Gambaran klinis sebagian besar disebabkan oleh efek intraseluler. Paraquat menghasilkan spesies
oksigen reaktif yang menyebabkan kerusakan sel melalui peroksidasi lipid, aktivasi NF-​κ​B, kerusakan mitokondria dan apoptosis di
banyak organ. Kinetika distribusi ke jaringan target ini dapat digambarkan dengan model dua kompartemen. Paraquat secara aktif
diambil terhadap gradien konsentrasi ke dalam jaringan paru-paru yang mengarah ke pneumonitis dan fibrosis paru-paru.
Paraquat juga menyebabkan cedera ginjal dan hati. Konsentrasi paraquat plasma, tes urin dan plasma dithionite serta gambaran
klinis memberikan panduan yang baik untuk prognosis. Arang aktif dan tanah Fuller secara rutin diberikan untuk meminimalkan
penyerapan lebih lanjut. Bilas lambung tidak boleh dilakukan. Metode eliminasi seperti hemodialisis dan hemoperfusi tidak
mungkin mengubah arah klinis. Imunosupresi dengan deksametason, siklofosfamid, dan metilprednisolon banyak dilakukan, tetapi
bukti kemanjurannya sangat lemah. Antioksidan seperti asetilsistein dan salisilat mungkin bermanfaat melalui pembersihan radikal
bebas, antiinflamasi, danNF-​κB​aksi penghambatan. Namun, tidak ada uji coba manusia yang dipublikasikan. Kasus kematian
sangat tinggi di semua pusat perawatan meskipun ada variasi besar dalam perawatan.
alamPoison Nasional Asosiasi Amerika Pusat Kontrol
Sistem Datapada tahun 2008 daripada pestisida lainnya
[11]. Di Sri Lanka, telah ada uji coba formulasi baru untuk
Pendahuluan mengurangi toksisitas dan baru-baru ini terjadi penurunan
konsentrasi maksimum yang tersedia. Ini hanya memiliki
Keracunan diri dengan pestisida adalah masalah
efek yang sangat sederhana pada fatalitas kasus [12, 13].
kesehatan masyarakat utama di negara-negara
Baru-baru ini, paraquat telah dilarang di sebagian besar
berkembang dengan perkiraan 300.000 kematian terjadi
negara Eropa dan juga di Sri Lanka.
di wilayah Asia-Pasifik saja setiap tahun [1, 2]. Sebagai
Kasus fatalitas paraquat yang sangat tinggi
contoh, di Sri Lanka ada 3–400 keracunan diri dengan
disebabkan oleh toksisitas yang melekat dan kurangnya
pestisida per 100.000 penduduk setiap tahun [3, 4].
pengobatan yang efektif. Tidak ada pedoman yang
Sementara kelas organofosfat bertanggung jawab atas
diterima secara luas pada pengobatan pasien dengan
sebagian besar rawat inap di rumah sakit, fatalitas kasus
keracunan paraquat dan perawatan bervariasi dari
yang sangat tinggi (> 50%) dari paraquat berarti bahwa itu
perawatan suportif saja hingga berbagai kombinasi
adalah agen tunggal terkemuka yang menyebabkan
modulasi imun, terapi anti-oksidan, terapi hemorupsi, dan
kematian akibat pemaparan pestisida di banyak negara
hemodialisis. Namun, angka kematian secara
termasuk Sri Lanka [5, 6] . Keracunan paraquat tidak
keseluruhan tetap> 50% di pusat-pusat rutin melakukan
hanya masalah wilayah Asia-Pasifik. Pada 1986 hingga
tindakan intensif seperti itu. Selain itu, opsi perawatan ini
1990, 63% dari semua kematian akibat bunuh diri di
sebagian besar didasarkan pada ekstrapolasi bukti dari
Trinidad dan Tobago disebabkan oleh paraquat [7].
penelitian pada hewan yang sering memberikan penawar
Kontribusi tinggi yang serupa dengan bunuh diri total
racun sebelum keracunan, dan seri kasus kecil, sebagian
dilaporkan dari Trinidad selatan (76% antara 1996 dan
besar tidak terkontrol, dan sangat dipilih dilakukan di
1997) [7] dan Samoa (70% antara 1979 dan 2000) [8].
rangkaian miskin sumber daya dengan dokumentasi
Masalahnya bahkan tidak terbatas pada negara-negara
keparahan yang tidak memadai. Meskipun (atau karena)
berkembang. Misalnya, antara 1945 dan 1989, paraquat
kurangnya dasar bukti yang kuat atau rekomendasi yang
bertanggung jawab atas 56% dari semua kematian
konsisten, setiap pendekatan rasional untuk
pestisida di Inggris dan Wales [9, 10]. Itu bahkan
bertanggung jawab atas lebih banyak kematian

Pq​2 + ​O​2 Sel

​ misalnya pneumocyte​Gut

Darah ​radikalGratis

H​2​O​2 ​O​2​+ H​2​O

HD​HF
12
NF​κ​Bi
Nukleus
Trombosit PMNLkerusakan jaringan ​Perawatanharus
mempertimbangkan mekanisme toksisitas dan
toksikokinetik keracunan paraquat.
Kami melakukan pencarian sistematis untuk studi klinis yang relevan mencari PubMed, UK National
Research Register, Register khusus Grup Injuries, Clinicaltrials.gov dan database Cochrane dengan
menggunakan kata-kata 'paraquat'and'poisoning'. Kamialsededunpublished informasi dari klinis kami
yang sedang berlangsung uji coba dan studi kohort tentang keracunan paraquat yang telah merekrut
hampir 800 pasien di Sri Lanka sampai saat ini.
Mekanisme ​keracunan diri sendiri dari
​ toksisitas paraquat. ​Menghasilkan
radikal bebas dan stres oksidatif. ​Toksisitas yang diinduksi paraquat adalah manifestasi dari
kemampuannya untuk menjalani siklus redoks dan generasi selanjutnya dari spesies oksigen reaktif
(ROS) [14-17]. Paraquat dimetabolisme oleh beberapa sistem enzim (NADPH-sitokrom P450 reduktase,
xanthine oksidase, NADH-ubiquinone oksidoreduktase dan nitrat oksida sintase) [18-22]. Metabolismenya
melalui sistem ini menghasilkan radikal mono-kation paraquat (PQ​.​+​). Di dalam sel, PQ​.​+ ​dengan cepat
mendapatkan
O​-
8​
+ + N​​
WR
H​
7
O​2​- ​FR

​
NF​κB

SOD ​CAT
Arang aktif

Gred
GP​X H​
​ 2​O

NADPH GSSG
Gambar 1 ​Representasi grafis dari toksisitas paraquat di dalam pneumokokus dan situs potensial dari terapi antidotal. SOD,
superoksida dismutase; CAT, katalase; Gred, glutathione reductase; Gpx, glutathione peroxidase; FR, reaksi Fenton; HWR, reaksi
Haber-Weiss. 1–8: situs potensial tindakan dengan opsi perawatan yang tersedia. 1: arang aktif dan bumi Fuller; 2: dialisis; 3, 4, 6
dan 8: salisilat; 5 dan 8: N-asetilsistein; 7 (induksi P-glikoprotein): deksametason; 4: imunosupresi
GSH
Transkripsi protein proinflamasi
NADP​+
NADP​+
ONOO​-
Pq​2 +
NADPH
Pq​2 +
5
6
re-teroksidasi menjadi PQ​2​+ ​dan dalam proses itu menghasilkan super oksida (O​2-.)​
​ .O​2 ​bertindak sebagai

akseptor elektron dan NADP sebagai donor elektron dalam reaksi ini. Ini lebih lanjut menimbulkan
pembentukan radikal bebas hidroksil (HO​.​) Di hadapan besi melalui reaksi Fenton (Gambar 1). TIDAK​.
bergabung dengan O​2.​​ - ​untuk menghasilkan peroxinitrite (ONOO​-​) yang merupakan oksidan yang sangat
kuat dan zat antara nitrat. TIDAK​. ​secara enzimatis diproduksi dari L-arginin oleh NO synthase, dan PQ
juga secara langsung atau tidak langsung menginduksi produksi oksida nitrat NO yang dimediasi oleh
synthase [23]. Pembentukan spesies oksigen dan nitrit yang sangat reaktif menghasilkan toksisitas di
sebagian besar organ tetapi toksisitasnya sangat parah di paru-paru karena paraquat digunakan melawan
konsentrasi konsentrasi di dalam paru-paru [24].
​ eroksidasi lipid ​Radikal bebas elektrofilik dapat mengekstraksi
Efek sekunder dari stres oksidatif P
atom hidrogen dari asam lemak tak jenuh ganda sehingga menyebabkan peroksidasi lipid. ​In vitro​,
penelitian pada hewan dan manusia telah menunjukkan bahwa paraquat dapat menginduksi peroksidasi
lipid [25-27]. Peroksidasi lipid yang luas meningkatkan fungsi membran sel dan dapat memicu apoptosis.
Peroksidasi lipid dianggap oleh beberapa orang sebagai kunci
 HO​-
4
3

proses patofisiologis awal dalam kaskade kejadian setelah keracunan paraquat, meskipun kepentingan utama dari
mekanisme ini tidak diterima secara universal, dengan yang lain mendalilkan efek ini mengikuti proses patologis
lainnya [ 28, 29].

