AKTIVITAS FLAVONOID KUERSETIN PADA BAWANG MERAH

(Allium cepa) SEBAGAI PEMICU DOWN-REGULASI PROTEIN

STAT-3 DALAM MENGHAMBAT PROGRESIFITAS MIGRASI SEL
KANKER

Oleh : Siska Marina

Pendahuluan
Pada tahun 2015, WHO melaporkan terjadi peningkatan 600.000 kasus dari 3 tahun
sebelumnya menjadi 8.8 juta kematian akibat kanker. Jumlah ini terhitung naik
70% dari 2 dekade sebelumnya, tingginya angka kematian ini membuat kanker
dinobatkan sebagai kasus penyebab kematian terbesar ke 2 di dunia setelah
penyakit kardiovaskular. Pada 2030 mendatang, penderita kanker diprediksi akan
mengalami kenaikan jumlah menjadi 21.7 juta dengan kematian 13 juta jiwa.1
Sebanyak hampir 70% dari kasus kematian kanker terjadi pada negara dengan level
ekonomi menengah kebawah (negara berkembang) karena tidak tersedianya pusat
pelayanan kesehatan yang memadai dalam penangan kanker dan hanya 35% negara
berkembang memiliki layanan pengobatan yang baik. Sedangkan 90% negara
dengan pendapatan perkapita tinggi menyediakan fasilitas layanan kesehatan yang
baik mulai dari screening hingga terapi.2 WHO juga mencataat sepertiga dari
kematian akibat kanker disebabkan karena lifestyle dan risiko diet seperti indeks
massa tubuh (IMT) diatas normal, rendahnya konsumsi buah dan sayur, kurangnya
aktivitas fisik, merokok, dan minum alkohol.1
Kanker memberikan dampak beban finansial global sangat besar, jumlah nya
diperkirakan hingga ratusan miliar dolar per tahun. Biaya tersebut mencakup biaya
morbiditas, biaya kematian, biaya transportasi, biaya perawatan anak atau orangtua,
bantuan rumah tangga, dan lain-lain. Pada tahun 2011, di Amerika perkiraan biaya
pengobatan penyakit kanker mencapai US＄88.7 miliar. Jumlah ini diprediksi akan
mengalami peningkatan tajam seiring dengan bertambahanya jumlah penderita
kanker di dunia.3
Frekuensi kanker tertinggi menurut Global Cancer Statistic tahun 2012 adalah
kanker payudara (1.676.600 kasus), kasus ini menyumbangkan angka kematian

1
sebesar 521.900 kematian, jumlah ini setara dengan 25% dari seluruh kasus kanker
dan 15% dari kasus kematian akibat kanker pada wanita.3
Kanker adalah penyakit karena kelainan genetik berupa mutasi DNA yang merujuk
pada abnormalisasi sel dengan penyebaran yang tidak terkontrol. Penyebaran ini di
dukung oleh suatu proses penting yaitu angiogenesis atau pembentukan
vaskularisasi baru, tujuan dari proses ini adalah untuk memberikan nutrisi pada
sel-sel kanker. Efek dari aktivitas tersebut kanker mampu menginvasi jaringan lain
dengan leluasa walaupun lokasi organ jauh dari jangkauan area kemunculan sel
kanker sehingga menimbulkan ganguan fungsi pada sel-sel lain ketika kanker
sudah bermetastasis ke jaringan-jaringan tubuh lain.4

Proses angiogenesis kanker

Gambar 2. Proses Angiogenesis. 5

Angiogenesis dipengaruhi oleh protein penting STAT-3 sebagai regulator

angiogenesis, protein STAT-3 ini memegang role dalam metastasis kanker dan
dapat dijadikan target terapi dalam penghambatan neovaskularisasi. Sel kanker
akan menyekresikan faktor angiogenik seperti, vascular endotelial growth hormon
(VEGF) yang meginduksi pengeluaran platelet-derived growth factor (PDGF).
Platelet-derived growth factor (PDGF) bersifat stimulatorik terhadap sel-sel
perisit pembuluh darah dalam proses sintesis vaskular baru. Hasil pembentukan
pembuluh darah baru oleh sel-sel perisit membantu menyukseskan metastasis atau

