Tirosin Kinase

UNIVERSITAS INDONESIA
PROFIL EFIKASI DAN TOKSISITAS TERAPI TARGET

BARU GOLONGAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR
RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITOR (EGFR-TKi)
PADA PASIEN KANKER PARU KARSINOMA BUKAN SEL
KECIL NON SKUAMOSA DENGAN MUTASI EGFR POSITIF
DIBANDINGKAN DENGAN KEMORADIOTERAPI PADA
EGFR WILD TYPE
TESIS
WIENDO SYAH PUTRA YAHYA

1006825393
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

PROGRAM STUDI PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI
JAKARTA
DESEMBER 2014
Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

UNIVERSITAS INDONESIA
PROFIL EFIKASI DAN TOKSISITAS TERAPI TARGET

BARU GOLONGAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR
RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITOR (EGFR-TKi)
PADA PASIEN KANKER PARU KARSINOMA BUKAN SEL
KECIL NON SKUAMOSA DENGAN MUTASI EGFR POSITIF
DIBANDINGKAN DENGAN KEMORADIOTERAPI PADA
EGFR WILD TYPE
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
DOKTER SPESIALIS I
ILMU PENYAKIT PARU
WIENDO SYAH PUTRA YAHYA

1006825393

PROGRAM STUDI PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI
JAKARTA
DESEMBER 2014

Penelitian ini dikerjakan di :
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Jakarta
Kepala Departemen : dr. Budhi Antariksa, Ph.D, Sp.P(K)

Pembimbing : dr. Sita Laksmi Andarini, Ph.D, Sp.P(K)
dr. Achmad Hudoyo, Sp.P(K)
Ahmad Rusdan Utomo Handoyo, Ph.D
PENELITIAN INI MILIK :
DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI

iii Universitas Indonesia

KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah,SWT karena atas rahmat

dan hidayah-Nya penulis dapat menyelesaikan tesis yang merupakan salah satu
persyaratan akhir pendidikan Spesialis-1 di Departemen Pulmonologi dan Ilmu
Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Penulis
menyadari sepenuhnya bahwa keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan
penyusunan tesis ini tidak terlepas dari rahmat dan karunia Allah,SWT serta
bimbingan, arahan dan bantuan dari guru-guru yang sangat penulis hormati juga
teman sejawat, paramedis dan nonmedis, keluarga tercinta dan berbagai pihak
yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu.
Ucapan terima kasih dan rasa cinta yang dalam penulis haturkan bagi
kedua orang tua (Alm). dr. Enir Reni Sagaf Yahya dan Kartini Ilyas dan kedua
kakakku dr. Novita dan (Alm) Riko serta adikku Dona yang telah memberikan
semangat, dukungan dan bantuan yang luar biasa besarnya selama menempuh
pendidikan ini hingga penulis dapat menyelesaikannya dengan baik. Pada
kesempatan ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih dan
penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat :
1. dr. Sita Laksmi Andarini, Ph.D, Sp.P(K) sebagai pembimbing I yang
telah memberikan kesempatan untuk menyelesaikan penelitian ini,
meluangkan waktu, tenaga dan pikiran untuk mengarahkan penulis dalam
penyusunan tesis serta selalu mengingatkan penulis untuk dapat
menyelesaikan penelitian tepat waktu.
2. dr. Achmad Hudoyo, Sp.P(K) sebagai pembimbing II yang telah
meluangkan waktu, pikiran dan tenaganya untuk membimbing penulis
serta beliau yang menguji penulis dan memberikan kesempatan kepada
penulis untuk mengikuti pendidikan spesialis di departemen ini.
3. Ahmad Rusdan Utomo Handoyo, Ph.D sebagai pembimbing III yang
telah meluangkan waktu, pikiran dan tenaganya untuk membimbing
penulis.
iv Universitas Indonesia

4. dr. Budhi Antariksa, Ph.D, Sp.P(K) sebagai Kepala Departemen
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/SMF Paru RSUP
Persahabatan yang telah memberikan bimbingan, pengarahan maupun
dorongan untuk dapat mengikuti dan menyelesaikan pendidikan dengan
baik.
5. dr. Prasenohadi, Ph.D, Sp.P(K) sebagai Ketua Program Studi PPDS I
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi yang senantiasa selalu
mengingatkan, memberikan semangat dan dorongan untuk menyelesaikan
tesis dengan baik.
6. Prof. dr. Faisal Yunus, Ph.D, Sp.P(K) guru besar Departemen
Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI dan pembimbing
akademis penulis yang telah mendidik dan membimbing serta
menanamkan kedisiplinan.
7. Prof. dr. Anwar Jusuf, Sp.P(K) yang telah mendidik, mengajarkan dan
menanamkan kedisiplinan dan selalu mengingatkan penulis tentang rasa
empati dan cara berkomunikasi yang efektif dengan pasien.
8. Dr. dr. Erlina Burhan, MSc, Sp.P(K) sebagai Koordinator Penelitian
Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI yang
telah banyak memberikan bimbingan, pengarahan dan semangat kepada
penulis untuk segera menyelesaikan tesis.
Penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis

sampaikan kepada para staf pengajar Prof. dr. Hadiarto Mangunnegoro,
Sp.P(K), Prof. dr. Tjandra Yoga Aditama, Sp.P(K), MARS, DTMH & H,
DDTCE, Prof. dr. Menaldi Rasmin, Sp.P(K), Prof. dr. Nirwan Arief,
Sp.P(K), Prof. dr. Wiwien Heru Wiyono, Ph.D, Sp.P(K), dr. Boedi
Swidarmoko, Sp.P(K), dr. Priyanti ZS, Sp.P(K), dr. Dianiati Kusumo Sutoyo,
Sp.P(K), dr. Mukhtar Ikhsan, Sp.P(K), MARS, dr. Sardikin Giriputro,
Sp.P(K), MARS, dr. Fachrial Harahap, Sp.P(K), dr. Rita Rogayah, Sp.P(K),
dr. Elisna Syahruddin, Ph.D, Sp.P(K), Dr. dr. Wahju Aniwidyaningsih,
v Universitas Indonesia