​ araquat telah terbukti menyebabkan kerusakan mitokondria di berbagai lini sel. Paraquat
Toksisitas mitokondria P
tampaknya pada dasarnya direduksi oleh kompleks I (NADH-ubiquinone oksidoreduktase) dalam mitokondria [30].
Eksperimen dengan mitokondria yang terganggu menunjukkan bahwa sekali dalam matriks, paraquat berkurang
oleh kompleks I pada mamalia membentuk superoksida [31]. Paraquat menginduksi Ca​2​+​peningkatan permeabilitas
-tergantung dari dalam brane mem- mitokondria (mungkin karena peroksidasi lipid) yang mengarah ke mem- brane
depolarisasi, uncoupling dan matriks bengkak [32]. Ada ketergantungan waktu efek paraquat sehingga aktivitas
kompleks I mitokondria di otak tikus serta di paru-paru dan hati tikus berkurang secara progresif dalam beberapa
jam setelah paparan [33].

Oksidasi NADPH ​Redoks paraquat bersepeda dengan cepat mengoksidasi NADPH dan ini telah dipostulatkan
untuk menyebabkan perubahan sekunder pada metabolisme seluler dan merusak pertahanan terhadap stres
oksidatif (misalnya penurunan produksi glutathione) [34]. Fruktosa difosfat memperburuk toksisitas paraquat dan
efek ini dikaitkan dengan efek negatif pada pengisian NADPH melalui penghambatan pirau pentosa-fosfat [35].

Aktivasi faktor nuklir kappa B (NF-k ​ B

​ ) S
​ pesies oksigen reaktif dikenal untuk mengaktifkan NF-​κ​B dari bentuknya
yang tidak aktif [36]. Dalam sel normal NF-​κ​B terikat pada protein penghambat (I​κ​B​α​). I​κ​B​α​cepat terfosforilasi oleh
penginduksi NF-​κ​B [37]. Setelah diaktifkan, NF-​κ​B ditransplantasikan ke dalam nukleus dan berikatan dengan
daerah promotor dan menginduksi gen target yang terlibat dalam peradangan. Akibatnya, NF-​κ​B menginduksi
transkripsi enzim inflamasi, sitokin, dan kemokin. Ini mengarah pada agregasi trombosit, fibrogenesis, dan
ketertarikan sel-sel inflamasi [38].

​ araquat dapat menginduksi apoptosis dengan memproduksi ROS dan aktivasi NF-​κ​B. Ini mengarah
Apoptosis P
pada konsentrasi nuklir dan fragmentasi DNA [39-41]. Peroxinitrite juga bereaksi dengan protein, lipid, dan DNA
yang mengubah jalur seluler dan pensinyalan seluler yang menyebabkan gangguan homeostasis dan apoptosis
[42].

Proses patologis pada organ target utama ​Mekanisme di atas tidak eksklusif; memang, semua mungkin terjadi dan
sangat mungkin sinergis. Banyaknya jalur mungkin menjadi penjelasan yang mendasari pengamatan bahwa tidak
ada agen yang ditujukan pada mekanisme tertentu yang terbukti mengubah toksisitas secara substansial ketika
diberikan setelah keracunan. Memang,paling banyak digunakan
manajemen medis yangdarikonsumsi paraquat

perawatanditujukan pada proses patologis sekunder yang lebih spesifik seperti peradangan.
Toksisitas paraquat paling parah di paru-paru dan menyebabkan alveolitis akut. Efek lebih lanjut termasuk
keruntuhan alveolus difus, kemacetan vaskular dan kepatuhan trombosit teraktivasi dan leukosit polimorfonuklear
ke endotelium vaskular [43-45]. Di paru-paru, seperti di sebagian besar jaringan, toksisitas paraquat menyebabkan
apoptosis sel yang terkena [46-49].
Target utama toksisitas di paru-paru adalah epitel alveolar. Selama 'fase destruktif' akut, kedua tipe I dan tipe
 II pneumosit menunjukkan pembengkakan, vakuola- si dan gangguan mitokondria dan retikulum endoplasma.
Pengelupasan alveoli berhubungan dengan edema paru. Fase awal ini diikuti oleh fase proliferasi di mana ruang
alveolar diisi dengan profibroblas mononuklear yang matang menjadi fibroblast dalam beberapa hari hingga
beberapa minggu. Fase ini diikuti oleh fibrosis paru [50-53]. Ginjal yang terpapar paraquat menunjukkan
perkembangan vakuolaasi besar dalam tubulus proksimal berbelit-belit yang mengarah pada nekrosis [54]. Cedera
kongesti dan hepatoseluler yang terkait dengan degranulasi retikulum endoplasma kasar dan halus serta kerusakan
mitokondria terjadi di hati. Perubahan-perubahan ini dapat diamati dalam beberapa jam hingga beberapa hari [55].

Toksikokinetik paraquat ​Setelah tertelan, paraquat diserap dengan cepat tetapi tidak lengkap. Ini cepat
didistribusikan ke paru-paru, hati, ginjal dan otot. Paraquat memiliki volume distribusi 1,2-1,6 l kg​-​1 ​[56]. Dalam 12-24
jam setelah konsumsi 90% dari paraquat yang diserap dengan cepat diekskresikan tidak berubah dalam urin.
Konsentrasi paraquat plasma dapat dideskripsikan dengan baik oleh model dua kompartemen dengan eliminasi
tergantung waktu dari komponen pusat [57]. Parameter kinetik bersifat non-linier karena efek toksik progresif pada
organ yang menentukan ketersediaan hayati dan eliminasi. Ketersediaan hayati tampaknya meningkat secara
substansial dengan meningkatnya dosis, mungkin karena toksisitas usus dan hati. Setelah beberapa jam,
pembersihan ginjal menurun dengan cepat pada keracunan parah. Dengan demikian, proporsi kecil paraquat yang
mendistribusikan ke kompartemen yang lebih dalam hanya perlahan-lahan dihilangkan oleh ginjal selama
berhari-hari hingga berminggu-minggu [56]. Waktu paruh eliminasi awal adalah sekitar 6 jam tapi ini sekitar 4 hari
setelah hari pertama [56]. Paraquat secara aktif diambil terhadap gradien konsentrasi yang ditandai ke dalam pneu-
mosit tipe II [58, 59] yang dapat dianggap sebagai kompartemen 'efek toksik' ketiga. Penghapusan dari
kompartemen ini bahkan lebih lambat daripada dari kompartemen dalam lainnya.

Kursus ​klinis Manifestasi klinis yang mengikuti konsumsi paraquat tergantung pada kuantitas yang dikonsumsi [60,
61]. Menelan sejumlah besar konsentrat cair (> 50-100 ml ion 20% b / v) menyebabkan kegagalan organ fulminan:
edema paru, gagal jantung, ginjal dan hati serta kejang karena keterlibatan SSP. Ini