2
penyebaran kanker menjadi lebih cepat dengan meningkatnya suplai kebutuhan
sel kanker yang akan bermetastasis.6

Terapi kanker payudara saat ini

Tatalaksana dalam penyakit kanker masih belum optimal. Sejauh ini, banyak
terapi yang telah dilakukan namun belum mampu meningkatkan jumlah survivor
pada penderita kanker. Terapi kanker yang tersedia menggunakan pendekatan
medikamentosa (farmakologi) dan non medikamentosa (non-farmakologi).
Pengobatan farmakologi biasanya menggunakan agen kemoterapi, hal ini
dilakukan dengan mengkombinasikan beberap agen kemoterapi untuk dapat
memberikan efek antiproliferatif pada sel kanker. Untuk pengobatan
nonfarmakologis sering dilakukan diseksi pada payudara hal ini bertujuan
mengeradikasi kanker dan mencegah metastasis ke organ-organ lain namun
tetap memperhatikan estetika payudara. Selain pembedahan, dapat pula dilakukan
radioterapi, dan terapi hormonal.2
Saat ini, penggunaan bahan herbal untuk tatalaksana kanker mulai di eksplorasi,
hal yang menjadi pertimbangan untuk memilih bahan herbal yaitu dapat
meminimalisasi efek samping obat dan mudah untuk di dapatkan dibandingkan
dengan pengobatan jenis lain. Selain kedua faktor tersebut, penggunaan bahan
herbal berpotensi memangkas tingginya biaya dalam pengobatan kanker.
Tanaman yang mungkin untuk dimanfaatkan dalam terapi kanker ini yaitu kulit
bawang merah (Allium cepa) yang mengandung banyak senyawa flavonol
kuersetin dengan efek antikanker. 7

Potensi Kuersetin
Kuersetin merupakan senyawa fitokimia flavonoid. Senyawa flavonoid terdiri dari
enam sub kelas, yaitu flavon, flavanon, flavanol (katekin), flavonol, isoflavon, dan
antosianidin. Kuersetin sendiri dikategorikan kedalam sub kelas flavonol yang
memiliki tiga cincin dengan gugus hidroksil (OH). 8

3
 Gambar 1. Struktur Kimia Kuersetin. 7
Kuersetin sangat berfaedah untuk mengobati penyakit kanker sebab senyawa ini
mempunyai efek protektif (antikanker) dan banyak fungsi lain seperti, antioksidan,
antialergi, penyakit kardiovaskular, komplikasi diabetes, antihipertensi,
antibakteri.7,8 Konsentrasi flavonoid tipe kuersetin ini dapat dijumpai dalam
jumlah besar di bawang merah (Allium cepa), keberadaan bawang merah sendiri
tidak diragukan lagi karena banyak digunakan untuk bahan masakan oleh hampir
setiap orang di Indonesia.
Mekanisme penghambatan oleh kuersetin terhadap sel kanker sendiri dengan
menghambat sintesis pembuluh darah baru (antiangiogenesis) dan memicu
apoptotik.9 Material yang selalu dilibatkan dalam proses angiogenesis vascular
endotelial growth factor (VEGF), fundamental fibroblas growth factor (bFGF),
epidermal growth factor (EGF), matrix metalloproteinase (MMPs). Kuersetin
dapat men-down regulasikan protein STAT-3 yang bisa mempengaruhi MMP-2
dan MMP-9 sehingga terjadi kegagalan migrasi sel kanker menuju ke jaringan
lain, inhibisi juga dapat terjadi melalui down-regulasi protein, H-ras, VEGF,
bFGF. Inhibisi protein yang berperan dalam sekresi VEGF, hypoxia-inducible
factor (HIF)-1α. kuersetin dapat menekan P13K/AKT, MAPK, NF-kβ
memberikan pengaruh terhadap penurunan PKC (protein kinase C) yang berakibat
pada penurunan sinyal MMP-2, MMP-9, dan bFGF.6 Keterbatasan stimulus
migrasi endotel sel kanker dan antiangiogenesis memberikan efek positif dalam
menekan penyebaran ke organ lain di dalam tubuh.