Sp.P(K), Dr. dr. Agus Dwi Susanto, Sp.P(K), dr. Fathiyah Isbaniah, Sp.P,
MPd. Ked, dr. Dicky Soehardiman, Sp.P(K), dr. Heidy Agustin, Sp.P, dr.
Feni Fitriani Taufik, Sp.P, dr. Diah Handayani, Sp.P, dr. Tria Damayanti,
Ph.D, Sp.P, dr. Jamal Zaini, Ph.D, Sp.P, dr. M. Fahmi Alatas, Sp.P, dr.
Erlang Samoedro, Sp.P dan dr. Andika Chandra Putra, Ph.D, Sp.P, atas
segala bimbingan dan pengarahan yang sangat bermanfaat selama penulis
mengikuti pendidikan di Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi
FKUI.
Penulis sampaikan juga terima kasih dan penghargaan atas kesempatan,
bimbingan dan bantuan selama penulis mengikuti pendidikan keahlian, kepada
yang terhormat :
1. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
2. Direktur RSUP Persahabatan Jakarta
3. Kepala Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSUPNCM Jakarta
4. Kepala Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/PJNHK Jakarta
5. Kepala Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler FKUI/PJNHK
6. Jakarta
7. Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP Fatmawati
8. Kepala Departemen Paru RSPAD Gatot Soebroto Jakarta
9. Kepala Departemen Anestesi dan Terapi Intensif FKUI/RSUPNCM
Jakarta
10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUP Persahabatan Jakarta
11. Kepala Instalasi Perawatan Intensif RSUP Persahabatan Jakarta
12. Kepala Departemen Anestesi dan Perawatan Intensif RSPAD Gatot
Soebroto
13. Kepala Sub Bagian Bedah Toraks RSUP Persahabatan Jakarta
14. Kepala SMF Radiologi RSUP Persahabatan Jakarta
15. Kepala Departemen Radiologi FKUI/RSUPNCM Jakarta
16. Kepala SMF Mikrobiologi dan Patologi Klinik RSUP Persahabatan
Jakarta
vi Universitas Indonesia

17. Kepala Unit Rehabilitasi Medik RSUP Persahabatan Jakarta
18. Kepala Unit Radioterapi RSUP Persahabatan Jakarta
beserta seluruh staf paramedis yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu,
penulis mengucapkan terima kasih atas kesempatan dan bimbingan yang telah
diberikan kepada penulis. Terima kasih juga penulis sampaikan kepada seluruh
karyawan administrasi Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi
FKUI yaitu Apong Sulaeman, Siti Maimunah, Hafiza Baraja, Suwondo, Paidjo
Wonosemito, Sunarti, Sri Lestari Irawan, Sri Wahyuni, Zaenal Abidin, Syahril,
Syam Ali Reza dan Abdul Malik atas kerjasamanya selama penulis menjalani
pendidikan spesialis.
Penulis juga ingin menyampaikan terima kasih untuk rekan-rekan peserta
PPDS Pulmonologi atas kerjasama, bantuan, dukungan dan perhatian kepada
penulis yaitu Dr. Efriadi, Dr. Kasum, Dr. Herman, Dr. Gatut, Dr. Dwi
Handoko, Dr. Kemala Sari, Dr. Mala, Dr. Astri, Dr. Dita, Dr. Nurfanida, Dr.
Nila, Dr. Rineta, Dr. Bulqiss, Dr. Nurnina dan Dr. Neusa serta Dr. Taruli.
Banyak kenangan indah yang penulis rasakan selama menempuh pendidikan ini,
yang tidak akan mudah terlupakan dan semoga persaudaraan ini akan tetap
berlangsung selamanya. Ucapan terima kasih kepada semua rekan-rekan PPDS
yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu atas bantuan dan kerjasamanya
selama penulis menjalani pendidikan sampai akhirnya dapat menyelesaikan
pendidikan ini dengan baik. Akhirnya dengan segala kerendahan hati dan
mengingat keterbatasan dalam pengetahuan dan kemampuan, penulis menyadari
bahwa tesis ini masih jauh dari sempurna. Segala saran dan perbaikan terhadap
tesis ini sangat penulis harapkan. Pada kesempatan ini penulis menyampaikan
permohonan maaf yang tulus kepada semua pihak atas segala kekhilafan dan
kesalahan yang telah dilakukan selama penulis menjalani pendidikan. Semoga
ilmu yang penulis dapatkan dapat berguna bagi sesama, bangsa dan negara serta
semoga Allah,SWT selalu melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada kita
semua. Amin.
Jakarta, November 2014
vii Universitas Indonesia

ABSTRAK
Nama : Wiendo Syah Putra Yahya

Program Studi : Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi
Judul : Profil Efikasi dan Toksisitas Terapi Target Baru Golongan
Epidermal Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor (EGFR-
TKi) Pada Pasien Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil Non
Skuamosa Dengan Mutasi EGFR Positif Dibandingkan Dengan
Kemoradioterapi Pada EGFR Wild Type
Latar belakang : Terapi target baru golongan EGFR-TKi telah direkomendasikan

sebagai terapi lini pertama untuk pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi
EGFR positif. Belum tersedia data di Indonesia tentang efikasi dan toksisitas
terapi target baru EGFR-TKi pada pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif
dibandingkan dengan kemoradioterapi pada EGFR wild type di RSUP
Persahabatan Jakarta.
Metode : Disain penelitian ini kohort retrospektif melalui resume medis pasien
KPKBSK non skuamosa di RSUP Persahabatan periode Januari 2010 sampai Juli
2014. Teknik pengambilan sampel adalah consequtive sampling. Jumlah sampel
61 pasien yang terdiri dari 31 pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi
EGFR positif yang diberikan terapi target baru EGFR-TKi dan 30 pasien dengan
EGFR wild type yang diberikan kemoradioterapi.
Hasil : Karakteristik pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR yang
positif adalah laki-laki sebanding dengan perempuan, bukan perokok, mutasi
delesi di ekson 19 sebanding dengan mutasi L858R di ekson 21, angka tahan
hidup 1 tahun 48,37%, rata-rata time to progression 284 hari sedangkan pasien
EGFR wild type adalah laki-laki lebih dominan, perokok, angka tahan hidup 1
tahun 33,3% dan rata-rata time to progression 210 hari dan overall survival 293
hari. Uji T independen menunjukan terdapat hubungan yang bermakna antara
terapi target baru EGFR-TKi dengan lama time to progression (p=0,028).
Toksisitas yang sering ditemukan pada terapi target baru EGFR-TKi adalah mual-
muntah (6,8%) diare (16,2%), alopesia (3,2%) dan kelainan kulit kemerahan
(12,9%) sedangkan pada kelompok kemoradioterapi toksisitas yang ditemukan
adalah anemia (13,3%), leukopenia (6,7%) dan trombositopenia (3,3%).
Kesimpulan : Pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR yang positif
dan diberikan terapi target baru EGFR-TKi memiliki time to progression yang
lebih lama dan toksisitas yang dapat ditoleransi.
Kata kunci : KPKBSK non skuamosa, mutasi EGFR, terapi target baru EGFR-
TKi, time to progression
ix Universitas Indonesia

