BAB II

TINJUAN PUSTAKA

2.1. Skizofrenia

Gejala khas dari skizofrenia melibatkan berbagai disfungsi kognitif,

perilaku, dan emosional tetapi tidak ada gejala tunggal yang patognomonik

dari gangguan. Diagnosis melibatkan adanya pengakuan sekumpulan tanda

dan gejala yang berhubungan dengan gangguan pada fungsi pekerjaan atau

sosial. Individu dengan gangguan tersebut akan beragam secara substansial

pada kebanyakan gambaran, seperti skizofrenia adalah sindrom klinis yang

heterogen.6

Individu yang menderita skizofrenia mungkin menampilkan afek yang

tidak sesuai, mood yang disforik yang dapat berbentuk depresi, ansietas,

atau kemarahan, pola tidur yang terganggu, dan kurangnya minat untuk

makan atau penolakan terhadap makanan. Depersonalisasi, derealisasi dan

kekuatiran somatik dapat terjadi dan kadang-kadang sampai mencapai

proporsi waham, ansietas dan fobia umum dijumpai.6

Pedoman diagnosis berdasarkan Pedoman Penggolongan dan

Diagnosis Gangguan Jiwa –III (PPDGJ-III):

a. Pikiran bergema (thought echo), penarikan pikiran atau penyisipan

(thought withdrawal atau thought insertion), dan penyiaran pikiran

Universitas Sumatera Utara

 (thought broadcasting). Waham dikendalikan (delusion of being

control), waham dipengaruhi (delusion of being influenced), atau

passivity, yang jelas merujuk pada pergerakan tubuh atau

pergerakan anggota gerak, atau pikiran, perbuatan atau perasaan

(sensation) khusus, waham persepsi.

b. Halusinasi berupa suara yang berkomentar tentang perilaku pasien

atau sekelompok orang yang sedang mendiskusikan pasien, atau

halusinasi suara lainnya yang datang beberapa bagian tubuh.

c. Waham-waham menetap jenis lain yang menurut budayanya

dianggap tidak wajar serta sama sekali mustahil, seperti misalnya

identitas keagamaan atau politik, atau kekuatan dan manusia super

(tidak sesuai dengan budaya dan sangat tidak atau tidak masuk

akal, misalnya mampu berkomunikasi dengan makhluk asing yang

datang dari planet lain).

d. Halusinasi yang menetap pada berbagai modalitas, apabila disertai

baik oleh waham yang mengambang / melayang maupun yang

berbentuk tanpa kandungan afektif yang jelas, ataupun oleh ide

berlebihan yang menetap, atau apabila terjadi setiap hari selama

berminggu-minggu atau berbulan-bulan terus menerus.

e. Arus pikiran yang terputus atau yang mengalami sisipan

(interpolasi) yang berakibat inkoheren atau pembicaraan yang tidak

relevan atau neologisme.

Universitas Sumatera Utara

 f. Perilaku katatonik, seperti keadaan gaduh gelisah (excitement),

sikap tubuh tertentu (posturing), atau fleksibilitas serea, negativism,

mutisme, dan stupor.

g. Gejala-gejala negative, seperti sikap masa bodoh (apatis),

pembicaraan yang terhenti,dan respons emosional yang menumpul

atau tidak wajar, biasanya yang mengakibatkan penarikan diri dari

pergaulan sosial dan menurunnya kinerja sosial, tetapi hsrus jelas

bahwa semua hal tersebut tidak disebabkan oleh depresi atau

medikasi neuroleptika,

h. Perubahan yang konsisten dan bermakna dalam mutu keseluruhan

dari beberapa aspek perilaku perorangan, bermanifestasi sebagai

hilangnya minat, tak bertujuan, sikap malas, sikap berdiam diri (self

absorbed attitude) dan penarikan diri secara sosial.

Pedoman diagnostik

Persyaratan yang normal untuk diagnostik skizofrenia adalah harus

ada sedikitnya satu gejala tersebut di atas yang amat jelas (dan biasanya

dua gejala atau lebih apabila gejala-gejala itu kurang tajam atau kurang jelas)