4
 Gambar 2. Mekanisme kerja kuersetin terhadap migrasi dan vaskularisasi sel
kanker. 9
Jalur lain pengendalian kanker oleh kuersetin melewati mitochondrial pathway
melibatkan caspase-3 dan caspase-9 dilanjutkan dengan perilisan sitokrom c yang
menginduksi apoptosis melalui pembentukan apoptosom pada intrinsik pathway.
Pada extrinsik pathway kuersetin mempercepat aktivasi caspase-8 yang berujung
pada kematian sel secara terprogram. 10

Gambar 3. Mekanisme apoptosis oleh kuersetin. 9

Kuersetin ini mempunyai efek anti proliferatif pada berbagai tipe kanker, baik
kanker payudara, kanker kolon COLO20DM, kanker ovarium OVCA 433,

5
 10
leukimia L1210 dan -388, kanker hepar HepG2, kanker lambung. Pada uji
klinis fase 1, percobaan diberikan pada seorang pasien kanker ovarium refraktori
(refractory ovarian cancer) terhadap cisplatin memberikan pengaruh yang
signifikan yaitu terjadi penurunan CA 125 yang awalnya berjumlah 295 menjadi
55 unit/mL pada dua kali pemberian kuersetin (420 mg/m2), pemberian ini
dilakukan dengan cara injeksi intravena (IV) untuk menetapkan dosis yang aman.
Hasil uji klinis memberikan gambaran bahwa kuersetin dapat dijadikan harapan
besar sebagai obat antikanker untuk dilakukannya penelitian lebih lanjut dengan
level klinis kepada manusia. 7
Beberapa problem dalam aplikasi klinis flavonoid kuersetin adalah rendahnya
bioavailabilitas senyawa tersebut ketika dikonsumsi pemberian single dosis oral
kuersetin menunjukkan bioavailabilitas yang sangat kecil, sekitar <10%, kelarutan
terhadap air rendah (hidrofobik), kurang stabil terhadap pH rendah sehingga
mudah terhidrolisis oleh aktivitas enzimatik yang terjadi di lambung. 10 Studi
terbaru memaparkan bahwa penggunaan formulasi dalam bentuk nanopartikel
sangat mungkin untuk mengatasi problematika pada kuersetin termasuk
meningkatkan bioavailabilitas secara signifikan sehingga memberikan efek yang
lebih baik. 11

Nanoteknologi
Nanoteknologi adalah teknologi berbasis delivery drug, teknologi ini sangat
potensial dalam menutup kekurangan-kekurangan yang diperlukan dalam terapi
yang saat ini tersedia. Deliver method yang berpeluang besar digunakan dalam
pendekatan nanopartikel untuk upaya meningkatkan bioavailabilitas kuersetin
adalah phospolipid vesicles (liposom), nanopartikel PLGA dan PLA, nanoribbon,
nanomiscelle, dan silica.10 Penggunaan keenam polimer ini bisa digunakan pada
semua jenis kanker, tidak terkecuali pada kanker payudara. Nanoformulasi ini
dapat membawa quersetin dengan ukuran yang sangat kecil dan sering digunakan
sebagai transporter quersetin menuju sel kanker target.11
Nanopartikel dengan balutan mesopori silika mampu memberikan stabilitas tinggi,
toksisitas in vivo rendah, dan pencapaian sel target yang baik. Dalam studi yang