ABSTRACT
Name : Wiendo Syah Putra Yahya

Study Program : Pulmonology and Respiratory Medicine
Title : Profile of Efficacy and Toxicity The New Targeted
Therapy of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine
Kinase Inhibitor (EGFR-TKi) in Non Small Cell Lung
Cancer Non-Squamous With Mutated EGFR Compared
With Chemoradiotherapy In Wild Type
Background: The new targeted therapy of EGFR-TKi has been recommended as

the first-line therapy for patients with NSCLCC non-squamous with mutated
EGFR. There are no data about the efficacy and toxicity of the new targeted
therapy of EGFR-TKi in NSCLC non-squamous with mutated EGFR compared
with chemotradiotherapy in wild type at Persahabatan Hospital, Jakarta.
Methods: The design of study are retrospective cohort through medical records of
NSCLC non-squamous patients in the Department of Pulmonology and
Respiratory Persahabatan Hospital in January 2010 to July 2014. The sampling
technique is consequtive sampling. The number of samples are 61 patients
consisted of 31 patients with NSCLC non-squamous with mutated EGFR treated
the new targeted therapy of EGFR-TKi and 30 patients with EGFR wild type
treated chemoradiotherapy.
Results: The characteristics of NSCLC non-squamous patients with positive

mutated EGFR are male compared to women, non-smokers, a deletion mutation in
exon 19 L858R mutation comparable with in exon 21, 1-year survival 41,9%,
mean time to progression is 284 days and patients of wild-type mutation are more
dominant in males, smokers, 1-year survival 33,3% and mean time to progression
is 210 days and overall survival is 293 days . The independent t test showed a
significant relationship between the new targeted therapy with EGFR-TKi and
TTP (p = 0.028). The most common adverse events in the EGFR-TKi group are
nausea and vomitus 96,8%), diarrhea (16,2%), alopecia (3,2%) and rash (12,9%)
and in the chemotherapy group, anemia (13,3%), leucopenia (6,7%) and
thrombocytopenia (3,3%).
Conclusions: The EFGR-TKi for patients with advanced non small cell lung
cancer who are selected on the basis of EGFR mutations improve time to
progression with acceptable toxicity.
Keywords: NSCLC non-squamous, basis of EGFR mutations , the new targeted

therapy of EGFR-TKi, time to progression
x Universitas Indonesia

DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL
HALAMAN PERNYATAAN ORSINALITAS ......................................................i
HALAMAN PENGESAHAN ................................................................................ii
KATA PENGANTAR ...........................................................................................iv
HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH ..........................ix
ABSTRAK .............................................................................................................x
ABSTRACT ...........................................................................................................xi
DAFTAR ISI .........................................................................................................xii
DAFTAR TABEL ...............................................................................................xiv
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................xv
DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................................xvi
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang .................................................................................................1

1.2. Rumusan Masalah ............................................................................................3
1.3. Tujuan Penelitian ............................................................................................3
1.3.1.Tujuan Umum ....................................................................................3
1.3.2.Tujuan Khusus ...................................................................................3
1.4. Manfaat Penelitian ..........................................................................................3
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Jalur Sinyal EGFR ............................................................................................5

2.2. Mutasi EGFR .................................................................................................. 5
2.3. Efikasi Terapi Target Baru Golongan EGFR-TKi ...........................................7
2.4. Evaluasi Hasil pengobatan Terapi Target Baru Golongan EGFR-TKi ..........12
2.5. Toksisitas Terapi Target Baru Golongan EGFR-TKi ....................................14
2.6. Kemoradioterapi .............................................................................................15
2.7. Kerangka Teori ...............................................................................................17
2.8 Kerangka Konsep ............................................................................................18
BAB 3. METODE PENELITIAN
3.1. Disain Penelitian ............................................................................................19

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ........................................................................19
3.3. Populasi dan Sampel Penelitian ....................................................................19
3.3.1. Populasi Target ...............................................................................19
3.3.2. Populasi Terjangkau .......................................................................19
3.3.3. Besar Sampel ..................................................................................19
3.3.4. Teknik Pengambilan Sampel ..........................................................20
3.4. Kriteria Penelitian ..........................................................................................20
xi Universitas Indonesia

3.4.1. Kriteria Inklusi ................................................................................20
3.4.2. Kriterai Eksklusi ..............................................................................20
3.5. Batasan Operasional .......................................................................................20
3.6. Bahan dan Cara Kerja ....................................................................................24
3.7. Organisasi ......................................................................................................25
3.8. Alur Penelitian ...............................................................................................26
BAB 4. HASIL PENELITIAN
4.1. Karakteristik Pasien .......................................................................................27

4.2. Keluhan Utama ..............................................................................................29
4.3. Organ Metastasis ............................................................................................30
4.4. Penyulit ..........................................................................................................31
4.5. Prosedur Diagnostik .......................................................................................31
4.6. Respons Objektif (RECIST) ..........................................................................32
4.7. Angka Tahan Hidup .......................................................................................33
4.8. Time to Progression .......................................................................................34
4.9. Overall Survival .............................................................................................35
4.10. Karakteristik Pasien Yang Berhubungan Dengan Angka Tahan Hidup
................................................................................................................................35
4.11. Toksisitas Hematologi ..................................................................................37
4.12. Toksisitas Nonhematologi ............................................................................38
BAB 5. PEMBAHASAN
5.1. Karakteristik Pasien .......................................................................................39

5.2. Respons Objektif(RECIST) ...........................................................................44
5.3. Angka Tahan Hidup, TTP dan OS .................................................................45
................................................................................................................................46
5.5. Toksisitas Hematologi ....................................................................................48
5.6. Toksisitas Nonhematologi ..............................................................................49
5.7. Keterbatasan Penelitian ..................................................................................51
BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. Kesimpulan ....................................................................................................52

6.2. Saran ...............................................................................................................53
DAFTAR PUSTAKA 54
LAMPIRAN 58
xii Universitas Indonesia

DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Farmakokinetik gefitinib dan erlotinib ..........................................9

Tabel 2.2. Tingkat respons pasien KPKBSK terhadap terapi target baru
golongan EGFR- TKi ...................................................................10
Tabel 2.3. Evaluasi respons keseluruhan berdasarkan kriteria RECIST versi
1.1...................................................................................................14
Tabel 2.4. Derajat toksisitas berdasarkan WHO ............................................15
Tabel 2.5. Regimen kemoterapi lini pertama KPKBSK ................................16
Tabel 4.1. Karakteristik pasien KPKBSK non suamosa berdasarkan profil
EGFR..............................................................................................28
Tabel 4.2. Keluhan utama pasien KPKBSK non skuamosa nerdasarkan profil
EGFR..............................................................................................29
Tabel 4.3. Organ metastasis pada pasien KPKBSK non skuamosa berdasarkan
profil EGFR ...................................................................................30
Tabel 4.4. Penyulit pada pasien KPKBSK non skuamosa berdasarkan profil
EGFR .............................................................................................31
Tabel 4.5. Prosedur diagnostik pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan
konfirmasi hasil patologi anatomi yang positif..............................32
Tabel 4.6. Angka Tahan Hidup berdasarkan terapi target baru EGFR-TKi dan
kemoradioterapi .............................................................................35
Tabel 4.7 Karakteristik pasien KPKBSK non skuamosa yang berhubungan
dengan angka tahan hidup .............................................................36
Tabel 4.8. Toksisitas hematologi berdasarkan terapi target baru EGFR-TKi
dan kemoradioterapi ......................................................................37
Tabel 4.9. Toksisitas nonhematologi berdasarkan terapi target baru EGFR-
TKi dan kemoradioterapi ..............................................................38
xiii Universitas Indonesia

DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Distribusi dan frekwensi 569 mutasi gen EGFR yang telah
diteliti ..............................................................................................6
Gambar 2.2. Struktur kimia gefitinib ...................................................................8
Gambar 2.3. Struktur kimia erlotinib ...................................................................8
Gambar 2.4. Progression Free Survival pada kelompok gefitinib dan kelompok
Karboplatin dan pakliktaksel .........................................................11
Gambar 4.1. Hasil RECIST berdasarkan terapi target baru EGFR-TKi dan
kemoradioterapi..............................................................................33
Gambar 4.2 Kurva Kaplan-Meier Time to Progression berdasarkan
terapi yang diberikan ......................................................................34
Gambar 4.3. Kurva Kaplan-Meier Overall Survival pada
kelompok kemoradioterapi ............................................................35
xiv Universitas Indonesia

DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Perencanaan Kegiatan ...................................................................58

Lampiran 2. Rencana Anggaran Penelitian .......................................................58
Lampiran 3. Lembar Informasi Penelitian .........................................................59
Lampiran 4. Lembar Persetujuan Pasien/ Keluarga ..........................................60
Lampiran 5. Dummy Table ................................................................................61
xv Universitas Indonesia

1
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Kanker paru merupakan penyebab utama kesakitan dan kematian karena
keganasan di seluruh dunia dengan insidens yang cenderung meningkat
termasuk di negara yang berkembang. Kanker paru yang baru didiagnosis di
Amerika Serikat (2013) diperkirakan mencapai 228.190 kasus dengan angka
kematian mencapai 159.480 kasus.1 Laporan Kementrian Kesehatan (2004)
menunjukan kanker paru menempati urutan keenam di antara sepuluh penyakit
kanker terbanyak pasien rawat inap di rumah sakit di Indonesia dengan
proporsi 3,2% dan meningkat menjadi 5,8% (2005). Penelitian epidemiologi
organisasi kesehatan sedunia (WHO) menunjukan hampir 85% kanker paru
merupakan kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK).
Penelitian Kosasih (2006) menunjukan jumlah pasien KPKBSK di RS
Persahabatan tahun 2000-2005 berjumlah 1365 kasus dari 1892 kasus (72%)
kanker paru secara keseluruhan. Pasien KPKBSK pada umumnya didiagnosis
pada stage lanjut (III dan IV) dan mendapatkan regimen kemoterapi berbasis
platinum.2,3 Terapi standar KPKBSK masih menjadi tantangan walaupun
terapi KPKBSK menggunakan pendekatan multimodaliti seperti kemoterapi
berbasis platinum, radioterapi dan pembedahan. Kemoterapi berbasis
platinum merupakan terapi pilihan pertama pada pasien KPKBSK yang
memiliki performance status (PS) yang baik tetapi memiliki risiko toksisitas
hematologi dan nonhematologi. Pasien KPKBSK stage lanjut yang datang ke
RS sekitar 30%-40% dengan PS yang buruk sehingga tidak mendapatkan
kemoterapi berbasis platinum dan pada umumnya akan meninggal dalam
waktu 3-4 bulan. Kemoterapi lini kedua direkomendasikan untuk KPKBSK
yang progresif tapi berbagai penelitian menunjukan sekitar 30%-50% pasien
KPKBSK tidak pernah menerima kemoterapi lini kedua karena PS yang
buruk.4 Strategi terapi KPKBSK yang dikembangkan saat ini ialah terapi
target baru untuk epidermal growth factor receptor (EGFR) karena mutasi
Universitas Indonesia

2
EGFR paling sering diekspresikan di ekson 19 dan 21 dan berperan penting

dalam patogenesis KPKBSK.5
Berbagai penelitian menunjukan efikasi erlotinib dan gefitinib sebagai terapi
target baru untuk pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR yang positif.
Penelitian EURTAC (2011) tentang efikasi dan toksisitas erlotinib dan
kemoterapi standar sebagai terapi lini pertama pada KPKBSK dengan mutasi
EGFR positif menunjukkan erlotinib memberikan progression free survival
(PFS) yang lebih lama, tingkat respons yang lebih tinggi dan efek samping
yang lebih minimal dibandingkan dengan kemoterapi standar.6 Penelitian
IPASS merupakan penelitian yang membandingkan gefitinib dengan
karboplatin dan paklitaksel sebagai terapi lini pertama pada pasien KPKBSK
stage lanjut di Asia. Analisis sub kelompok menunjukkan tingkat respons
pasien dengan mutasi EGFR positif sebesar 71,2%.7 Gefitinib dan erlotinib
telah direkomendasikan sebagai terapi lini pertama pada adenokarsinoma paru
dan kanker paru jenis karsinoma sel besar dengan mutasi EGFR positif
berdasarkan non- small cell lung cancer guidelines (NCCN Guidelines) tahun
2013.8 Rekomendasi NCCN Guidelines, European Society of Medical
Oncology (ESMO) dan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) untuk
terapi KPKBSK bukan skuamosa dengan mempertimbangkan status mutasi
EGFR. Terapi target baru golongan EGFR-TKI direkomendasikan sebagai
terapi lini pertama pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR
positif dan kemoradioterapi sebagai terapi lini pertama pada pasien KPKBSK
bukan skuamosa dengan EGFR wild type. Saat ini belum tersedia data di
Indonesia tentang efikasi dan toksisitas terapi target baru golongan EGFR-TKI
sebagai terapi lini pertama pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan
mutasi EGFR positif dan kemoradioterapi sebagai terapi lini pertama pada
pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR wild type sehingga perlu
dilakukan penelitian tentang efikasi dan toksisitas terapi target baru dan
kemoradioterapi.

3
1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana efikasi dan toksisitas terapi target baru golongan EGFR-TKi pada
pasien KPKBSK bukan skuamosa dengan mutasi EGFR positif dan
kemoradioterapi pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR wild
type?
1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui efikasi dan toksisitas terapi target baru golongan EGFR-TKi
pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR positif
dibandingkan dengan kemoradioterapi pada EGFR wild type.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Mengetahui karakteristik pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi
EGFR positif.
2. Mengetahui karakteristik pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR
wild type.
3. Mengetahui karakteristik diagnostik KPKBSK non skuamosa dengan
mutasi EGFR positif.
4. Mengetahui karakteristik diagnostik KPKBSK non skuamosa dengan
EGFR wild type.
5. Mengetahui angka tahan hidup 1 tahun pasien KPKBSK non skuamosa
dengan mutasi EGFR positif yang diberi terapi target baru EGFR-TKi.
6. Mengetahui angka tahan hidup 1 tahun pasien KPKBSK non skuamosa
dengan EGFR wild type yang diberi kemoradioterapi.
7. Mengetahui time to progression pasien KPKBSK non skuamosa dengan
EGFR positif yang diberi terapi target baru EGFR-TKi.
8. Mengetahui time to progression pasien KPKBSK non skuamosa dengan
EGFR wild type yang diberi kemoradioterapi.
9. Mengetahui overall survival pasien KPKBSK non skuamosa dengan
mutasi EGFR positif yang diberi terapi target baru EGFR-TKi.