dari gejala yang termasuk salah satu kelompok gejala (a) sampai (d) tersebut

diatas, atau paling sedikit dua gejala dari kelompok (e) sampai (h) yang harus

selalu ada secara jelas selama kurun waktu satu bulan atau lebih.1

Ada bukti kuat bahwa jenis kelamin memodulasi gambaran klinis dan

skizofrenia. Jalannya penyakit ini lebih ringan pada perempuan dibandingkan

pada laki-laki; perempuan rata-rata memiliki usia lebih lanjut pada awitan,

Universitas Sumatera Utara

episode psikotik akut lebih singkat dan lebih jarang, gejala negatif lebih

ringan, fungsi pramorbid yang lebih baik, dan respons pengobatan yang lebih

baik terhadap obat antipsikotik dibandingkan dengan laki-laki. Namun, bukti

masih samar-samar mengenai perbedaan jenis kelamin dalam hal defisit

neurokognitif dan dalam respons terhadap pengobatan antipsikotik. Beberapa

studi neuropsikologi menemukan laki-laki menjadi lebih terganggu

dibandingkan perempuan.7

Untuk meminimalkan efek samping yang dihasilkan, harus ada lagi

interval antara dosis pada perempuan dibandingkan laki-laki. Perempuan

mengalami siklus menstruasi dan banyak mengkonsumsi pil kontrasepsi

selama masa dewasa. Apa yang diketahui tentang interaksi antar hormon

dan antipsikotik? Dosis pada perempuan harus diubah selama siklus

menstruasi, kehamilan, pasca persalinan, dan menopause. Perempuan

dalam pengobatan skizofrenia, lebih banyak dari laki-laki, mengkonsumsi

berbagai obat tambahan selain antipsikotik. Dengan kata lain, ada lebih

banyak kesempatan interaksi obat, yang berpuncak pada kemungkinan

diturunkan atau menaikkan serum level antipsikotik.8

Pada pasien skizofrenik, perbedaan jenis kelamin mempengaruhi

respons obat yang meliputi:

• Diagnosis tertunda pada perempuan.

• Gejala defisit yang lebih umum pada laki-laki.

• Laki-laki lebih banyak merokok dan penyalahgunaan zat

Universitas Sumatera Utara

 • Perempuan memiliki masalah komorbiditas (masalah mood, gangguan

tidur, kondisi nyeri, alergi, gangguan endokrin, gangguan makan,

gangguan kepribadian, gangguan psikofisiologis), mereka memerlukan

obat yang lebih secara bersamaan.8

Laki-laki dan perempuan menunjukkan perbedaan dalam semua

variabel, baik sebagai hasilnya dari aksi hormon seks-spesifik atau berbeda

peran jenis kelamin. Hasil beberapa percobaan mengkonfirmasi bahwa

perempuan lebih rentan terhadap hiperprolaktinemia dibandingkan laki-laki.