Br J Clin Pharmacol / ​72:​5/747

IB Gawarammana & NA Buckley esi paru memiliki dua fase: alveolitis akut selama 1-3
ari diikuti oleh fibrosis sekunder. Pasien biasanya
engalami peningkatan tanda-tanda keterlibatan
pasien umumnya memiliki hipoksia, syok dan asidosis ernafasan selama 3-7 hari dan akhirnya meninggal
metabolik pada presentasi. Kematian terjadi karena arena anoksia parah karena fibrosis progresif cepat
beberapa organ gagal dalam beberapa jam hingga ngga 5 minggu kemudian. Beberapa toksisitas hati
beberapa hari. enyakit kuning, peningkatan transaminase) juga umum
Menelan jumlah yang lebih kecil biasanya rjadi pada pasien ini. Namun, baik kerusakan ginjal
menyebabkan toksisitas pada dua organ target utama aupun hati bukanlah mode kematian yang biasa dan
(ginjal dan paru-paru) berkembang selama 2-6 hari ke ada orang yang selamat tidak ada efek jangka panjang
depan. Ini sering disebut sebagai keracunan 'sedang ada organ-organ ini yang telah dilaporkan.
sampai berat' dalam literatur klinis. Penilaian ini hanya Toksisitas gastrointestinal bersifat universal
masuk akal relatif terhadap kelompok fulminan karena ada mereka yang mengonsumsi konsentrat paraquat.
mortalitas pada kelompok ini masih lebih dari 50%. Gagal esi mukosa mulut dan lidah ('lidah paraquat') mulai
ginjal berkembang cukup cepat, dan konsentrasi kreatinin uncul dalam beberapa hari pertama dan dapat menjadi
dan / atau cystatin-C dapat dipantau pada hari pertama serasi dengan perdarahan (Gambar 2). Ini adalah
untuk mendeteksi kelompok ini dan ini juga memprediksi ognostik kecil yang signifikansi seperti yang terjadi
hasil jangka panjang [62, 63]. Namun, efek utama dari ahkan pada mereka yang meludahkan paraquat tanpa
jumlah paraquat ini mengikuti akumulasi di paru-paru wal-lowing (produk yang biasanya mengandung
dengan kerusakan sel paru-paru menghasilkan enching dan zat pahit). Lesi mukosa pada faring,
penurunan pertukaran gas dan gangguan pernapasan. sofagus dan lambung juga sangat umum dan jauh lebih
menyeramkan. Ini dapat menyebabkan perforasi, Awalnya, hipotensi umumnya disebabkan oleh
mediastinitis dan / atau pneumomediastinum. Kontribusi hipovolemia dan harus diobati dengan bolus cairan (15-20
efek kaustik langsung ini terhadap mortalitas mungkin di ml kg​-​1 ​lebih dari 15-30 menit) diulang seperlunya. Output
bawah perkiraan. urin yang tinggi diinginkan. Namun, karena gagal ginjal
umumnya berkembang selama 24 jam pertama,
pemantauan keseimbangan cairan diperlukan untuk
medis ​keracunansendiri Manajemen melakukan hal ini dengan aman.
​ Pasien umumnya mempertahankan tingkat
kesadaran yang normal. Kerusakan apa pun biasanya
(Tabel 1) paraquat
​ ​Resusitasi ​Pasien ​dalam
mengindikasikan adanya ko-ingesti agen lain (misalnya
kondisi ekstremis t​ idak memiliki harapan realistis untuk etanol) atau toksisitas parah yang mengakibatkan
sembuh dengan perawatan saat ini. Perawatan pasien perubahan kesadaran dari hipoksia, hipotensi, dan
tersebut harus paliatif setelah diagnosis ditegakkan. Jika asidosis berat. Dalam kasus terakhir, perlu ditekankan
tidak, prinsip-prinsip standar resusitasi (penilaian dan bahwa intubasi dan ventilasi mekanis sia-sia dalam kasus
pengelolaan jalan napas, pernapasan, dan sirkulasi) keracunan paraquat yang parah.
harus diikuti secara umum sesuai pedoman rutin. Jalan
nafas mungkin terganggu karena toksisitas mukosa atau
Mengonfirmasi diagnosis dan penilaian risiko.
adanya muntah. Takipnea dan / atau hipoksia mungkin
Tes semi kuantitatif menggunakan bikarbonat dan natrium
disebabkan oleh asidosis metabolik, aspirasi dan / atau
ditionit dapat digunakan sebagai tes samping tempat tidur
alveolitis akut dan gas darah dan rontgen dada dapat
untuk memastikan toksisitas paraquat sistemik. Dalam
membantu membuat diagnosis yang benar. Namun,
media alkali, natrium ditionit mengurangi paraquat
ringan sampai hipoksia sedang tidak seharusnya
menjadi radikal biru. Jika urin
diperlakukan secara rutin dengan oksigen karena akan
Gambar 2 ​(A) lesi awal 'lidah paraquat', dalam waktu 24 jam setelah
​748/72:​5 / Br J Clin Pharmacol konsumsi. (B) lesi lanjut 'Lidah paraquat', 2 minggu setelah konsumsi
dengan ulserasi yang luas
memburuk stres oksidatif [64] dan itu sangat
meningkatkan ity lethal- pada model binatang [65].
Manajemen medis dari konsumsi paraquat
Tabel 1 ​Ringkasan rekomendasi perawatan
Pengobatan / penyelidikan Indikasi Komentar
Dekontaminasi ​Jika dalam 2-4 jam Gunakan arang aktif atau bumi Fuller ​Nasogastric tube ​Pharyngeal / luka bakar esofagus atau PQ dalam urin. Masukkan
profilaksis sedini mungkin saat menelan menjadi sulit nanti. ​Tes dithionite urin ​Semua pasien. Jika negatif, ulangi dalam 24 jam Tunjukkan prognosis.
Kelangsungan hidup diharapkan jika tes negatif - konfirmasikan dengan plasma paraquat ​Plasma paraquat ​Semua pasien Tunjukkan prognosis ​EUC, FBC, LFTs,
ABG ​Ulangi setidaknya setiap hari dan ketika ditunjukkan secara klinis. Carilah penyebab yang dapat dibalik. Perubahan progresif mengindikasikan prognosis
Pantau keseimbangan cairan ​Semua pasien Menurunnya keluaran urin - keseimbangan cairan yang benar dan skrining gagal ginjal akut ​Cairan intravena
Ketidakmampuan untuk menelan, hipotensi ​Haemoperfusi / Hemodialisis ​Presentasi dalam 2 jam. Gagal ginjal akut.
Kemungkinan besar digunakan sejak dini dan dalam kasus dengan 'paparan garis batas'. Sia-sia dalamtanpa parah pneumonitis atau
keracunan lanjut ​Monitor tingkat pernapasan dan
saturasi oksigen
telah terbukti bermanfaat secara klinis dalam keracunan pestisida [76, 77]. Karena paraquat adalah racun
yang mengancam jiwa tanpa penangkal racun yang diketahui, satu dosis arang aktif atau bumi Fuller
direkomendasikan untuk pasien yang memiliki jalan napas yang terlindungi. Kami tidak
merekomendasikan lavage lambung karena penggunaannya dikontraindikasikan pada cedera kaustik dan
kemungkinan akan menambah sedikit jumlah yang dihilangkan oleh muntah dan adsorben spontan.
​ elain konsentrasi paraquat yang dibahas di atas, biokimia (elektrolit dan tes fungsi ginjal
Investigasi S
dan hati), dan hematologi (hitung darah lengkap) harus dilakukan setidaknya setiap hari. Rontgen dada
harus dilakukan jika diduga pneumomediastinum, pneumotoraks, atau fibrosis paru-paru (Gambar 3). CT
scan dada mungkin berguna dalam mendeteksi fibrosis paru-paru dini (Gambar 4) atau menilai kerusakan
jangka panjang pada korban. Amilase dan lipase dapat mendiagnosis pankreatitis akut. Ini harus dicurigai
jika pasien mengalami nyeri perut dan peningkatan gula darah.
Pemantauan klinis dan perawatan berkelanjutan ​Pasien harus dipantau untuk pengembangan:
1 ​Gagal ginjal akut. Keseimbangan cairan harian harus dijaga dengan tujuan memastikan keluaran urin
yang baik tanpa membebani pasien. ​2 ​Toksisitas hati. Pemeriksaan klinis biasanya akan mendeteksi
ikterus dan nyeri hipokondria kanan. ​3 ​Kegagalan pernapasan: kecepatan pernapasan, auskultasi
paru-paru (untuk krepitasi) dan pengukuran saturasi oksigen perifer harus dilakukan setidaknya dua kali
sehari. Namun, oksigen tambahan
Br J Clin Pharmacol / ​72​: 5/749 ​Semua pasien.
HINDARI OKSIGEN
Carilah penyebab yang dapat diobati (misalnya infeksi dan pneumotoraks). Pneumonitis akut (awal)
dan fibrosis (terlambat) menunjukkan prognosis yang sangat buruk. ​Pantau status kardiovaskular. ​Semua pasien. Hipotensi yang tidak responsif terhadap cairan
menunjukkan prognosis yang sangat buruk. ​Pantau tingkat kesadaran ​Semua pasien Jika toksisitas SSP sekunder akibat hipoksia atau asidosis, terdapat
prognosis yang sangat buruk ​Penghilang rasa sakit dan sedasi ​Semua pasien Menghilangkan rasa sakit dengan opiat dan sedasi dengan benzodiazepin sesuai
kebutuhan ​Intubasi dan ventilasi ​Tahap akut - seperti kondisi medis lainnya Hindari pada pneumonitis akut akibat menelan besar dan fibrosis paru. ​Terapi
eksperimental ​Menyetujui pasien dan uji klinis. Tidak ada bukti dari uji klinis manusia. Deksametason, salisilat dan NAC memilikipaling besar
dukunganpada model hewan,
konsentrasi paraquat lebih dari 1 mg 1​-​1​, urin akan tampak biru dan temuan ini saja menunjukkan
prognosis yang sangat buruk [62]. Pengukuran konsentrasi paraquat plasma juga berguna untuk
mengkonfirmasi keracunan dan memprediksi prognosis. Ada lima nomogram dan formula konsentrasi
paraquat plasma untuk memprediksi hasil setelah keracunan diri [62, 66-69]. Ini menawarkan prediksi
hasil dari 4 hingga 200 jam setelah konsumsi. Semua nomogram dan formula ini memiliki kinerja yang
dapat diterima dalam memprediksi kematian dalam kisaran aplikasi mereka [70]. Metode kolorimetri yang
sangat sederhana yang sama digunakan dalam urin dapat digunakan pada sampel plasma [71],
meskipun beberapa lebih akurat dan sensitif. tes tersedia di laboratorium khusus [70]. Konsentrasi plasma
berguna untuk menasihati pasien dan membuat keputusan pemantauan. Namun mereka belum memiliki
peran dalam memandu intervensi dan oleh karena itu mereka tidak mendesak atau esensial.
Gambaran klinis dan laboratorium juga dapat memberikan indikasi prognosis. Pasien yang datang
dengan toksisitas sistemik terbuka pada hari pertama (mis. Hipotensi, hipoksia berat, asidosis dan GCS
rendah) tidak memiliki harapan untuk bertahan hidup. Tanda-tanda toksisitas lain telah digunakan untuk
membedakan mereka yang kemungkinan akan meninggal pada bulan berikutnya dari penderita yang
selamat. Perkembangan gagal ginjal, perubahan radiografi dada dan lesi gastrointestinal semua adalah
tanda prognostik yang merugikan [72]. Kami baru-baru ini mengamati bahwa pasien yang mengeluh
'sensasi terbakar' di kulit mereka juga memiliki prognosis yang sangat buruk [73].
Dekontaminasi gastrointestinal Lavage l​ ambung diikuti dengan dosis arang aktif telah
direkomendasikan untuk pasien yang hadir dalam 1 jam setelah konsumsi paraquat [74, 75]. Namun,
tidak ada prosedur
IB Gawarammana & NA Buckley.
Gambar 3 ​Radiografi dada menunjukkan bayangan alveolar difus pada pasien 7 hari setelah konsumsi paraquat.

