Esti Y. S. Masbait (Jurnal I)
Esti Y. S. Masbait (Jurnal I)
Oktober 2019
Oleh
Esti Yunita Safitri Masbait
2011-83-016
Pembimbing:
dr. Semuel A. Wagiu, Sp. S
Abstrak: Toksin tetanus, produk Clostridium tetani, adalah penyebab dari gejala
tetanus. Toksin tetanus masuk ke terminal lower motor neurons dan dibawa oleh
akson ke sumsum tulang belakang dan/atau batang otak. Di sini toksin bergerak
secara trans-sinaptik ke terminal saraf inhibitory (inhibitory nerve terminals), di mana
pelepasan vesikuler neurotransmiter inhibitory menjadi tersumbat, yang
menyebabkan disinhibisi lower motor neurons. Kekakuan otot dan kejang terjadi,
sering bermanifestasi sebagai trismus/lockjaw, disfagia, opistotonus, atau rigiditas
dan spasmeotot pernapasan, laring, dan perut, yang dapat menyebabkan kegagalan
pernapasan. Toksin botulinum, sebaliknya, sebagian besar tetap di terminal lower
motor neuron, menghambat pelepasan asetilkolin dan aktivitas otot. Karena itu,
toksin botulinum dapat mengurangi gejala tetanus. Trismus dapat diobati dengan
suntikan toksin botulinum ke dalam otot masseter dan temporalis. Ini mungkin harus
dilakukan pada awal perjalanan tetanus untuk mengurangi risiko aspirasi paru,
menggigit lidah secara tidak disengaja, anoreksia dan karies gigi. Kelompok otot lain
juga dapat menerima pengobatan toksin botulinum. Enam pasien tetanus telah
berhasil diobati dengan toksin botulinum A. Ulasan ini membahas penggunaan toksin
botulinum untuk tetanus dalam konteks patofisiologi, simtomatologi, dan perawatan
medis infeksi Clostridium tetani.
1. Pendahuluan
Dengan mekanisme yang mirip dengan toksin botulinum, toksin tetanus masuk ke
terminal lower motor neuron, sel-sel saraf yang mengaktifkan voluntary muscles [4-
6]. Toksin tetanus adalah zinc-dependent metalloproteinase yang menargetkan
protein (synaptobrevin/vesicle-related membrane protein — VAMP) yang diperlukan
untuk melepaskan neurotransmitter dari ujung saraf melalui fusi vesikel sinaptik
dengan membran plasma neuron [7]. Karena itu, kemungkinan gejala awal infeksi
tetanus local ialah paralisis flaccid [8,9], disebabkan oleh gangguan pelepasan
asetilkolin vesikular di neuromuscular junction, seperti yang terjadi dengan toksin
botulinum. Namun, tidak seperti toksin botulinum, toksin tetanus mengalami transpor
retrograde yang luas di akson lower motor neuron dan dengan demikian mencapai
sumsum tulang belakang atau batang otak [3,7]. Di sini, toksin diangkut melintasi
sinapsis dan diambil oleh ujung saraf neuron penghambat GABAergik dan/atau
glikinergik yang mengontrol aktivitas lower motor neuron[10,11]. Begitu masuk ke
dalam terminal saraf penghambat, toksin tetanus memotong VAMP [11], sehingga
menghambat pelepasan GABA dan glisin. Hasilnya adalah parsial, fungsional
denervasi lower motor neuron, yang mengarah ke hiperaktif dan peningkatan
aktivitas otot dalam bentuk kekakuan dan kejang. Tidak jelas sejauh mana toksin
tetanus di sumsum tulang belakang dan batang otak juga masuk ke dalam ujung saraf
rangsang (excitatory nerve endings), seperti yang berasal dari neuron motorik atas,
atau yang membawa impuls dari spindel otot dan membentuk bagian sensorik dari
sederhana, lengkungan refleks monosinaptik dari refleks tendon. Eksperimen pada
kucing telah menunjukkan toksin tetanus untuk mengaugmentasi polisinaptik sentral,
tetapi tidak refleks monosinaptik, yang menunjukkan efek utama pada neuron
inhibitor. Studi in vitro dan in vivo menunjukkan inhibisi awal ujung saraf inhibitory
dan kemudian, atau tergantung dosis, keterlibatan excitatory nerve endings [13-15].