4
10. Mengetahui overall survival pasien KPKBSK non skuamosa dengan

EGFR negatif yang diberi kemoradioterapi.
11. Mengetahui toksisitas terapi target baru EGFR-TKi pada pasien KPKBSK
non skuamosa dengan mutasi EGFR positif.
12. Mengetahui toksisitas kemoradioterapi pada pasien KPKBSK non
skuamosa dengan EGFR wild type.
1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Untuk Peneliti
1. Meningkatkan pengetahuan dan kompetensi untuk berpikir ilmiah dan
membuat penelitian ilmiah
2. Mengetahui efikasi dan toksisitas terapi target baru golongan EGFR-TKi
pada pasien KPKBSK bukan skuamosa dengan mutasi EGFR positif
dibandingkan dengan kemoradioterapi pada EGFR wild type.
1.4.2 Untuk Pasien
1. Memperoleh informasi tentang terapi kanker paru berdasarkan
pemeriksaan mutasi EGFR.
1.4.3 Untuk Institusi
1. Mengetahui efikasi dan toksisitas terapi target baru golongan EGFR-TKi
pada pasien KPKBSK bukan skuamosa dengan mutasi EGFR positif
dibandingkan dengan kemoradioterapi pada mutasi EGFR negatif.
2. Merumuskan kebijakan untuk penatalaksanaan pasien KPKBSK non
skuamosa berdasarkan pemeriksaan mutasi EGFR.
3. Sebagai data dasar penelitian selanjutnya.

5
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Jalur Sinyal EGFR

Protein EGFR merupakan protein transmembran 170-kDa yang dapat berikatan
dengan beberapa ligan seperti epidermal growth factor (EGF), transforming
growth factor-beta (TGF-β) dan ampirhegulin. Protein EGFR berperan penting
untuk perkembangan organ dalam keadaan normal dengan memediasi
morfogenesis dan difrensiasi pada tahap proliferasi, difrensiasi, apoptosis, invasi
dan angiogenesis sel. Ligan yang berikatan dengan reseptor akan menyebabkan
dimerisasi sehingga domain C-terminal tirosin kinase intra seluler saling
berdekatan menyebabkan fosforilasi. Hal ini mengakibatkan protein pembawa
pesan yang mengandung Src homology (SH 2) ataupun domain phosphotyrosine
binding (PTB) menjadi aktif dan memicu jalur multipel selanjutnya. Bila EGFR
berikatan dengan berbagai ligan yang spesifik maka berbagai jalur sinyal
diaktifkan seperti jalur Ras, extracellular signal pathway regulated kinase (ERK)
dan mitogen activated protein kinase (MAPK) yang menyebabkan proliferasi sel,
phosphatidylinositol-3-OH kinase (P1P3 kinase) untuk sel bertahan hidup, signal
transducers and activators of transcription (STAT) 3 dan 5 yang menyebabkan
adesi, pembelahan sel dan invasi. Fosforilasi phospholipase C-µ (PLC-µ)
menyebabkan terjadi hidrolisis (PIP2) menjadi inositol 1,4,5- triphospate (IP3)
dan diacylglycerol (DAG) menyebabkan protein kinase C (PKC) menjadi aktif..
Hasil akhir berbagai jalur sinyal yang dipicu oleh EGFR yakni pembelahan sel
dan migrasi, yang keduanya berkaitan dengan tumorigenesis, adhesi, difrensiasi
dan apoptosis.9
2.2 Mutasi EGFR

Protein EGFR diaktifkan setelah berikatan dengan ligan pada sel yang normal
tetapi sel kanker dapat mengaktifkan EGFR melalui mekanisme seperti sel kanker
mengekspresikan wild type EGFR yang menyebabkan EGFR dapat teraktifasi

6
tanpa harus berikatan dengan ligan dan mutasi EGFR di domain tirosin kinase
pada pasien KPKBSK.10 Sel kanker tidak memiliki sistim pengaturan sinyal
EGFR yang menyebabkan sel kanker dapat berproliferasi secara tidak terkendali,
invasi jaringan sekitar dan angiogenesis yang meningkat. Hal ini sesuai dengan
konsep adiksi onkogen bahwa sel kanker secara fisiologis tergantung kepada
kesinambungan aktifitas onkogen yang diekspresikan secara berlebihan ataupun
yang menjadi aktif untuk mempertahankan fenotip keganasan.10,11,12 Ubiquitin
merupakan protein regulator yang akan menandai protein untuk didaur ulang dan
mengarahkan protein tersebut ke proteasome. Aktifitas ubiquitin pada sel
KPKBSK wild type hanya dapat diinduksi oleh ligan sedangkan ubiquitin pada
sel KPKBSK dengan mutasi EGFR akan meningkat tanpa membutuhkan ligan.
Pematangan ubiquitin tersebut tergantung chaperone, protein yang membantu
proses pelipatan dan perakitan struktur makromolekul. Mutasi EGFR pertama kali
dilaporkan pada November 2004 dan mutasi EGFR di domain tirosin kinase pada
pasien adenokarsinoma paru telah menjadi fokus utama penelitian dalam
memahami patogenesis dan pengobatan terkini.5 Mutasi EGFR yang terjadi di
domain tirosin kinase sebanyak 192 mutasi dan 165 (85,9%) mutasi terjadi di dua
ekson yang utama yaitu ekson 19 dan ekson 21.13 Distribusi mutasi EGFR yang
diteliti pada 569 sampel mutasi EGFR pada 14 penelitian menunjukan mutasi
terjadi di domain tirosin kinase dengan 4 tipe utama mutasi yaitu mutasi titik di
kodon 719 (G719X), delesi di ekson 19, mutasi insersi di ekson 20 dan mutasi
titik L858R di ekson 21.5
Gambar 2.1 Distribusi dan frekuensi 569 mutasi gen EGFR yang telah diteliti
Dikutip dari (5)

7
Proporsi pasien KPKBSK yang mengalami mutasi EGFR sebesar 19,8%.9 Mutasi
EGFR paling sering ditemukan pada pasien KPKBSK, perempuan, ras Asia
Timur, bukan perokok dan jenis adenokarsinoma. Berbagai penelitian
menunjukkan mutasi EGFR terjadi pada 44% - 55% pasien adenokarsinoma,
51%-68% pada bukan perokok, 42%-62% pada perempuan dan 30%-50% pada
ras Asia. Mutasi EGFR juga terjadi pada 10% perokok, 14% laki-laki dan 8%
pasien adenokarsinoma yang berasal dari ras Eropa. Penelitian Zhang dkk (2012)
tentang mutasi EGFR pada 205 spesimen pasien KPKBSK di Cina menunjukan
mutasi delesi di ekson 19 dan mutasi titik di ekson 21 terjadi pada 66 (32,2%)
spesimen dan 43% adenokarsinoma, 60% perempuan dan 57% bukan perokok.14
Penelitian Tokumo dkk (2005) tentang mutasi EGFR pada 120 spesimen pasien
KPKBSK di Jepang menunjukan mutasi delesi di ekson 19 dan mutasi titik di
ekson 21 terjadi pada 38 spesimen (32%). Hasil penelitian ini menunjukan jenis
kelamin berhubungan dengan lokasi mutasi EGFR. Mutasi delesi di ekson 19
lebih sering terjadi laki-laki dan mutasi titik L858R di ekson 21 lebih sering
terjadi pada perempuan.15 Penelitian Funes dkk (2005) tentang mutasi EGFR pada
83 spesimen pasien KPKBSK di Eropa menunjukan mutasi EGFR terjadi pada 10
(12%) spesimen dan lebih sering ditemukan pada perempuan, bukan perokok dan
adenokarsinoma.16
2.3 Efikasi Terapi Target Baru Golongan EGFR-TKi