Sebuah tinjauan literatur menunjukkan bahwa konsentrasi prolaktin bisa naik

10 kali tingkat normal selama pengobatan antipsikotik, dan sebagai

akibatnya, dalam beberapa penelitian, hingga 78% dari pasien perempuan

telah dilaporkan menderita amenore dengan atau tanpa galaktorea.8

Obat antipsikotik adalah penyebab paling umum dari

hiperprolaktinemia pada pasien dengan gangguan mental yang berat; tingkat

elevasi prolaktin bervariasi antara agen. Pasien harus ditanya tentang gejala

kemungkinan berhubungan dengan peningkatan prolaktin. Jangka pendek

efek elevasi prolaktin mungkin termasuk ketidakteraturan menstruasi,

galaktorea pada perempuan, disfungsi seksual, dan depresi. Risiko jangka

panjang termasuk kepadatan mineral tulang menurun ke tingkat yang lebih

besar daripada yang diharapkan dengan penuaan normal dan mungkin

termasuk osteoporosis.9

2.2. Prolaktin

Universitas Sumatera Utara

 Prolaktin adalah hormon polipeptida yang disekresi oleh kelenjar

hipofisis anterior. Prolaktin memiliki beberapa fungsi, termasuk laktasi dan

ikatan ibu-bayi, pada mamalia. Hal terbaru telah ditemukan sehubungan

dengan orangtua dan perilaku seksual pada manusia. Berbagai faktor,

termasuk jenis kelamin, aktivitas seksual, melahirkan,stres, merokok, dan

obat-obatan, dapat mempengaruhi pelepasan prolaktin. Produksi prolaktin

dihambat oleh dopamin di sirkuit hipotalamus-hipofisis dan dapat meningkat

dengan memblokir tipe 2 (D2) reseptor dopamin.10,11

Sebagian besar obat antipsikotik yang tersedia dapat menyebabkan

peningkatan sekresi prolaktin. Peningkatan ini terkait dengan berbagai efek

samping: kurangnya libido dan disfungsi ereksi pada laki-laki, dan amenorea

galaktorea pada perempuan, percepatan osteoporosis pada perempuan,

berat badan, dan berpotensi meningkatkan risiko kanker, terutama kanker

payudara pada perempuan.10

Hubungan prolaktin dengan disfungsi seksual laki-laki adalah

kompleks dan ditentang oleh beberapa penulis tetapi didukung oleh

penelitian yang menunjukkan bahwa antipsikotik yang menyebabkan

peningkatan yang lebih besar pada prolaktin juga sering ditandai dengan efek

samping seksual.10

Selain itu, berbagai penelitian selama empat dekade terakhir telah

meneliti aspek lain dari hubungan antara prolaktin dan skizofrenia. Dalam

tulisan ini, penulis menyoroti pentingnya temuan yang berkaitan dengan

Universitas Sumatera Utara

prolaktin dan skizofrenia, termasuk literatur tentang hiperprolaktinemia akibat

obat.10

Prolaktin merupakan hormon yang diproduksi oleh lactotrophs dari

anterior hipofisis dan terdiri dari protein rantai tunggal. Prolaktin memainkan

peranan penting dalam proses reproduksi pada laki-laki dan perempuan.

Juga mempengaruhi keseimbangan air dan keseimbangan elektrolit,

pertumbuhan dan perkembangan, metabolisme, immunoregulasi, dan

perilaku. Tingkat prolaktin sangat tinggi pada bayi baru lahir dan penurunan

selama beberapa bulan pertama kehidupan. Diantara orang dewasa, tingkat

prolaktin lebih tinggi pada perempuan, khususnya selama kehamilan, dan

mencapai tingkat puncak pada malam hari. Thyrotropinreleasing hormon,

usus vasoaktif neuropeptida, opioid, dan serotonin [5-hidroksitriptamin (5 HT)]

dapat meningkatkan kadar prolaktin sementara dopamin dapat mengurangi

kadar prolaktin.12

Prolaktin (PRL) adalah hormon peptida rantai tunggal, struktural dan

evolusi homolog dengan hormon pertumbuhan (GH), sebagai gen PRL pada

kromosom 6 memiliki 40% kesamaan dengan gen GH hipofisis terletak pada

kromosom 17. Ia diidentifikasi sebagai hormon yang terpisah pada awal

tahun 1970-an. Reseptor PRL (PRL-R), adalah protein transmembran, yang

tidak hanya terletak di jaringan payudara dan ovarium tetapi juga di jaringan

perifer.13

Universitas Sumatera Utara

 Pelepasan prolaktin hipofisis adalah berfluktuasi dan mengikuti suatu

ritme diurnal. Konsentrasi plasma tertinggi terjadi selama tidur malam dan

menurun selama periode bangun, mencapai titik nadir sekitar siang hari

(tengah hari). Circadian rhythm ini tidak tergantung pada tidur tapi pada

circadian pacemaker di suprachiasmatic nucleus dari hipotalamus dimana

sekresi prolaktin diatur.13

Prolaktin merangsang pembesaran payudara selama kehamilan dan

produksi susu selama menyusui, sekaligus mengurangi libido dan kesuburan,

yang mungkin memiliki evolusi / survival yang signifikan. Gangguan jiwa

dapat dikaitkan dengan peningkatan sederhana dalam konsentrasi serum

prolaktin sebagai suatu fenomena stres. Peningkatan prolaktin lebih lanjut

dapat diukur dalam beberapa menit sampai beberapa jam setelah dimulainya

pengobatan dengan obat antipsikotik, dengan kenaikan hingga 10 kali lipat

setelah beberapa minggu pada dosis terapi. Prolaktin biasanya dapat kembali

normal dalam 2 sampai 4 hari setelah menghentikan obat-obatan namun ada

juga yang sampai 3 minggu untuk kembali normal.14

Hiperprolaktinemia secara klinis didefinisikan sebagai tingkat prolaktin

plasma dari > 20 ng/mL untuk laki-laki dan > 25 ng/mL untuk perempuan.

Peningkatan prolaktin pada laki-laki dapat menyebabkan disfungsi ereksi,

disfungsi ejakulasi, ginekomastia, dan penurunan libido. Pada perempuan

peningkatan prolaktin yang tinggi dapat menyebabkan gangguan menstruasi,

galaktorea, ginekomastia, dan disfungsi seksual. Hiperprolaktinemia kronis

Universitas Sumatera Utara

meningkatkan risiko untuk osteoporosis, penyakit kardiovaskular, dan kanker

payudara.12

Peran prolaktin baik pada laki-laki dan perempuan beragam.