Reduksi sementara dalam jumlah terminal saraf GABAergik telah terlihat setelah
injeksi toksin tetanus ke dalam otot mata kucing [16]; dengan demikian, efek toksin
tetanus dapat bersifat biokimiawi dan struktural.
Toksin tetanus menyebabkan hiperaktifitas otot volunter dalam bentuk kekakuan dan
kejang. Kekakuan adalah tonik, yang merupakan kontraksi otot yang involunter,
sementara kejang adalah kontraksi otot yang berlangsung lebih pendek yang dapat
ditimbulkan oleh peregangan otot atau oleh stimulasi sensorik; mereka disebut refleks
kejang. Misalnya, kekakuan otot temporal dan masseter menyebabkan trismus
(lockjaw), berkurangnya kemampuan untuk membuka mulut. Upaya membuka mulut,
mis., selama pemeriksaan fisik, dapat menyebabkan kejang yang menyebabkan
rahang mengepal sepenuhnya.
Aksi toksin tetanus tidak terbatas pada sistem motorik. Disfungsi otonom dengan
episode takikardia, hipertensi, dan berkeringat, kadang-kadang dengan cepat berganti
menjajdi bradikardia dan hipotensi sering terjadi, terutama pada tetanus umum
[18,22,23]. Gejala-gejala tersebut diparalelkan dengan peningkatan dramatis dalam
sirkulasi adrenalin dan noradrenalin [22,24], yang dapat menyebabkan nekrosis
miokard [25]. Gejala otonom cenderung terjadi seminggu setelah terjadinya gejala
motorik. Gejala telah ditafsirkan untuk mencerminkan efek toksin tetanus pada
batang otak [24], meskipun masuknya toksin tetanus ke terminal saraf preganglionik
dari sistem saraf simpatis telah ditunjukkan pada hewan percobaan [26]; efek toksin
tetanus pada neuron-neuron ini diharapkan dapat menyebabkan disregulasi otonom.
Dengan munculnya perawatan intensif modern, yang menjadikan insufisiensi
pernapasan yang dimediasi tetanus sebagai suatu kondisi yang dapat diobati,
disfungsi otonom telah menjadi penyebab utama kematian pada korban tetanus [2].
Saraf sensorik juga dapat diserang oleh toksin tetanus [4,26], menyebabkan sensasi
yang teralterisasi (berubah), seperti rasa sakit dan allodynia [9,27]. Tidak jelas di
mana efek ini terjadi, karena bukti eksperimental menunjukkan bahwa toksin tidak
dapat melewati ganglia sensorik spinalis [3]. Oleh karena itu, efek sensorik toksin
seharusnya perifer. Namun, pelepasan neurotransmiter vesikular dari neuron sensorik
terjadi secara terpusat, di sumsum tulang belakang atau batang otak [28]. Paradoks
yang jelas ini mungkin mencerminkan fakta bahwa sensasi yang teralterisasi
(berubah) pada tetanus sebagian besar terlihat di daerah kepala [9,27], yaitu, di area
saraf trigeminal (tengkorak), ganglion yang mungkin berbeda dari saraf sensorik
spinalis sehubungan dengan transportasi akson toksin tetanus.
Tidak diketahui apakah toksin tetanus yang tiba di batang otak menyebar ke struktur
yang terlibat dalam fungsi otak yang lebih penting, seperti pengaturan kognisi dan
suasana hati. Gejala seperti itu jarang dilaporkan. Dalam sebuah survei baru-baru ini
terhadap 68 pasien dari Ethiopia, perubahan mental dicatat pada tahap awal pada tiga
pasien, tetapi tidak disebutkan apakah gejala tersebut dapat dikaitkan dengan tetanus
itu sendiri [18]. Sequelae tetanus pada bayi baru lahir termasuk disabilitas intelektual
[29], yang mungkin menunjukkan efek toksin tetanus pada fungsi otak yang lebih
penting. Penelitian pada hewan menunjukkan efek yang jelas dari toksin tetanus pada
aktivitas neuron setelah aplikasi fokal ke korteks serebral [30], menyiratkan bahwa
jika toksin mencapai otak pada korban tetanus, fungsi otak yang lebih penting dapat
terpengaruh.