Gambar 4 ​CT scan resolusi tinggi pada dada menunjukkan fibrosis paru bilateral 11 hari setelah keracunan paraquat

tidak boleh diberikan kecuali sebagai ukuran paliatif pada pasien ditentukan dalam penurunan terminal. ​4 ​Cidera
mukosa: pasien mengembangkan ulkus oral yang parah dalam beberapa hari setelah konsumsi paraquat. Ini
umumnya mencegah pasien mengambil makanan yang cukup atau cairan oral hingga 10 hari. Penyisipan awal
tabung pengisi nasogastrik akan memastikan nutrisi yang adekuat. Ini pada gilirannya mungkin penting dalam
memastikan mekanisme anti-oksidan bawaan tidak terganggu. Selain itu, penghilang rasa sakit dengan opiat sering
diperlukan dan ini kemudian dapat diberikan.

​
Eliminasi (HD) ​
/hemoperfusi ​peningkatan: (HP) hemodialisis
​ ​Hemodialisis dan HP adalah bagian dari
perawatan standar di banyak pusat [78-80]. Namun, kinetika
paraquat menyarankan manfaat ini akan sangat terbatas karena dua alasan. Pertama, jarak bebas endogen tinggi
dalam 6 sampai 12 jam pertama dan dengan demikian sebagian besar paraquat dihilangkan dengan cepat dan
jumlah tambahan yang dihilangkan akan relatif sederhana. Kedua, jangka waktu di mana peningkatan eliminasi
akan berdampak pada distribusi ke paru-paru sangat singkat. Dalam model anjing ditunjukkan bahwa HP tidak
efektif dalam mengurangi paparan paru-paru paraquat kecuali itu dimulai dalam 2 jam setelah konsumsi [57].
Dengan menggunakan data dari penelitian ini, dapat ditunjukkan bahwa mulai HD / HP setelah 2 hingga 4 jam
menghilangkan paraquat dari kompartemen plasma tetapi mengurangi paraquat yang diambil oleh paru-paru
dengan jumlah yang dapat diabaikan dan karenanya tidak mungkin mengubah hasil keseluruhan (Gambar 5).
Penghapusan akumulasi paraquat dari paru-paru minimal tergantung pada konsentrasi plasma. Kesimpulan ini
didukung oleh studi klinis yang telah dilakukan. Koo ​et al.​ dalam sebuah studi yang tidak terkontrol membandingkan
HP saja dengan HP diikuti oleh hemofiltrasi vena- vena berkelanjutan (CVVH) dalam kelompok 80 pasien dengan
keracunan paraquat self-poisoning [78]. Sementara kelangsungan hidup secara signifikan lebih lama dengan
intervensi tambahan (5,0 5,0 ​vs ​2,5 2,1 hari; ​P < ​ 0,05), tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara kedua
kelompok (66,7% ​vs.​63,6%; ​P ​= ​0,82). Konsentrasi paraquat sangat mirip dengan konsentrasi darah pada awal
pengobatan ditemukan di otot dan paru-paru pada ​post mortem 5 ​ hari setelah konsumsi meskipun mencapai jarak
bebas 150mlmin​-​1 ​dari kombinasi HD / HP yang dilakukan selama dua paruh dari 3 hingga 8 jam setelah konsumsi.
mencapai konsentrasi darah yang jauh lebih rendah [81]. Keseluruhan kasus kematian di pusat-pusat yang secara
rutin melakukan HP / HD masih lebih dari 50% [78, 79], sebanding dengan di pusat kami yang tidak pernah
menggunakan teknik [12].
Pilihan metode dapat menjadi titik diperdebatkan tetapi telah dipelajari. Dalam model eksperimental, HP
memberikan izin HD yang cukup unggul selama 90 menit setelah memulai prosedur [79]. Sementara, izin HD tetap
statis, izin HP kemudian menurun dengan cepat. Paraquat plasma berkurang secara substansial sebesar 4 jam HP
pada kedua korban (80%) dan yang tidak selamat (76%). Namun, pertimbangan yang paling penting adalah
memulai perawatan dalam beberapa jam dan pilihan metode kedua.
Hemodialisis dapat dipertimbangkan pada pasien yang mengalami gagal ginjal akut simtomatik. Namun,
pasien tersebut memiliki prognosis yang sangat buruk dalam hal cedera paru-paru mereka, jadi ini tidak mungkin
untuk mengubah hasil [63].

Pilihan pengobatan lain ​Tidak ada pedoman pengobatan yang diterima secara luas untuk keracunan paraquat
atau bukti berkualitas baik untuk mendukung perawatan berikut. Namun, mengingat prognosis suram sebagian
besar dokter mengadopsi satu atau lebih hal berikut ke dalam praktik mereka.
Imunosupresi
'Imunosupresi' secara luas dipraktikkan sebagai pengobatan keracunan paraquat. Teorinya adalah bahwa
ketika paraquat mengarah pada respons inflamasi akut, gangguan pada hal ini dapat menghambat proses
yang mengikuti yang kemudian mengarah pada fibrosis paru dan kematian. Regimen yang paling banyak
dipelajari menggunakan siklofosfamid, MESNA, metilprednisolon dan deksametason (Tabel 2). Ini
termasuk agen dengan beberapa mekanisme potensial lainnya (yaitu antiinflamasi,
) ​8
0​
(n oitartnecnoC​642​
0
6 12
18 24 ​Waktu (h) ​7,5
(n oitartnecnoC​
5.0 2.5
0.0