Berbagai penelitian menunjukan kondisi klinis seperti adenokarsinoma dan
karsinoma bronkoalveolar, perempuan, bukan perokok dan ras Asia serta mutasi
yang paling sering terjadi di ekson 19 terutama kodon 746-750 (45%-50%) dan
mutasi penggantian asam amino leusin dengan arginin di kodon 858 (L858r) di
ekson 21 (35%- 45%) akan memberikan respons terapi yang lebih baik dengan
pemberian terapi target golongan EGFR-TKi.17 Gefitinib dan erlotinib merupakan
terapi target golongan EGFR-TKi yang diberikan secara oral. Gefitinib telah
direkomendasikan oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2003
dan erlotinib pada bulan November 2004 oleh FDA dan European Medicines

8
Agency pada bulan Juni 2005 sebagai terapi lini kedua dan ketiga untuk pasien
KPKBSK stage lanjut.18 Gefitinib dan erlotinib bekerja secara kompetitif dengan
menghambat ikatan adenosine tripospat (ATP) dengan reseptor di domain tirosin
kinase di EGFR sehingga dapat menghambat aktivasi jalur sinyal yang dicetuskan
oleh EGFR. Penelitian pada tikus percobaan menunjukkan gefitinib menghambat
epidermal growth factor (EGF) yang merangsang pertumbuhan sel tumor.18,19,20
Gambar 2.2 Struktur kimia gefitinib
Gambar 2.3 Struktur kimia erlotinib

Dikutip dari (13)
Farmakodinamik gefitinib telah diteliti pada 2 penelitian klinis fase I dan

erlotinib pada penelitian klinis fase II. Kulit mengekspresikan EFGR tirosin
kinase sehingga penelitian klinis fase I dan II menunjukan kulit dapat menjadi
penanda respons pemberian erlotinib dan gefitinib. Kadar EGFR yang tinggi juga
diekspresikan dalam jumlah yang tinggi di folikel rambut sehingga kulit dan
folikel rambut dapat dijadikan penanda respons terhadap farmakodinamik terapi
target baru golongan EGFR-TKi.

9
Tabel 2.1 Farmakokinetik gefitinib dan erlotinib

Gefitinib Erlotinib
Pemberian Oral Oral
Bioavaibilitas 60% 59%
Pengaruh makanan Bioavaibilitas tidak Meningkatkan bioavaibilitas
dipengaruhi makanan hingga 100%
Ikatan dengan protein 90%, paling banyak 95%, paling banyak berikatan
plasma berikatan dengan albumin dengan albumin dan α-1- asam
dan α-1- asam glikoprotein glikoprotein
Enzim metabolisme CYP3A4 CYP3A4
Metabolit utama O- desmetil gefitinib O-desmetil erlotinib
Ekskresi Feses (86%), urin (< 4%) Feses (68%), urin (13%)
Pengaruh terhadap Pasien dengan peningkatan Efek samping akan meningkat
pasien dengan enzim hati yang sedang dan pada pasien dengan gangguan
gangguan hati berat akan memiliki hati karena percobaan in vivo
farmakokinetik yang sama dan in vitro erlotinib
dengan pasien normal dimetabolisme primer di hati
Pengaruh terhadap Belum tersedia data Belum tersedia data penelitian
pasien dengan penelitian
gangguan fungsi ginjal
Dikutip dari (13)
Penelitian secara in vitro dan in vivo menunjukkan kedua lokasi mutasi EGFR
tersebut berhubungan dengan efikasi terapi target golongan EGFR-TKi (gefitinib
dan erlotinib). Penelitian Jackmann dkk tentang hubungan profil mutasi EGFR
pada 36 pasien KPKBSK dengan efikasi terapi target golongan EGFR-TKi
(gefitinib dan erlotinib). Hasil penelitian menunjukkan tingkat respons, PFS dan
angka tahan hidup pada pasien KPKBSK yang mengalami mutasi delesi di ekson
19 lebih baik dibandingkan dengan mutasi titik L858R di ekson 21.21

10
Tabel 2.2 Tingkat respons pasien KPKBSK terhadap terapi target EGFR-TKi
Respons Mutasi delesi di Mutasi L858R di P
ekson 19 (N=22) ekson 21 (N=10)
Respons
Respons lengkap 2 0
Respons parsial 14 5
Stabil 6 5
Progresif 0 0 0,25
Tingkat respons 73% 50% 1,00
Median lama terapi (bulan)
Respons lengkap/ 16 13 0,46
parsial
Stabil 26 10 0.,01
Dikutip dari (21)
Gefitinib dan erlotinib diberikan setiap hari dan dapat dilanjutkan bila tampilan
klinis baik dan tidak terjadi progresifisitas penyakit. Dosis gefitinib yang
direkomendasikan ialah 250 mg/hari sedangkan dosis erlotinib 150 mg/hari.
Evaluasi klinis dan radiologis pemberian gefitinib dan erlotinib sebaiknya
dievaluasi setiap bulan.18,22 Gefitinib dan erlotinib telah direkomendasikan oleh
NCCN guidelines (2013) sebagai terapi lini pertama pada KPKBSK dengan
mutasi EGFR positif.8
Penelitian Iressa Pan Asia Study (IPASS) fase 3 dilakukan untuk membandingkan
efikasi dan toksisitas gefitinib atau karboplatin dan paklitaksel sebagai terapi lini
pertama pada pasien adenokarsinoma paru dengan ras Asia Timur dan jumlah
sampel 1217 pasien. Gefitinib (250 mg/hari) diberikan pada 609 pasien
adenokarsinoma paru yang bukan perokok atau bekas perokok ringan. Kombinasi
karboplatin (5-6 mg/ml/menit) dan paklitaksel (200 mg/mm2 ) diberikan pada 608
pasien adenokarsinoma paru. Hasil penelitian menunjukkan PFS dalam waktu 12
bulan ialah 24,9% pada kelompok gefitinib dan 6,7% pada kelompok karboplatin

11
dan paklitaksel. Tingkat respons objektif lebih tinggi pada kelompok gefitinib
43% dan berbeda bermakna dibandingkan dengan kelompok karboplatin dan
paklitaksel 32%. Angka tengah tahan hidup pada kelompok gefitinib 18,6 bulan
dan kelompok karboplatin dan paklitaksel 17,3 bulan. Kualitas hidup kelompok
gefitinib lebih baik dan berbeda bermakna bila dibandingkan dengan kelompok
karboplatin dan paklitaksel. Efek samping yang menyebabkan kematian terjadi
pada 3,8 % kelompok gefitinib dan 2,7% kelompok karboplatin dan paklitaksel.
Insidens ruam kulit kemerahan, jerawat, diare dan peningkatan enzim
transaminase hati meningkat pada kelompok gefitinib dan berbeda bermakna
dengan kelompok karboplatin dan paklitaksel. Insidens toksisitas neurologi,
mual, muntah dan toksisitas hematologi lebih tinggi secara bermakna pada
kelompok karboplatin dan paklitaksel. Kesimpulan penelitian ini gefitinib sebagai
terapi lini pertama pada adenokarsinoma paru memberikan PFS yang lebih lama,
meningkatkan tingkat respons objektif, mengurangi toksisiti dan memperbaiki
kualiti hidup.7
Gambar 2.4. Progression free survival pada kelompok gefitinib dan kelompok
karboplatin dan paklitaksel (a) penelitian IPASS (b) penelitian IPASS dengan
populasi pasien mutasi EGFR
Dikutip dari (7)