6
dilakukan oleh Zhang et al (2012) formulasi nano oleh silika (MSNs) diberikan
secara oral pada anjing pemburu memberikan hasil yang signifikan pada
peningkatan bioavailabilitas menjadi 154 kali lipat dibandingkan dengan obat
tablet biasa (P<0,05) dan 25 kali lebih unggul dari spherical MSMs/ tablet bulat
dg diameter <100 nm (P<0,05).12
Penelitian secara in vitro membuktikan bahwa pemberian oral kuersetin bebas dan
kuersetin dengan PLA mampu menginduksi penyusutan ukuran kanker payudara
masing- masing 50% dalam 2 hari dan 40 % dalam 4 hari.10
Bioavailabilitas oral pada enkapsulasi menggunakan liposom pada mencit
memberikan peningkatan efek sebesar 286 kali lipat daripada efek terapi pada
quersetin bebas. Dosis efektif dalam percobaan ini ditemukan 50 mikro gram
mampu memberikan aktivitas inhibisi pada sel kanker sebesar 83% dalam rentang
wakktu 48 jam.10

Kesimpulan
Kanker merupakan penyakit dengan predikat pembunuh terbesar ke-2 pada tahun
2015, jumlah penderita kanker payudara setiap tahunnya mengalami peningkatan
dan penurunan jumlah survivor penderita. Hal ini disebabkan oleh faktor terapi
yang belum memuaskan, terapi kanker yang banyak digunakan saat ini masih
sangat tidak efektif, menimbulkan berbagai efek samping.
Senyawa flavonoid kuersetin mempunyai efek anti kanker yang sangat baik
dengan menghambat proses pembentukan neovaskulasrisasi (angiogenesis).
Namun, problematika yang muncul dalam penggunaan kuersetin adalah
rendahnya bioavailabilitas sehingga dibutuhkan terobosan baru dalam upaya
meningkatkan bioavailabilitas kuersetin yaitu dengan nanoteknologi yang penting
untuk terapi sel kanker.
Formulasi nanopartikel berbasis silika, phospolipid vesicles (liposom), PLGA dan
PGA, nanoribbon telah dibuktikan berhasil meningkatkan bioavailabilitas
kuersetin dan berpengaruh dalam meningkatkan efektifitas terapi. Untuk
kelanjutannya dibutuhkan adanya uji klinis nanopartikel kuersetin kepada manusia
supaya pemberiannya dapat diberikan dengan dosis yang tepat.

7
DAFTAR PUSTAKA :

1. World Human Organization. Cancer : Data and Statistics.

http://www.who.int/mediacenter/factsheets/fs279/en/. Accessed June, 2017.
2. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman Penatalaksanaan
Kanker payudara. http: /kanker.kemkes.go.id/guidelines/PPKPayudara
3. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J. Global Cancer Statistics , 2012.
2015;00(00):1-22. doi:10.3322/caac.21262.
4. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Buku ajar patologi. 7 nd ed , Vol. 1.
Jakarta : Penerbit. Buku Kedokteran EGC, 2007 : 189-1
5. Oklu R, Walker TG, Wicky S, Hesketh R. Angiogenesis and Current
Antiangiogenic Strategies for the Treatment of Cancer. JVIR.
2010;21(12):1791-1805. doi:10.1016/j.jvir.2010.08.009.
6. Dimova I, Popivanov G, Djonov V. Angiogenesis in cancer – general
pathways and their therapeutic implications. 2014;19(1):15-21.
7. Kelly GS. Gregory S. Kelly, ND. 2011;16(2).
8. Materska M. Quercetin and its derivatives: chemical structure and
bioactivity – a review. 2008;58(4):407-413.
9. Kashyap D, Mittal S, Sak K, Singhal P. Molecular mechanisms of action of
quercetin in cancer : recent advances. Tumor Biol. 2016.
doi:10.1007/s13277-016-5184-x.
10. Nam J, Sharma AR, Nguyen LT, Chakraborty C. Application of Bioactive
Quercetin in Oncotherapy : From Nutrition to Nanomedicine Quercetin
Apoptosis. 2016:1-23. doi:10.3390/molecules21010108.
11. Suhailah SNAE, Arabia S. preparation Quercetin nanoparticles and
characterization. 2014;2(3):96-103.

12. Zhang Y, Wang J, Bai X, Jiang T, Zhang Q, Wang S. Mesoporous Silica

Nanoparticles for Increasing the Oral Bioavailability and Permeation of
Poorly Water Soluble Drugs. 2012.

8
9