0 6 12
18 24
)
7.5 ​Waktu (h) ​5.0
2.5
0.0

0 6 12
18 24 ​Waktu (h) ​7.5
(n oitartnecnoC​
5.0 2.5
0.0

0 6 12
18 24 ​Waktu (h) ​Gambar 5 ​Model efek tergantung waktu dari hemodialisis pada plasma (garis hitam), jaringan (putus-putus)
konsentrasi paraquat garis) dan paru-paru (garis merah). Harus dicatat bahwa ada pengurangan minimal konsentrasi paru-paru
ketika dilembagakan pada 3 atau 6 jam setelah konsumsi (parameter dari model dikembangkan oleh Pond ​et al.​ [57])
Manajemen medismenelan paraquat
induksitransporter, anti-oksidan) dan dengan demikian terminologi membingungkan.Deksametason
khususnya telah terbukti meningkatkan ekspresi P-glikoprotein pada tikus [82] (dan mungkin juga
meningkatkan ekspresi transporter lain) ). Ada pengurangan yang signifikan dari akumulasi paraquat di
jaringan paru-paru dan peningkatan faeca l ekskresi paraquat pada tikus yang diobati dengan dosis
paraquat yang mematikan. Dexamethasone juga telah terbukti memiliki kemampuan untuk memperbaiki
perubahan histologis dan biokimiawi yang disebabkan oleh paraquat dan untuk mengurangi peroksidasi
lipid dan tingkat kelangsungan hidup pada tikus Wistar [83].
Tidak ada penelitian pada hewan yang menunjukkan manfaat kombinasi 'imunosupresi' ini dalam
keracunan paraquat eksperimental. Bukti klinis juga sangat terbatas. Rejimen ini dipromosikan oleh Addo
& Poon-Raja ketika mereka melaporkan sebuah studi yang tidak terkendali yang menggunakan kombinasi
ini bersama dengan tambahan K​+ ​dan Mg​2​+ ​[84]. Mereka mengklaim peningkatan kelangsungan hidup
dengan dasar bahwa enam dari 18 pasien yang memiliki konsentrasi paraquat plasma lebih dari 2 mg l​-​1
bertahan hidup dan bahwa mortalitas pada kelompok ini harus 100%. Keenam korban semuanya diplot
dekat dengan garis batas Proudfoot [84] dan kelangsungan hidup mereka tidak cukup luar biasa untuk
dianggap sebagai bukti kuat. Setelah laporan awal ini, sebuah kelompok dari Taiwan melakukan
serangkaian studi klinis lebih lanjut menggunakan imunosupresi [80, 85, 86]. Penelitian pertama adalah
kohort 16 pasien dengan keracunan paraquat sedang hingga berat yang diobati dengan 1 g siklofosfamid
setiap hari selama 2 hari dan 1 g metilprednisolon setiap hari selama 3 hari. Mortalitas adalah empat dari
16 (25%) dibandingkan dengan 12 dari 17 (71%) dalam kelompok kontrol historis yang hanya menerima
terapi konvensional. Ini mendorong mereka untuk terus melakukan uji coba terkontrol secara acak (RCT).
Pada niat untuk mengobati analisis, 12 dari 65 pasien kontrol dan 18 dari 56 pasien yang menerima
imunoterapi selamat (​P = ​ ​0,09). Para penulis mempresentasikan ​post hoc ​analisisdi mana hanya pasien
yang selamat pada minggu pertama setelah pengacakan dibandingkan dan mengklaim mereka telah
menunjukkan manfaat dalam subkelompok ini. This led to a third study of 23 patients randomized in a
ratio of 1:2 'if their plasma paraquat concentrations were between the predictive mortality of >50% and
<90% according to the formula of Hart ​et al​. and Lin ​et al.​ [67, 86] All patients also underwent two
sessions of charcoal haemoperfusion. The mortality rate (85.7%, six of seven) of the control group was
higher than that of the study group (31.3%, five of 16). This study had no power calcu- lation and indeed
there is no power calculation that would feasibly have given rise to such a small study with mortality as the
primary outcome. Another very small trial (​n ​= ​20) with an improbably large treatment effect (mor- tality
33.3% with immunosuppression ​vs.​ 81.8% in con- trols) has also been reported [87]. Even in the best-
designed studies early termination of small RCTs 'for benefit' inevitably greatly exaggerates the
effectiveness of the intervention [88]. An uncontrolled study showed
Br J Clin Pharmacol / ​72​:5 / 751
IB Gawarammana & NA Buckley
Table 2 ​Summary of clinical studies
Study Description Treatment Mortality Comments
Addo & Poon-King [84] ​Uncontrolled 72
patients
752 / ​72​:5 / Br J Clin Pharmacol
CP, Dex, MP, vitamin B,
vitamin C
28% No follow-up after discharge. Plasma paraquat measured in only 25
patients. Of the patients who had concentrations over 2 mg l​−​1​, only 6/18 survived ​Afzali & Gholyaf [87] ​RCT 20 patients CP, Dex, MP ​vs​. conventional
treatment
33% ​vs​. 81% Plasma paraquat not measured. Sample size and power calculation
not performed, no follow-up after discharge ​Perriens ​et al​. [89] ​Uncontrolled 47 patients CP, Dex ​vs.​ conventional treatment 63% ​vs.​ 61% Exposure confirmed ​Lin
et al​. [86] ​RCT 23 patients CP, Dex, MP ​vs​. conventional
treatment
31% ​vs​. 86% Power calculation not done. No follow-up after discharge
Lin ​et al​. [80] ​RCT 50 patients CP, Dex, MP ​vs​. conventional
treatment
68% ​vs​. 82% 71 patients were excluded from ​post hoc a ​ nalysis. Plasma paraquat
not measured. No follow-up after discharge ​Lin ​et al.​ [85] ​16 patients 17 historic
controls
CP, Dex, MP 25% ​vs.​ 70% Exposure unconfirmed. Used historic controls. No follow-up after
discharge ​Yasaka ​et al​. [28] ​Uncontrolled 9 patients Vitamin E 100–4000 mg day​−​1 ​78% ​Hong ​et al​. [99] ​Uncontrolled 5 patients Vitamin C escalating doses 0%
CP, cyclophosphamide; Dex, dexamethasone; MP, methylprednisolone; DFO, desferroxamine.
no survival benefit of immunosuppression with cyclo-
However, in the only human study, only two of nine phosphamide and dexamethazone [89]. A 2003
system-
patients treated with vitamin E (200–4000 mg day​−​1​) sur- atic review of the effectiveness of
immunosuppressive
vived [28]. Other animal models have also failed to show therapy in paraquat poisoning found no other
RCT [90]. A
either a survival benefit or an improvement in histology of much larger double-blind RCT of
immunosuppression
lungs following paraquat toxicity [95]. (ISRCTN85372848) should report in 2011. While no analy- sis has
been performed, it is clear that the high overall mortality we have observed in the study is not consistent
with the treatment more than halving the number of fatalities.
​ itamin C is an antioxidant based on its ability to donate an electron to free radicals thereby
Vitamin C V
neutralizing them. When mutant rats unable to synthesize ascorbic acid were fed paraquat they
developed signs and symptoms of paraquat ​Antioxidants
toxicity at concentrations that do not produce features of toxicity in normal rats [96]. In mouse embryonic
stem cells
Several antioxidants have been tested as potential anti- dotes for paraquat poisoning. As a general
statement they have had impressive results ​in vitro,​ with mixed but modest results in animal studies.
Human studies have either been absent or small and uncontrolled. As a further complica- tion, none of
these has established indications as anti- oxidants and the optimal dose to achieve this effect in humans
is unknown. The following are those with therapeutic preparations and for which there is the most
information.
administration of ascorbic acid reduced the total ROS gen- erated by exposure to paraquat [97]. However,
while pre- treatment with intravenous vitamin C reduced oxidative stress from paraquat toxicity in rats,
vitamin C given soon after paraquat ingestion worsened oxidative stress [98]. The latter effect was
reduced by the iron chelator, desfer- oxamine and therefore attributed to the promotion of the Fenton
reaction (see Figure 1) and increased redox-cycling of metals [98]. In the only published human study, 10
patients with paraquat poisoning with positive urine paraquat but 'stable vital signs', all survived after a
com- ​Vitamin E ​Vitamin E-deficient rats poisoned with paraquat have lower LD​50 ​values and have
shorter survival times [91]. Pre- treatment of rats with ​α​-tocopherol liposomes [92] was
bination of high-dose vitamin C and multiple other anti-oxidants. It was noted that the total anti-oxidant
status increased progressively with increasing doses of vitamin C [99]. shown to modify paraquat-induced
 lung toxicity. Further- more, rat lungs, directly treated with vitamin E 24 h after
N-acetylcysteine (NAC) ​exposure to paraquat, demonstrated less lipid peroxida-
N-acetylcysteine replenishes cysteine which is rate- tion than controls [93]. Potential mechanisms may
involve
limiting in the synthesis of glutathione, a critical antioxi- membrane stabilization of polyunsaturated fatty
acids and
dant defence. NAC reduced paraquat-induced apoptosis ROS scavenging. Vitamin E also inhibits the
activation of
[48] and inflammatory response [100] in human lung cul- NF-​κ​B [94].
tures. In rats, NAC improved survival after paraquat poison-

ing, doubling the LD​100 ​from 100 to 200mgkg​−​1 ​[100]. Beneficial effects of NAC appear to be mediated through
reduction of ROS and inflammatory markers [101, 102]. NAC increased glutathione in alveolar type II pneumocytes
in rats given paraquat [103].
Despite NAC having potentially beneficial effects through multiple mechanisms (scavenging of ROS,
increas- ing glutathione and reducing inflammation, lipid peroxida- tion and apoptosis), strangely it has been
minimally studied in human paraquat poisoning. S-carboxymethylcysteine 1500 mg day​−​1​, a related
cysteine/glutathione precursor, was used in 35 cases of paraquat poisoning with a case fatality of only 23% [104].
However, there is insufficient information to indicate how severely poisoned these patients were to contrast with the
expected mortality.

Deferoxamine (DFO) ​Iron is an important contributor to the generation of ROS through the Fenton reaction
(Figure 1). Iron enhanced tox- icity of paraquat in bacteria [105] and in mice [106]. Addi- tion of DFO was protective
in these experiments [105, 106]. However, DFO led to no survival benefit in rats poisoned with paraquat [107]. No
human studies have looked at the efficacy of DFO in paraquat poisoning.

Salicylic acid (SA) I​ n addition to its established anti-inflammatory mecha- nism of inhibiting cyclo-oxygenase, SA
has a variety of anti- oxidant effects. It can scavenge hydroxyl radicals and inhibit their production through the
Fenton reaction [108]. SA can reduce oxidative stress [109, 110] and inhibit the activation of NF-​κ​B [111].The latter
effect may be direct or mediated through inhibition of TNF​α​, a potent stimulator of NF-​κ​B [112]. SA inhibits lipid
peroxidation in both neuronal cells and mitochondria ​in vitro [​ 113, 114]. Furthermore, SA reduces other
inflammatory mediators such as IL4 [115] and activator protein-1 [116] indepen- dent of NF-​κ​B inhibition.
A single dose of sodium salicylate (200mgkg​−​1​) to Wistar rats, 2 h after exposure to a toxic dose of
paraquat (25 mg kg​−​1​) resulted in no deaths compared with 100% mortality in the control group [43]. Treatment with
salicy- late significantly reduced oxidative stress, NF-​κ​B activa- tion, lipid peroxidation, platelet activation and
histological lung damage.This was associated with reduced myeloper- oxidase activity, reduced platelet activation,
reduced mito- chondrial dysfunction and apoptosis. There have been no published human studies.

Conclusions

Rational use of highly experimental ​treatment options ​Based on animal studies and limited human data, it
is our opinion that NAC, vitamin C, salicylate and dexamethasone
Medical management of paraquat ingestion
 appear to have the most promising mechanisms to counter the principle pathophysiological events following
paraquat, and also have established safety profiles. However, more evidence is needed to guide the choice of
doses, duration and combinations. Thus, these agents/ combinations of agents should be tested first in small phase
II studies utilizing biomarkers to select regimens to take into larger phase III clinical studies that can determine if any
of these might significantly reduce the very high case fatality. We have recently completed two small phase II
studies (​n ​= ​20–40) with combinations of the above. Laboratory results are pending but clinical results to date have
been only slightly better than historical controls and we believe many further studies will be required to find an
antioxidant regimen worth evaluating in large RCTs (full reports should be published in 2011).

​ here are two competing philosophies that drive man- agement decisions. The first
Management conclusions T
recognizes that the outcome is dire and that no treatments are likely to be effective and aims to do minimal low-risk
interventions (charcoal, iv fluids and maybe an anti-oxidant) and keep patients comfortable. The second recognizes
that the outcome is dire and that no treatments are likely to be worse than the disease. This group does HP/HD,
immunosuppression and often adds to this a cocktail of other treatments. We would encourage anyone seeing a
substantial number of paraquat poisonings to adopt a consistent strategy for a number of patients, measure the
paraquat concentra- tion (the best prognostic predictor) and report their outcomes.