3. Pengobatan Tetanus
Pengobatan akut tetanus didasarkan pada pembersihan luka dan eradikasi Clostridium
tetani oleh antibiotik, mis., Dengan metronidazole intravena, 500 mg tiga kali sehari,
atau penisilin, 100.000–200.000 IU/kg/hari [31,32]. Perawatan dilanjutkan selama
tujuh hingga sepuluh hari. Gagasan bahwa seseorang harus menghindari penisilin
karena kemungkinan penghambatan reseptor GABAA, yang dapat meningkatkan
kekakuan otot, tampaknya tidak didukung oleh penelitian [31]. Tetanus antitoksin
diberikan satu kali secara intramuskular; dosis 500 IU, 3000 IU, atau lebih tinggi
telah digunakan, tetapi masih dapat diperdebatkan apakah dosis yang lebih tinggi
lebih efektif [33]. Antitoksin diberikan untuk menonaktifkan racun tetanus bebas.
Toksin yang telah terbawa masuk ke terminal saraf mungkin tidak tersedia
antitoksinnya. Oleh karena itu, gejala otot dapat berkembang lebih lanjut, meskipun
clostridia telah diberantas dan antitoksin telah diberikan, karena toksin tetanus terus
diangkut secara axonal dan trans-sinaptik dan untuk memotong VAMP. Pemberian
antitoksin intratekal, mis. melalui pungsi lumbal, dapat menonaktifkan toksin tetanus
selama transport trans-sinaptik; meta-analisis menunjukkan bahwa pemberian
intratekal lebih unggul daripada rute intramuskuler sehubungan dengan kelangsungan
hidup [34]. Karena kekebalan kemungkinan tidak berkembang setelah episode
tetanus, vaksinasi dimasukkan dalam pengobatan.
Penanganan kekakuan otot dan kejang pada tetanus sangat penting, karena fitur
penyakit ini sering mengganggu pernapasan dan kemungkinan penyebab kematian
[1,18]. Rigiditas dan spasmejuga menyebabkan rasa sakit yang parah, yang
merangsang aktivitas otot. Relaksasi otot biasanya dicapai dengan benzodiazepin
[35], yang menambah efek GABA pada reseptor GABAA neuron motorik bawah.
Baclofen, yang bekerja pada reseptor GABAB, mungkin juga efektif; ketika
diberikan intratekal efek sedatifnya dihindari [36]. Dalam pengaturan unit perawatan
intensif, propofol, modulator reseptor GABAA lain, dapat digunakan [37], seperti
yang mungkin non-depolarisasi relaksan otot (pancuronium, pipecuronium) [38],
yang bertindak langsung pada muscle motor end plates dengan bersaing untuk
acetylcholine binding site. Magnesium, suatu antagonis kalsium yang bekerja baik
dengan mengurangi pelepasan asetilkolin dan dengan mengurangi respons otot
terhadap asetilkolin [39-41], mungkin efektif dalam menghilangkan rigiditas dan
spasme[42]. Magnesium juga tampaknya mengurangi disfungsi otonom [42,43], yang
penting, karena obat anti-adrenergik, terutama beta-blocker, dapat menghasilkan efek
yang tidak diinginkan, termasuk henti jantung [24]. Dantrolene, yang berikatan
dengan reseptor ryanodine dalam otot dan mengurangi mobilisasi kalsium dan dengan
demikian kontraksi otot, juga digunakan [44,45].
Pasien tetanus harus berada di lingkungan yang tenang untuk menghindari pemicu
kejang oleh kebisingan atau stimulasi sensorik lainnya. Tujuan ini harus
diseimbangkan dengan kebutuhan untuk menghindari deprivasi sensorik, yang
merupakan predisposisi delirium, suatu kondisi yang membuat pasien tetanus rentan,
mengingat seringnya tinggal lama di unit perawatan intensif dengan ventilasi mekanis
dan pengobatan dengan obat-obatan neuroaktif seperti benzodiazepine dan propofol
[46].