Tingkatan mungkin merupakan hasil dari tenaga fisik, obat-obatan yang

digunakan, adenoma hipofisis, dan / atau gagal ginjal. Pada perempuan

hormonlah yang bertanggung jawab untuk menyiapkan jaringan payudara

untuk menyusui setelah kehamilan. Hal ini dapat dideteksi pada laki-laki di

tingkat yang jauh lebih rendah dibandingkan terlihat pada wanita. Tingkat

PRL normal untuk wanita tidak hamil adalah 2-29 ng/mL dan untuk wanita

hamil adalah 10-209 ng/mL. Untuk laki-laki tingkat normal adalah 2-18

ng/mL. Hal yang merugikan akibat kadar PRL tinggi termasuk amenorea,

galaktorea, penurunan libido, dan disfungsi ereksi. Seorang yang diduga

berhubungan dengan hiperprolaktinemia sekunder penggunaan antipsikotik

adalah osteoporosis yang mengarah ke fraktur. Hubungan ini didukung oleh

tinjauan studi sebuah korelasi positif antara peningkatan tingkat PRL dan

kepadatan mineral tulang menurun yang telah ditemukan pada laki-laki dan

perempuam.15

Meskipun kadar serum prolaktin bervariasi, ada konsensus mengenai

batas atas kisaran normal. Beberapa pihak telah menyarankan bahwa batas

atas adalah 25 ng/ml baik pada laki-laki maupun perempuan. Lainnya

digunakan > 10 ng/ml pada laki-laki dan > 20 pada perempuan dan yang lain

menggunakan > 15-16 ng/ml pada kedua jenis kelamin . Laporan terbaru dan

Universitas Sumatera Utara

lebih konservatif menyarankan bahwa > 18-20 ng/ml pada laki-laki dan > 24

ng/ml dalam keadaan tidak hamil, perempuan tidak menyusui harus

dipertimbangkan batas atas untuk konsentrasi prolaktin serum.16

Secara fisiologis peran utama dari prolaktin adalah induksi laktasi.

Namun, prolaktin berinteraksi dengan Sistem saraf pusat (SSP) dan proses

perifer dan sekresi yang dipengaruhi oleh kedua zat endogen stimulasi dan

inhibisi. Sekresi prolaktin diatur melalui sekresi tonik dopamin di saluran

tuberoinfundibular dan pembuluh darah hipotalamus-hypophyseal. Dopamin

bertindak sebagai faktor penghambat prolaktin pada reseptor D2 yang

terletak pada permukaan sel lactotroph hipofisis, sedangkan serotonin

merangsang sekresi prolaktin. Prolaktin juga dilepaskan untuk menanggapi

efek stimulasi yang kuat pada puting susu, seperti menyusui, dan dalam

respons terhadap stres. Dalam konteks mekanisme SSP dan gangguan,

penting untuk dicatat bahwa estrogen, opioid, substansi P, dan banyak zat

endogen lainnya meningkatkan sekresi prolaktin sedangkan neurotransmitter

utama seperti Gamma Aminobutyric Acid (GABA) dan asetilkolin

menghambat sekresi prolaktin.5

Sekresi prolaktin pada pasien skizofrenik adalah penting, meskipun

skizofrenia mempengaruhi hanya 1% dari total populasi dunia. Hal ini karena

kronisitas skizofrenia yang terkait kecacatan jangka panjang yang merupakan

salah satu dari 10 gangguan yang paling umum yang didokumentasikan oleh

Bank Dunia dan World Health Organization (WHO) menyebabkan kecacatan

kumulatif dan kehilangan masa produktif.5

Universitas Sumatera Utara

RISPERIDON

Risperidon merupakan antagonis potensial reseptor D2 dan 5HT 2

dengan rasio serotonin-dopamin yang tinggi. Risperidon adalah obat yang

sangat efektif untuk gejala positif skizofrenia dan juga memperbaiki gejala

negatif skizofrenia lebih baik dari antipsikotik konvensional. Risperidon dapat

meningkatkan kadar prolaktin. Risperidon memiliki afinitas yang besar untuk

reseptor alfa satu tapi lebih sedikit untuk kolinergik dan reseptor D1.17

Obat antipsikotik berbeda kecenderungannya sebagai penyebab

terjadinya hiperprolaktinemia. Antipsikotik generasi kedua cenderung

menginduksi hiperprolaktinemia yang berkelanjutan dengan pengecualian

risperidon dan amisulpride. Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk

menjelaskan kecenderungan antipsikotik yang berbeda dalam menginduksi

hiperprolaktinemia:

(1) D2 receptor- binding affinity,

(2) dapat menembus sawar darah otak (Blood Brain Barrier)

(3) mekanisme utama dimodulasi oleh monoamina selain dopamin.18

Risperidon adalah suatu antagonis reseptor serotonin 5HT 2 reseptor

dopamine D 2 , reseptor adrenergik α1 dan α2, dan reseptor histamin H1.