Competing Interests

Both authors have been involved as investigators on a study of immunosuppression and 2 studies on reformula- tion
of paraquat funded by Syngenta Crop Protection AG, Basel, Switzerland (a manufacturer of paraquat). Both have
been reimbursed for travel expenses from the study sponsor for attending investigator meetings.
Indika Gawarammana was supported by an Australian Leadership Award (ALA000379) from AusAid. South
Asian Clinical Toxicology Research Collaboration has received extensive research grant support from the Wellcome
Trust and NHMRC over the last 8 years.

REFERENCES

1 ​Jeyaratnam J. Acute pesticide poisoning: a major global health problem. World Health Stat Q 1990; 43: 139–44.

2 ​Eddleston M, Phillips MR. Self poisoning with pesticides.

BMJ 2004; 328: 42–4.

Br J Clin Pharmacol / ​72​:5 / 753

IB Gawarammana & NA Buckley
3 ​Buckley NA, Karalliedde L, Dawson A, Senanayake
N,
Eddleston M. Where is the evidence for treatments used in
pesticide poisoning? Is clinical toxicology fiddling while the
developing world burns? J Toxicol Clin Toxicol 2004; 4:
113–6.
4 ​Manuel C, Gunnell DJ, van der Hoek W, Dawson
A,
Wijeratne IK, Konradsen F. Self-poisoning in rural Sri
Lanka: small-area variations in incidence. BMC Public
Health 2008; 8: 26.
5 ​Eddleston M. Patterns and problems of deliberate
self-poisoning in the developing world. QJM 2000; 93:
715–31.

6 ​Dawson AH, Eddleston M, Senarathna L, Mohamed
F,
Gawarammana I, Bowe SJ, Manuweera G, Buckley NA.
Acute human lethal toxicity of agricultural pesticides: a
prospective cohort study. PLoS Med 2010; 7: e1000357.
7 ​Hutchinson G, Daisley H, Simeon D, Simmonds V, Shetty
M,
Lynn D. High rates of paraquat-induced suicide in southern
Trinidad. Suicide Life Threat Behav 1999; 29: 186–91.
8 ​Bourke T. Suicide in Samoa. Pac Health Dialog 2001;
8:
213–9.
9 ​Dargan P, Shiew C, Greene S, Gawarammana I,
Jones A.
Paraquat poisoning: caution in interpreting prognosis based
on plasma paraquat concentration. Clin Toxicol 2006; 44:
762.
10 ​Casey P, Vale JA. Deaths from pesticide poisoning
in
England and Wales: 1945–1989. Hum Exp Toxicol 1994;
13: 95–101.
11 ​Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, Green
JL,
Rumack BH, Giffin SL. 2008 annual report of the American
Association of Poison Control Centers' National Poison
Data System (NPDS): 26th annual report. Clin Toxicol
(Phila) 2009; 47: 911–1084.
12 ​Wilks MF, Fernando R, Ariyananda PL, Eddleston
M,
Berry DJ, Tomenson JA, Buckley NA, Jayamanne S,
Gunnell D, Dawson A. Improvement in survival after
paraquat ingestion following introduction of a new
formulation in Sri Lanka. PLoS Med 2008; 5: e49.
13 ​Wilks MF, Tomenson JA, Fernando R, Ariyananda
PL,
Berry DJ, Buckley NA, Gawarammana IB, Jayamanne
S, Gunnell D, Dawson A. Formulation changes and
time trends in outcome following paraquat ingestion in
Sri Lanka. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49: 21–8.
14 ​Yang W, Tiffany-Castiglioni E. The bipyridyl herbicide
paraquat induces proteasome dysfunction in human
neuroblastoma SH-SY5Y cells. J Toxicol Environ Health A
2007; 70: 1849–57.
15 ​Castello PR, Drechsel DA, Patel M. Mitochondria are a
major
source of paraquat-induced reactive oxygen species
production in the brain. J Biol Chem 2007; 282: 14186–93.
6 ​Bonneh-Barkay D, Reaney SH, Langston WJ, Di Monte
DA. Redox cycling of the herbicide paraquat in microglial
ultures. Brain Res Mol Brain Res 2005; 134: 52–6.
7 ​Adam A, Smith LL, Cohen GM. An assessment of the role
f redox cycling in mediating the toxicity of paraquat and
itrofurantoin. Environ Health Perspect 1990; 85: 113–7.
4 / ​72​:5 / Br J Clin Pharmacol
18 ​Kelner MJ, Bagnell R. Paraquat resistance associated
with
reduced NADPH reductase in an energy-dependent
paraquat-accumulating cell line. Arch Biochem Biophys
1989; 274: 366–74.
19 ​Bus JS, Cagen SZ, Olgaard M, Gibson JE. A
mechanism of
paraquat toxicity in mice and rats. Toxicol Appl Pharmacol
1976; 35: 501–13.
20 ​Peng J, Stevenson FF, Oo ML, Andersen JK.
Iron-enhanced
paraquat-mediated dopaminergic cell death due to
increased oxidative stress as a consequence of microglial
activation. Free Radic Biol Med 2009; 46: 312–20.
21 ​Bus JS, Gibson JE. Paraquat: model for
oxidant-initiated
toxicity. Environ Health Perspect 1984; 55: 37–46.
22 ​Clejan L, Cederbaum AI. Synergistic interactions
between
NADPH-cytochrome P-450 reductase, paraquat, and iron in
the generation of active oxygen radicals. Biochem
Pharmacol 1989; 38: 1779–86.
23 ​Ahmad I, Kumar A, Shukla S, Prasad Pandey H, Singh C.
The
involvement of nitric oxide in maneb- and
paraquat-induced oxidative stress in rat
polymorphonuclear leukocytes. Free Radic Res 2008;
42: 849–62.
24 ​Rannels DE, Kameji R, Pegg AE, Rannels SR.
Spermidine
uptake by type II pneumocytes: interactions of amine
uptake pathways. Am J Physiol 1989; 257 (Pt 1):
L346–53.
25 ​Bus JS, Aust SD, Gibson JE. Lipid peroxidation: a
possible mechanism for paraquat toxicity. Res Commun
 Chem Pathol Pharmacol 1975; 11: 31–8. Physiol 1991; 71: 1830–5.

26 ​Bus JS, Aust SD, Gibson JE. Paraquat toxicity: 6 ​Kratsovnik E, Bromberg Y, Sperling O, Zoref-Shani
proposed E.
mechanism of action involving lipid peroxidation. Environ Oxidative stress activates transcription factor
Health Perspect 1976; 16: 139–46. NF-kB-mediated protective signaling in primary rat
neuronal cultures. J Mol Neurosci 2005; 26: 27–32.
27 ​Yasaka T, Ohya I, Matsumoto J, Shiramizu T,
Sasaguri Y. 7 ​Whiteside ST, Israel A. I kappa B proteins: structure,
Acceleration of lipid peroxidation in human paraquat unction
poisoning. Arch Intern Med 1981; 141: 1169–71. and regulation. Semin Cancer Biol 1997; 8:
75–82.
28 ​Yasaka T, Okudaira K, Fujito H, Matsumoto J,
Ohya I, 8 ​Schoonbroodt S, Piette J. Oxidative stress interference
Miyamoto Y. Further studies of lipid peroxidation in human
with
paraquat poisoning. Arch Intern Med 1986; 146: 681–5. the nuclear factor-kappa B activation pathways. Biochem
29 ​Kurisaki E. Lipid peroxidation in human paraquat Pharmacol 2000; 60: 1075–83.

poisoning. J Toxicol Sci 1985; 10: 9 ​Rio MJ, Velez-Pardo C. Paraquat induces apoptosis
29–33. n
30 ​Yamada K, Fukushima T. Mechanism of cytotoxicity human lymphocytes: protective and rescue effects of
of glucose, cannabinoids and insulin-like growth factor-1.
Growth Factors 2008; 26: 49–60.
paraquat. II Organ specificity of paraquat-stimulated lipid
peroxidation in the inner membrane of mitochondria. Exp0 ​Yang W, Tiffany-Castiglioni E. Paraquat-induced
Toxicol Pathol 1993; 45: 375–80. poptosis
31 ​Cocheme HM, Murphy MP. Complex I is the major site in human neuroblastoma SH-SY5Y cells: involvement of
of mitochondrial superoxide production by paraquat. J Biol p53 and mitochondria. J Toxicol Environ Health A 2008; 71:
Chem 2008; 283: 1786–98. 289–99.

32 ​Costantini P, Petronilli V, Colonna R, Bernardi P. On 1 ​Fordel E, Thijs L, Martinet W, Lenjou M, Laufs

the T,
effects of paraquat on isolated mitochondria. Evidence that
paraquat causes opening of the cyclosporin A-sensitive
permeability transition pore synergistically with nitric oxide.
Toxicology 1995; 99: 77–88.
Van Bockstaele D, Moens L, Dewilde S. Neuroglobin and
cytoglobin overexpression protects human SH-SY5Y
neuroblastoma cells against oxidative stress-induced cell
death. Neurosci Lett 2006; 410: 146–51.

33 ​Tawara T, Fukushima T, Hojo N, Isobe A, Shiwaku 2 ​Denicola A, Radi R. Peroxynitrite and drug-dependent
K, toxicity. Toxicology 2005; 208: 273–88.
Setogawa T, Yamane Y. Effects of paraquat on
3 ​Dinis-Oliveira RJ, Sousa C, Remiao F, Duarte JA, Navarro
mitochondrial electron transport system and
AS, Bastos ML, Carvalho F. Full survival of paraquat-exposed
catecholamine contents in rat brain. Arch Toxicol 1996; 70:
ats after treatment with sodium salicylate. Free Radic Biol
585–9.
Med 2007; 42: 1017–28.