Profilaksis terhadap tetanus terdiri dari imunisasi dengan toksin tetanus yang
dilemahkan secara formaldehida (toksoid) dan langkah-langkah untuk mencapai
hygenitas yang baik. Misalnya kontaminasi umbilikus bayi baru lahir adalah
penyebab utama dari tetanus neonatal. Masalah-masalah ini saling terkait: status
imunisasi yang baik pada wanita hamil menyebabkan penurunan prevalensi tetanus
neonatal [47], karena antibodi toksin anti-tetanus ibu ditransfer melintasi plasenta ke
anak dalam rahim [48].
Toksin botulinum memasuki terminal saraf lower motor neuron [6,7]. Racunnya
adalah zinc metalloproteinases yang menyerang protein vesikel sinaptik, tetapi
mereka melakukannya secara berbeda: toksin botulinum A memotong synaptosomal-
associated protein (SNAP-25), racun botulinum B, D, F, dan G memotong
synaptobrevin (yang juga diserang oleh tetanus toksin); botulinum toxin C memotong
SNAP-25 dan syntaxin [7]. Dibandingkan dengan toksin tetanus, toksin botulinum
mengalami transpor lebih sedikit aksonal dan trans-sinaptik, meskipun beberapa
transpor tampaknya terjadi [53,54]. Oleh karena itu, efek toksin botulinum tetap
cukup terbatas pada terminal saraf lower motor neuron, menghambat pelepasan
asetilkolin dan aktivasi otot volunter. Untuk alasan ini mereka mungkin memiliki
peran dalam mengurangi hiperaktif otot pada pasien tetanus.
Dalam enam kasus tetanus yang dilaporkan, semua dengan skor keparahan gejala 3
pada Ablett symptom severity grading system, botulinum toxin A berhasil digunakan
untuk mengontrol rigiditas dan spasmeotot [9,45,49-51]. Tiga kasus tetanus
merupakan cephalic atau cukup lokal; tiga lainnya digeneralisasi (Tabel 1). Dalam
semua kasus, efek menguntungkan dari pengobatan terlihat. Namun, hanya pada satu
pasien perawatan yang diberikan adalah dalam minggu pertama setelah masuk ke
rumah sakit; sisanya, toksin botulinum diberikan dua hingga delapan minggu setelah
masuk, meskipun tingkat keparahan gejala terbesar pada fase awal penyakit. Oleh
karena itu, orang tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa perbaikan
terlihat setelah pengobatan dengan toksin botulinum sampai batas tertentu
mencerminkan sejarah alami tetanus, termasuk resolusi spontan kekakuan otot.
Dalam beberapa kasus [45,50,51] toksin botulinum digunakan untuk mengobati
kekakuan otot residual yang terbukti sangat resisten terhadap terapi relaksasi otot
lainnya.
Tabel 1. Ringkasan laporan kasus tentang penggunaan toksin botulinum terhadap rigiditas dan spasme
otot yang diinduksi tetanus.
Referensi Usia/jenis Penyebab/ Gejala/Ablett Botulinum toksin: Waktu
kelamin inkubasi grade mulai pengobatan onset/waktu
a
/dosis dan situs untuk efek
injeksi maksimal
[49] 33/pria Luka hidung/ 8 Trismus, 15 hari: Botox® 50 IU 3–4 hari / 2
hari disfagia, di setiap masseter. minggu
ptosis. Dua tempat injeksi per
Cephalic otot.