12
Penelitian Kim dkk dilakukan untuk mengetahui efikasi gefitinib atau erlotinib
sebagai terapi lini kedua pada pasien KPKBSK. Sampel penelitian 96 pasien
dengan karakteristik pasien KPKBSK, stage IIIB dan IV, gagal dengan
kemoterapi lini pertama, mutasi EGFR positif atau minimal memiliki kriteria 2
dari 3 kondisi klinis yang berhubungan dengan insidens mutasi EGFR positif
(adenokarsinoma, perempuan dan bukan perokok). Hasil penelitian menunjukan
tingkat respons 47,9% pada kelompok gefitinib dan 39,6% pada kelompok
erlotinib. Nilai tengah PFS 4,9 bulan pada kelompok gefitinib dan 3,1 bulan pada
kelompok erlotinib. Tidak terdapat perbedaan kualitas hidup yang bermakna
diantara kedua kelompok. Efek samping yang paling sering ditemukan ruam kulit
(52,1%) pada kelompok gefitinib dan ruam kulit (29,2%) dan diare (29,2%) pada
kelompok erlotinib.23
Penelitian Wu dkk dilakukan untuk mengetahui efikasi erlotinib dan gefitinib
pada 224 pasien adenokarsinoma paru. Kelompok pasien yang mendapatkan
gefitinib 124 orang dan kelompok pasien yang mendapatkan erlotinib 100 orang.
Jumlah pasien adenokarsinoma paru dengan mutasi EGFR positif 146 orang.
Hasil penelitian menunjukkan PFS pada kelompok pasien adenokarsinoma paru
dengan mutasi EGFR positif sekitar 10,5 bulan dibandingkan dengan 78 pasien
dengan mutasi EGFR negatif sekitar 2,5 bulan (p<0,0001). Nilai tengah PFS pada
kelompok pasien yang mendapatkan gefitinib 7,6 bulan dan kelompok pasien
yang mendapatkan erlotinib 7,9 bulan.2
2.4 Evaluasi Hasil Pengobatan Terapi Target Baru Golongan EGFR-TKi

Evaluasi terapi KPKBSK meliputi evaluasi respons subjektif, semisubjektif,
objektif, evaluasi toksisitas dan angka tahan hidup. Respons terapi terdiri atas
respons subjektif dan semisubjektif yang dinilai berdasarkan klinis pasien dan
dilakukan penilaian setiap bulan. Respons subjektif dinilai berdasarkan keluhan
akibat kanker (batuk, sesak napas, nyeri dada) yang telah ada sebelum terapi
dilakukan sedangkan respons semisubjektif dinilai berdasarkan berat badan.
Respons subjektif meningkat bila keluhan hilang atau berkurang, subjektif

13
menetap bila keluhan tidak berkurang dan subjektif menurun bila keluhan
bertambah. Respons obyektif dapat dinilai dengan pemeriksan foto toraks
(menurut kriteria WHO) dan mengukur garis tengah tumor yang terbesar. Tingkat
respons terdiri dari respons subjektif, semisubjektif dan objektif.25
Respons objektif menurut kriteria WHO ialah : 26
Respons komplit (complete response/CR) bila tumor menghilang sama sekali
yang ditentukan dengan dua kali observasi dalam jarak waktu minimal 4 minggu.
1. Respons sebagian (partial response/PR) bila pengurangan ukuran tumor sebesar
50% atau lebih ditentukan dua kali observasi dalam jarak waktu minimal 4
minggu dan tidak ditemukan lesi yang baru.
2. Penyakit yang menetap (stable disease/SD) bila pengurangan ukuran tumor
kurang dari 50% atau penambahan ukuran tumor kurang dari 25% dan tidak
ditemukan lesi yang baru.
3. Penyakit progresif (progressive disease/PD) bila penambahan ukuran tumor
lebih dari 25% atau ditemukan lesi yang baru.
Penilaian yang terbaru untuk menilai respons objektif berdasarkan RECIST versi
1.1 (Response Evaluate Criteria In Solid Tumor). Kriteria lesi (tumor) sebagai
data dasar pada RECIST yang dikelompokkan menjadi lesi yang bisa diukur
(measureable), tidak bisa diukur (non measureable) dan tidak pernah diukur (truly
non measureable). Lesi yang bisa diukur (measureable) jka diameter lesi secara
akurat dapat diukur setidaknya pada satu dimensi > 20 mm pada CT konvensional
atau >10 mm pada spiral CT-scan. Lesi yang tidak bisa diukur (non measureable)
jika diameter lesi < 20 mm pada CT konvensional atau < 10 mm pada spiral CT-
scan. Lesi yang tidak pernah diukur (truly non measureable) seperti lesi metastasis
di tulang, efusi pleura, efusi perikardium dan asites.26
Kriteria respons pada RECIST digunakan sebagai evaluasi pada :26
1.Evaluasi lesi target
 Respons lengkap bila semua lesi target hilang
 Respons sebagian bila total diameter lesi-lesi target mengecil > 30%

14
 Penyakit menetap bila tidak termasuk kriteria respons lengkap dan

sebagian
 Penyakit progresif bila total diameter lesi-lesi target membesar > 20%
2. Evaluasi nontarget
 Respons lengkap bila semua lesi non target hilang
 Respons sebagian atau penyakit menetap bila satu atau lebih lesi non target
menghilang
 Penyakit progresif bila ada lesi yang baru
3.Evaluasi respons keseluruhan (overall-response) merupakan gabungan evaluasi
lesi target dan nontarget dan ada atau tidak adanya lesi yang baru.
Tabel 2.3 Evaluasi respons keseluruhan berdasarkan kriteria RECIST versi 1.1
Lesi target Lesi nontarget Lesi baru Evaluasi respons keseluruhan

CR CR Tidak ada CR
PR Non PD Tidak ada PR
SD Non PD Tidak ada SD
PD Sembarang Ya/Tidak PD
Sembarang PD Ya/Tidak PD
Sembarang Sembarang Ya PD
Dikutip dari (26)
2.5 Toksisitas Terapi Target Baru Golongan EGFR- TKi