34 ​Keeling PL, Smith LL. Relevance of NADPH depletion
and
mixed disulphide formation in rat lung to the mechanism of
cell damage following paraquat administration. Biochem
Pharmacol 1982; 31: 3243–9.
35 ​Shibamoto T, Parker JC. Fructose
1,6-diphosphate
augments paraquat injury in isolated dog lungs. J Appl
4 ​Dearden LC, Fairshter RD, McRae DM, Smith WR,
Glauser FL,
Wilson AF. Pulmonary ultrastructure of the late aspects of
human paraquat poisoning. Am J Pathol 1978; 93: 667–80.
5 ​Dearden LC, Fairshter RD, Morrison JT, Wilson
AF,
Brundage M. Ultrastructural evidence of pulmonary
capillary endothelial damage from paraquat. Toxicology
 1982; 24: 211–22.
55 ​Matsumori H, Matsumoto T, Ishikawa H. Acute toxic
46 ​Melchiorri D, Del Duca C, Piccirilli S, Trombetta effects
G, of paraquat on ultrastructure of rat liver. Acta Pathol Jpn
Bagetta G, Nistico G. Intrahippocampal injection of paraquat 1984; 34: 507–18.
produces apoptotic cell death which is prevented by the
56 ​Houze P, Baud FJ, Mouy R, Bismuth C, Bourdon
lazaroid U74389G, in rats. Life Sci 1998; 62: 1927–32.
R,
47 ​McCarthy S, Somayajulu M, Sikorska M, Borowy-Borowski Scherrmann JM. Toxicokinetics of paraquat in humans.
H, Hum Exp Toxicol 1990; 9: 5–12.
Pandey S. Paraquat induces oxidative stress and
57 ​Pond SM, Rivory LP, Hampson EC, Roberts MS.
neuronal cell death; neuroprotection by water-soluble
Kinetics of
Coenzyme Q10. Toxicol Appl Pharmacol 2004; 201:
toxic doses of paraquat and the effects of hemoperfusion
21–31.
in the dog. J Toxicol Clin Toxicol 1993; 31: 229–46.
48 ​Cappelletti G, Maggioni MG, Maci R. Apoptosis in
58 ​Gaudreault P, Karl PI, Friedman PA. Paraquat and
human
putrescine
lung epithelial cells: triggering by paraquat and
uptake by lung slices of fetal and newborn rats. Drug
modulation by antioxidants. Cell Biol Int 1998; 22: 671–8.
Metab Dispos 1984; 12: 550–2.
49 ​Dinis-Oliveira RJ, Sousa C, Remiao F, Duarte JA,
59 ​Smith LL, Pratt I, Elliott C, Wyatt I. The accumulation
Ferreira R,
of
Sanchez Navarro A, Bastos ML, Carvalho F.
putrescine and paraquat into lung slices taken from BHT
Sodium
treated mice. Toxicology 1983; 27: 1–13.
Medical management of paraquat ingestion
60 ​Bismuth C, Hall AH, eds. Paraquat Poisoning:
Mechanisms, Prevention, Treatment. New York: Marcel
Dekker Inc, 1995.
salicylate prevents paraquat-induced apoptosis in the rat
lung. Free Radic Biol Med 2007; 43: 48–61. 61 ​Proudfoot AT, Vale JA. Pesticides. In: Oxford Textbook
of
50 ​Smith P, Heath D, Kay JM. The pathogenesis and
structure Medicine, 3rd edn. eds Weatherall DJ, Ledingham JGG,
Warrell DA. Oxford: Oxford University Press, 1996;
of paraquat-induced pulmonary fibrosis in rats. J Pathol
1120–4.
1974; 114: 57–67.
62 ​Scherrmann JM, Houze P, Bismuth C, Bourdon R.
51 ​Smith P, Heath D. The pathology of the lung in paraquat
Prognostic value of plasma and urine paraquat concentration.
poisoning. J Clin Pathol Suppl (R Coll Pathol) 1975; 9:
Hum Toxicol 1987; 6: 91–3.
81–93.
63 ​Roberts DM, Wilks MF, Roberts MS, Swaminathan
52 ​Smith P, Heath D. The ultrastructure and time sequence
R,
of
Mohamed F, Dawson AH, Buckley NA. Changes in the
the early stages of paraquat lung in rats. J Pathol 1974;
concentrations of creatinine, cystatin C and NGAL in
114: 177–84.
patients with acute paraquat self-poisoning. Toxicol Lett
53 ​Vijeyaratnam GS, Corrin B. Experimental 2011; 202: 69–74.
paraquat
64 ​Hoet PH, Demedts M, Nemery B. Effects of oxygen
poisoning: a histological and electron-optical study of the
pressure and medium volume on the toxicity of paraquat in rat
changes in the lung. J Pathol 1971; 103: 123–9.
and human type II pneumocytes. Hum Exp Toxicol 1997; 16:
54 ​Fowler BA, Brooks RE. Effects of the herbicide paraquat 305–10.
on
65 ​Pratt IS, Keeling PL, Smith LL. The effect of
the ultrastructure of mouse kidney. Am J Pathol 1971; 63:
high
505–20.
concentrations of oxygen on paraquat and diquat toxicity
 in rats. Arch Toxicol Suppl 1980; 4: 415–8. poisoning: significance of plasma paraquat concentrations.
Lancet 1979; 2: 330–2.
66 ​Proudfoot AT, Stewart MS, Levitt T, Widdop B.
Paraquat

Br J Clin Pharmacol / ​72​:5 / 755

IB Gawarammana & NA Buckley Poisons Centres and Clinical Toxicologists. J Toxicol Clin
Toxicol 1997; 35: 711–9.

5 ​Vale JA, Kulig K. Position paper: gastric lavage. J Toxicol

67 ​Hart TB, Nevitt A, Whitehead A. A new statistical
Clin
approach
Toxicol 2004; 42: 933–43.
to the prognostic significance of plasma paraquat
concentrations. Lancet 1984; 2: 1222–3. 6 ​Eddleston M, Juszczak E, Buckley NA, Senarathna
,
68 ​Yamamoto I, Saito T, Harunari N, Sato Y, Kato
Mohamed F, Dissanayake W, Hittarage A, Azher S,
H,
Jeganathan K, Jayamanne S, Sheriff MR, Warrell DA.
Nakagawa Y, Inokuchi S, Sawada Y, Makuuchi H.
Multiple-dose activated charcoal in acute self-poisoning: a
Correlating the severity of paraquat poisoning with specific
randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 579–87.
hemodynamic and oxygen metabolism variables. Crit Care
Med 2000; 28: 1877–83. 7 ​Li Y, Tse ML, Gawarammana I, Buckley N, Eddleston
M.
69 ​Jones AL, Elton R, Flanagan R. Multiple logistic
Systematic review of controlled clinical trials of gastric
regression
lavage in acute organophosphorus pesticide poisoning.
analysis of plasma paraquat concentrations as a predictor
Clin Toxicol (Phila) 2009; 47: 179–92.
of outcome in 375 cases of paraquat poisoning. QJM 1999;
92: 573–8. 8 ​Koo JR, Kim JC, Yoon JW, Kim GH, Jeon RW,
Kim HJ,
70 ​Senarathna L, Eddleston M, Wilks MF, Woollen
Chae DW, Noh JW. Failure of continuous venovenous
BH,
hemofiltration to prevent death in paraquat poisoning. Am J
Tomenson JA, Roberts DM, Buckley NA. Prediction of
Kidney Dis 2002; 39: 55–9.
outcome after paraquat poisoning by measurement of the
plasma paraquat concentration. QJM 2009; 102: 251–9. 9 ​Hong SY, Yang JO, Lee EY, Kim SH.
Effect of
71 ​Koo JR, Yoon JW, Han SJ, Choi MJ, Park II, Lee YK, Kim
haemoperfusion on plasma paraquat concentration ​in vitro
SG, Oh JE, Seo JW, Kim HJ, Noh JW. Rapid analysis of
and ​in vivo​. Toxicol Ind Health 2003; 19: 17–23.
plasma paraquat using sodium dithionite as a predictor of
outcome in acute paraquat poisoning. Am J Med Sci 2009; 0 ​Lin JL, Leu ML, Liu YC, Chen GH. A prospective clinical
338: 373–7. rial
of pulse therapy with glucocorticoid and
72 ​Bismuth C, Dally S, Schermann JM, Gaultier M, Fournier
cyclophosphamide in moderate to severe
PE.
paraquat-poisoned patients. Am J Respir Crit Care Med
[Paraquat poisoning. Prognostic and therapeutic evaluation
1999; 159: 357–60.
in 28 cases]. Nouv Presse Med 1982; 11: 3239–44.