tetanus /
Ablett grade 3
[50] 28/ pria i.v. Trismus, > 3 minggu: Dysport® 1 hari / 1
penyalahgunaan berkembang ke dalam bisep kiri + hari
obat/ masa menjadi brachioradialis +
inkubasi tidak tetanus keduanya
diketahui generalisata / gastrocnemius Otot
Ablett grade 3 dosis total 1000 IU
[45] 64 / wanita Luka tangan / Tetanus 3 minggu: Botox ® 30 Waktu 2 hari
masa inkubasi generalisata, IU ke dalam setiap otot / 1 minggu
tidak diketahui termasuk cricopharyngeal dengan
kekakuan EMG b
difus dan
nyeri, trismus,
risus
sardonicus,
disfagia /
Ablett grade 3
[45] 68 / Luka kaki / 3 Tetanus 3 minggu: Botox® 30 2 hari / 1
perempuan hari umum, IU ke dalam setiap otot minggu
termasuk cricopharyngeal dengan
rigiditas, EMGb
opistotonus,
trismus, risus
sardonicus,
disartria,
disfagia /
Ablett grade 3
[51] 80/wanita tidak diketahui Nyeri 8 minggu: Botox® 75 “merespons
Entri dan masa tenggorokan, IU ke dalam setiap dengan
inkubasi disfonia, sternocleidomastoideus, baik”
kekakuan 25 IU ke dalam
leher, trismus. trapezius kanan, 50 IU
Cephalic ke dalam setiap levator
tetanus / skapula
Ablett grade 3
[9] 82 / Luka dahi / 11 Bell’s paresis, 5 hari: Botox® 25 IU 3 hari / 3
perempuan nyeri wajah, ke setiap masseter dan minggu hari
trismus, 10 IU ke setiap otot
spasme lidah. temporalis
Cephalic
tetanus/Ablett
grade 3
a: waktu (hari atau minggu) setelah masuk ke rumah sakit. b: injeksi ke otot cricopharyngeal dilakukan
dengan panduan electromyographic (EMG). I.v .: intravena. Harap perhatikan bahwa Dysport ® dan
Botox® tidak dapat dibandingkan secara langsung sehubungan dengan dosis [52].
Dosis agak bervariasi (Tabel 1), tetapi menyerupai yang biasa digunakan untuk
mengobati distonia [57]. Perlu dicatat bahwa dua persiapan botulinum toksin A yang
digunakan, Botox® dan Dysport®, tidak sama-sama kompototen dan agak sulit untuk
dibandingkan [52].
Hanya pada satu pasien pengobatan diulang (dua bulan setelah injeksi awal) [51].
Dalam kasus yang tersisa, efek toksin botulinum tampaknya lebih baik dari gejala
tetanus. Hanya dalam satu kasus adalah efek samping yang dicatat: atrofi tertentu dari
otot masseter setelah injeksi toksin botulinum untuk trismus [49].
Trismus dan disfagia adalah gejala awal dan umum dari tetanus, baik yang
geeneralisata maupun sefalika. Mereka merupakan bahaya besar bagi pasien, terlepas
dari ancaman kegagalan pernapasan dan disfungsi otonom yang dijelaskan di atas.
Salvasi normal merupakan predisposisi aspirasi pada pasien yang tidak dapat menelan
secara normal atau mengevakuasi mulut, oleh karena itu aspirasi dan pneumonia
umumnya terjadi pada tetanus [58,59]. Trismus lebih lanjut mengganggu makan dan
kebersihan mulut, yang merupakan masalah penting, karena kondisi ini dapat
berlangsung selama beberapa minggu, membahayakan kesehatan gigi. Terakhir,
trismus dikaitkan dengan menggigit lidah yang tidak disengaja, yang mungkin sangat
menyakitkan [9].
Tidak ada informasi tentang penggunaan toksin botulinum pada otot-otot truncal
besar pada tetanus, seperti otot-otot perut dan erektor spinae, yang terpengaruh pada
tetanus generalisata. Keberhasilan penggunaan toksin botulinum untuk mengobati
hiperaktifitas otot perut telah dilaporkan pada penyakit Parkinson [60] dan distonia
[61]. Botulinum toksin telah digunakan untuk sindrom nyeri punggung dengan injeksi
toksin ke dalam beberapa level otot erector spinae di area L1-L5 [62]. Dosis total
botulinum toksin A (Botox®) dalam kasus ini adalah 240-500 IU. Dari laporan-
laporan semacam itu, tampaknya layak untuk menggunakan toksin botulinum pada
otot-otot truncal besar yang dipengaruhi oleh tetanus, meskipun harus ditekankan
bahwa tidak ada pengalaman klinis dengan pengobatan semacam itu yang telah
dipublikasikan.
6. Kesimpulan