Risperidon mempunyai afinitas rendah untuk reseptor adrenergik beta dan

reseptor kolinergik muskarinik. Meskipun berpotensi sebagai antagonis

Universitas Sumatera Utara

reseptor D2 seperti haloperidol, risperidon kemungkinan sangat sedikit

(kecuali dosis besar) menyebabkan simtom ekstrapiramidal dibanding

haloperidol.17

Risperidon diserap baik dengan pemberian oral. Puncak level plasma

terjadi pada 1 sampai 2 jam, tetapi efek terapeutik terjadi selama 1 sampai 2

minggu. Risperidon dimetabolisme terutama dalam hati oleh enzim P450 2D6

dan menghasilkan metabolit aktif. Efek yang dikaitkan sama untuk

risperidon dan metabolit. Sebagian besar (70%) obat diekskresikan melalui

urin dan beberapa (14%) dalam tinja. Efek samping termasuk agitasi, gelisah,

sakit kepala, insomnia, pusing, dan hipotensi. Risperidon juga dapat

menyebabkan parkinsonism dan gangguan gerakan lainnya, terutama pada

dosis yang lebih tinggi, tetapi kurang daripada pengobatan antipsikotik tipikal

lainnya.19

Risperidon, adalah suatu derivat benzisoxazole17 yang memiliki

karakteristik affinitas yang sangat tinggi terhadap 5-HT 2 dan affinitas tinggi

yang sedang terhadap D 2 , histamin (H 1 ), dan terhadap reseptor alfa satu dan

alfa dua. Risperidon direkomendasikan oleh FDA sebagai pengobatan

gangguan psikotik. Seperti antipsikotik atipikal yang lain, risperidon dapat

meningkatkan kadar prolaktin. Hubungan antara kadar prolaktin dan efek

samping secara klinis tidaklah jelas, bagaimana. Kleinberg dan kawan-kawan

pada tahun 1999, hasil dari kombinasi analisis Amerika utara dan multicenter

Eropa, yang termasuk dalam konsentrasi prolaktin dari 841 pasien dan

Universitas Sumatera Utara

simtom-simtom klinis yang dihubungkan dengan hiperprolaktinemia dari 1884

pasien. Rerata kadar prolaktin berhubungan secara signifikan dengan dosis

risperidon (6mg/hari) menimbulkan peningkatan dibandingkan dengan

haloperidol 20 mg/ hari dan signifikan tinggi dibandingkan dengan haloperidol

10 mg/hari.20

Risperidon secara oral tersedia dalm bentuk tablet atau sirup, dosis

awal dimulai dengan 2 mg, dengan peningkatan dosis 2 mg/hari untuk 2 hari

pertama. Sebahagian besar pasien di evaluasi pada dosis 4-6 mg setelah 2-3

minggu. Beberapa pasien kemungkinan mencapai pengobatan optimal

dengan dosis 4 mg/hari. Jika tidak respons peningkatan sampai 8 mg dapat

diindikasikan. Risperidon dapat diberikan sekali sehari, walaupun dosis yang

efektif adalah dua kali sehari. Risperidon secara konsisten dapat

meningkatkan serum prolaktin dalam seluruh studi.17 Pasien yang diobati

dengan risperidon 6–10 mg/hari dalam 44 minggu dapat meningkatkan

prolaktin sebesar 26 ng/ml, dan pada pemberian 4-8 mg/hari rata-rata

meningkat dari 11,7 ng/ml setelah 24 minggu sampai 22,7 ng/ml setelah 12

minggu, dan dosis rata-rata 3,9 mg/hari, serum prolaktin meningkat 26,7

ng/ml.21

Universitas Sumatera Utara

 KERANGKA TEORI

Circadian rythm

Stres
Nutrisi
- skizofrenia
- Medikasi

HPA Axis
Umur
Jenis kelamin

Hipopisis anterior

Prolaktin

Universitas Sumatera Utara

KERANGKA KONSEP

Kontrasepsi dan kehamilan

Malignancy pada perempuan

Pasien skizofrenik(laki-laki dan perempuan)

yang didiagnosis dengan PPDGJ III dengan
pemakaian antipsikotik Risperidon 4 minggu

Peningkatan hormon
prolaktin

Universitas Sumatera Utara