73 ​Gawarammana I, Dawson A. Peripheral burning sensation: 6 / ​72​:5 / Br J Clin Pharmacol

a 81 ​Van de Vyver FL, Giuliano RA, Paulus GJ, Verpooten
novel clinical marker of poor prognosis and higher plasma GA,
paraquat levels in paraquat poisoning. Clin Toxicol 2010; Franke JP, De Zeeuw RA, Van Gaal LF, De Broe ME.
48: 347–9. Hemoperfusion-hemodialysis ineffective for paraquat
removal in life-threatening poisoning? J Toxicol Clin Toxicol
74 ​Vale JA. Position statement: gastric lavage. 1985; 23: 117–31.
American
82 ​Dinis-Oliveira RJ, Remiao F, Duarte JA, Ferreira
Academy of Clinical Toxicology; European Association of
R,
Sanchez Navarro A, Bastos ML, Carvalho F. P-glycoprotein
induction: an antidotal pathway for paraquat-induced lung
toxicity. Free Radic Biol Med 2006; 41: 1213–24.
83 ​Dinis-Oliveira RJ, Duarte JA, Remiao F,
Sanchez-Navarro A,
Bastos ML, Carvalho F. Single high dose dexamethasone
treatment decreases the pathological score and increases
the survival rate of paraquat-intoxicated rats. Toxicology
2006; 227: 73–85.
84 ​Addo E, Poon-King T. Leucocyte suppression in
treatment
of 72 patients with paraquat poisoning. Lancet 1986; 1:
1117–20.
High-dose cyclophosphamide and dexamethasone in
paraquat poisoning: a prospective study. Hum Exp Toxicol
1992; 11: 129–34.
90 ​Eddleston M, Wilks MF, Buckley NA. Prospects for
treatment of paraquat-induced lung fibrosis with
immunosuppressive drugs and the need for better prediction of
outcome: a systematic review. QJM 2003; 96: 809–24.
91 ​Block ER. Potentiation of acute paraquat toxicity by vitamin
E deficiency. Lung 1979; 156: 195–203.
92 ​Suntres ZE, Shek PN. Intratracheally administered
liposomal alpha-tocopherol protects the lung against long-term
toxic effects of paraquat. Biomed Environ Sci 1995; 8:
289–300.

85 ​Lin JL, Wei MC, Liu YC. Pulse therapy 3 ​Suntres ZE, Shek PN. Liposomal alpha-tocopherol
with lleviates
cyclophosphamide and methylprednisolone in patients with the progression of paraquat-induced lung damage. J Drug
moderate to severe paraquat poisoning: a preliminary Target 1995; 2: 493–500.
report. Thorax 1996; 51: 661–3.
4 ​Suzuki YJ, Inhibition PL, NF-kappa B. DNA binding
86 ​Lin JL, Lin-Tan DT, Chen KH, Huang WH. Repeated ctivity
pulse of by alpha-tocopheryl succinate. Biochem Mol Biol Int 1993;
methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous 31: 693–700.
dexamethasone therapy for patients with severe paraquat 5 ​Redetzki HM, Wood CD, Grafton WD. Vitamin E
poisoning. Crit Care Med 2006; 34: 368–73. nd
87 ​Afzali S, Gholyaf M. The effectiveness of paraquat poisoning. Vet Hum Toxicol 1980; 22:
combined 395–7.
treatment with methylprednisolone and 6 ​Minakata K, Suzuki O, Saito S, Harada N. Effect of
cyclophosphamide in oral paraquat poisoning. Arch Iran ietary paraquat on a rat mutant unable to synthesize
Med 2008; 11: 387–91. scorbic acid. Arch Toxicol 1996; 70: 256–8.
88 ​Bassler D, Briel M, Montori VM, Lane M, Glasziou P, Zhou
7 ​Perla V, Perrin NA, Greenlee AR. Paraquat toxicity in
Q,
Heels-Ansdell D, Walter SD, Guyatt GH, Flynn DN, Elamin mouse embryonic stem cell model. Toxicol In Vitro 2008;
MB, Murad MH, Abu Elnour NO, Lampropulos JF, Sood A, 22: 515–24.
Mullan RJ, Erwin PJ, Bankhead CR, Perera R, Ruiz Culebro
C, You JJ, Mulla SM, Kaur J, Nerenberg KA, Schunemann
​ ual effects of vitamin
8 ​Kang SA, Jang YJ, Park H.​In vivo d
C
H, Cook DJ, Lutz K, Ribic CM, Vale N, Malaga G, Akl EA,
Ferreira-Gonzalez I, Alonso-Coello P, Urrutia G, Kunz R, on paraquat-induced lung damage: dependence on
Bucher HC, Nordmann AJ, Raatz H, da Silva SA, Tuche F, released metals from the damaged tissue. Free Radic
Strahm B, Djulbegovic B, Adhikari NK, Mills EJ, Res 1998; 28: 93–107.
Gwadry-Sridhar F, Kirpalani H, Soares HP, Karanicolas PJ,9 ​Hong SY, Hwang KY, Lee EY, Eun SW, Cho SR,
Burns KE, Vandvik PO, Coto-Yglesias F, Chrispim PP, Han CS,
Ramsay T. Stopping randomized trials early for benefit and
Park YH, Chang SK. Effect of vitamin C on plasma total
estimation of treatment effects: systematic review and
antioxidant status in patients with paraquat intoxication.
meta-regression analysis. JAMA 2010; 303: 1180–7.
Toxicol Lett 2002; 126: 51–9.
89 ​Perriens JH, Benimadho S, Kiauw IL, Wisse J, 00 ​Yeh ST, Guo HR, Su YS, Lin HJ, Hou CC, Chen HM,
Chee H. hang MC,
 Wang YJ. Protective effects of N-acetylcysteine treatment
post acute paraquat intoxication in rats and in human lung
epithelial cells. Toxicology 2006; 223: 181–90.
101 ​Hoffer E, Avidor I, Benjaminov O, Shenker L, Tabak
A,
Tamir A, Merzbach D, Taitelman U. N-acetylcysteine
delays the infiltration of inflammatory cells into the lungs of
paraquat-intoxicated rats. Toxicol Appl Pharmacol 1993;
120: 8–12.
102 ​Hoffer E, Shenker L, Baum Y, Tabak A.
Paraquat-induced formation of leukotriene B4 in rat lungs:
modulation by N-acetylcysteine. Free Radic Biol Med 1997;
22: 567–72.
103 ​Hoffer E, Baum Y, Tabak A, Taitelman U.
N-acetylcysteine
increases the glutathione content and protects rat alveolar
type II cells against paraquat-induced cytotoxicity. Toxicol
Lett 1996; 84: 7–12.
104 ​Lugo-Vallin N, Maradei-Irastorza I, Pascuzzo-Lima
C,
Ramirez-Sanchez M, Montesinos C. Thirty-five cases of
S-carboxymethylcysteine use in paraquat poisoning. Vet
Hum Toxicol 2003; 45: 45–6.
105 ​Korbashi P, Kohen R, Katzhendler J, Chevion M.
Iron
mediates paraquat toxicity in ​Escherichia coli​. J Biol
Chem 1986; 261: 12472–6.
106 ​Kohen R, Chevion M. Paraquat toxicity is enhanced by
iron
and reduced by desferrioxamine in laboratory mice.
Biochem Pharmacol 1985; 34: 1841–3.
107 ​Hoffer E, Zonis Z, Tabak A, Taitelman U. The
administration
of desferrioxamine to paraquat-intoxicated rats. Vet Hum
Toxicol 1992; 34: 300–3.
108 ​Arouma O, Halliwell B. The iron-binding and hydroxyl
radical scavenging action of anti-inflammatory drugs.
Xenobiotica 1988; 18: 459–70.
109 ​Silverman FP, Petracek PD, Fledderman CM, Ju
Z,
Heiman DF, Warrior P. Salicylate activity. 1. Protection of
plants from paraquat injury. J Agric Food Chem 2005; 53:
9764–8.
110 ​Drew JE, Padidar S, Horgan G, Duthie GG, Russell
WR,
Reid M, Duncan G, Rucklidge GJ. Salicylate modulates
oxidative stress in the rat colon: a proteomic approach.
Biochem Pharmacol 2006; 72: 204–16.
111 ​Yin MJ, Yamamoto Y, Gaynor RB. The
anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the
activity of I(kappa)B kinase-beta. Nature 1998; 396: 77–80.
112 ​Katerinaki E, Haycock JW, Lalla R, Carlson KE, Yang Y,
Hill RP,
Lorigan PC, MacNeil S. Sodium salicylate inhibits
TNF-alpha-induced NF-kappaB activation, cell migration,
invasion and ICAM-1 expression in human melanoma cells.
Melanoma Res 2006; 16: 11–22.
113 ​Maharaj DS, Saravanan KS, Maharaj H, Mohanakumar
KP,
Daya S. Acetaminophen and aspirin inhibit superoxide
anion generation and lipid peroxidation, and protect
against 1-methyl-4-phenyl pyridinium-induced
dopaminergic neurotoxicity in rats. Neurochem Int 2004;
44: 355–60.
114 ​Manjula TS, Devi CS. Effect of aspirin on
mitochondrial
Medical management of paraquat ingestion
lipids in experimental myocardial infarction in rats.
Biochem Mol Biol Int 1993; 29: 921–8.
115 ​Cianferoni A, Schroeder JT, Kim J, Schmidt
JW,
Lichtenstein LM, Georas SN, Casolaro V. Selective
inhibition of interleukin-4 gene expression in human T cells
by aspirin. Blood 2001; 97: 1742–9.
116 ​Furst R, Blumenthal SB, Kiemer AK, Zahler S, Vollmar
AM.
Nuclear factor-kappa B-independent anti-inflammatory
action of salicylate in human endothelial cells: induction of
heme oxygenase-1 by the c-jun N-terminal kinase/activator
protein-1 pathway. J Pharmacol Exp Ther 2006; 318:
389–94.
Br J Clin Pharmacol / ​72​:5 / 757