Gefitinib dan erlotinib memiliki efek samping dan toksisitas yang sama. Dosis
erlotinib yang direkomendasikan sangat dekat dengan dosis yang bisa ditoleransi
sehingga erlotinib lebih sering menyebabkan toksisitas dibandingkan gefitinib.
Erlotinib dan gefitinib jarang menyebabkan mielosupresi, neuropati , alopesia dan
muntah yang hebat.18 Efek samping yang paling sering ditemukan ialah ruam
kulit, jerawat dan kulit kemerahan. Ruam kulit derajat 3 dan 4 terjadi pada 9%
dan diare terjadi pada 6% pasien KPKBSK yang mendapatkan erlotinib.
Interstisial lung diseases (ILD) juga dilaporkan terjadi pada 0,8% pasien
KPKBSK yang mendapatkan erlotinib. Efek samping yang lain ialah peningkatan

15
enzim transaminase hati sehingga disarankan untuk pemeriksaan faal hati secara
berkala.16 Efek samping gefitinib pada umumnya ringan, dapat diatasi, bukan
kumulatif dan bersifat reversibel dengan menghentikan pengobatan dan bahkan
dengan meneruskan pengobatan. Penelitian Kris dkk menunjukan pasien
KPKBSK yang mendapatkan gefitinib 250 mg mengalami efek samping kelainan
kulit berupa gatal, kulit kering, ruam kulit dan jerawat sebanyak 62% dan diare
57%. 27
Tabel 2.4 Derajat toksisitas berdasarkan WHO
Toksisitas Satuan 0 1 2 3 4
Hematologi (dewasa)
Hemoglobin gr/ 100 ml >11 9,5-10,9 8,4-9,4 6,5-7,9 <6,5
Leukosit 1000/mm3 >4 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0
3
Granulosit 1000/mm >2 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5
Non hematologi
Toksisitas 0 1 2 3 4
Mual, muntah (-) mual Kadang Muntah Muntah hebat
muntah perlu terapi
Diare (-) < 2 hari > 2 hari Perlu terapi Dehidrasi
Alopesia (-) Minimal Sedang Seluruh Seluruh
reversibel ireversibel
Kulit (-) Eritem Deskuamasi Ulserasi Eksfoliatif
kering,
pruritus
Hepatotoksik <1,25 1,26-2,5 2,6-5 5,1-10 >10
(SGOT,SGPT)
Dikutip dari (28)
2.6 Kemoradioterapi
Kemoterapi dapat diberikan pada semua jenis kanker paru dengan syarat utama
harus ditentukan jenis histologis tumor dan tampilan harus lebih dari 70 menurut
skala Karnosfky atau 2 menurut skala WHO. Prinsip pemilihan jenis antikanker
dan pemberian sebuah regimen kemoterapi adalah platinum based therapy

16
(sisplatin atau karboplatin), respons obyektif satu obat antikanker ≥ 15%,

toksisitas obat tidak melebihi grade 3 skala WHO dan harus dihentikan atau
diganti bila setelah pemberian 4 siklus terjadi progresivitas penyakit. Terapi
kanker paru dengan kemoterapi harus berdasarkan atas eliminasi sel-sel tumor
dengan sedikit efek yang merugikan terhadap jaringan normal. Perkumpulan
Dokter Paru Indonesia merekomendasikan paduan obat kemoterapi lini pertama
pada KPKBSK sebagai berikut : 28
Tabel 2.5 Regimen Kemoterapi Lini Pertama KPKBSK

Regimen Keterangan
Paklitaksel + sisplatin/karboplatin Siklus 3 mingguan
Gemsitabin + sisplatin/karboplatin Siklus 3 mingguan
Dosetaksel + sisplatin/karboplatin Siklus 3 mingguan
Vinorelbin + sisplatin/karboplatin Siklus 3 mingguan
CAP II (sisplatin, adriamisin, siklofosfamid) Siklus 28 hari
PE (sisplatin/karboplatin + etoposid) Siklus 3 mingguan
Dikutip dari (28)
Kemoradioterapi dapat diberikan pada pasien kanker paru karena kemoterapi

merupakan obat-obatan yang bersifat radiosensitif. Kombinasi yang dianjurkan
adalah gabungan obat berbasis platinum (sisplatin, karboplatin) dengan obat-
obatan yang lain. Obat-obatan kemoterapi yang bersifat radiosensitif adalah
sisplatin, karboplatin, etoposid, gemsitabin, paklitaksel dan dosetaksel.28,29
Pemberian kemoradioterapi konkuren lebih direkomendasikan untuk KPKBSK
stage IIIB terutama pada pasien dengan tampilan yang baik dan penurunan berat
badan yang minimal. Angka harapan hidup pasien kanker paru yang mendapatkan
kemoradioterapi konkuren lebih tinggi daripada sekuensial walaupun risiko
esofagitis akut lebih besar.30
Penelitian Alvin dkk (2006) tentang efikasi dan toksisitas kemoradioterapi pada
108 pasien KPKBSK di RS Persahabatan menunjukkan angka tahan hidup 1 tahun
mencakup 100%, toksisitas hematologi pasca kemoradioterapi terbanyak

17
umumnya derajat 1, anemia derajat 2 (31,7%), leukopenia derajat 2 (48,8%),

trombositopenia derajat 3 (24,4%) dan perdarahan derajat 2 (13,9%). Toksisitas
nonhematologi pasca kemoradioterapi terbanyak pada umumnya ringan meliputi
nausea derajat 2 (61,4%), alopesia derajat 3 (16,9%), nyeri derajat 2 (12%) dan
esofagitis derajat 2 (15,7%).3
2.7 Kerangka Teori
KPKBSK bukan skuamosa
Ligan berikatan dengan reseptor EGFR
Aktivasi EGFR
Inisiasi sinyal downstream
Terapi Target Baru

EGFR-TKi
Kelangsungan
hidup sel kanker
Metastasis
Apoptosis
Angiogenesis Adesi

18
2.8 Kerangka Konsep
KPKBSK non skuamosa
Mutasi EGFR
Mutasi EGFR positif EGFR wild type
Terapi Target Baru Kemoterapi atau

EGFR-TKi Kemoradioterapi
Pencatatan Umum Pencatatan Umum

Pencatatan Efikasi Pencatatan Efikasi

19
BAB 3
METODE PENELITIAN
3.1 Disain Penelitian

Disain penelitian ini ialah kohort retrospektif.
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran
Respirasi RSUP Persahabatan mulai bulan Maret 2014 sampai Oktober 2014.
3.3 Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1 Populasi Target
Semua pasien KPKBSK yang telah didiagnosis secara sitologi dan atau
histologi di RS Persahabatan bulan Januari 2010 sampai Juli 2014.
3.3.2 Populasi Terjangkau
Populasi terjangkau ialah semua pasien KPKBSK non skuamosa yang
telah didiagnosis secara sitologi dan atau histologi dengan mutasi EGFR positif
dan semua pasien KPKBSK non skuamosa yang telah didiagnosis secara sitologi
dan atau histologi dengan mutasi EGFR wild type yang dirawat di RSUP
Persahabatan mulai bulan Januari 2010 sampai Juli 2014 dan memenuhi kriteria
penelitian. Data primer diambil melalui resume medis pasien KPKBSK non
skuamosa dengan mutasi EGFR positif dan EGFR wild type yang berobat di
RSUP Persahabatan
3.3.3 Besar Sampel
Besar sampel pada penelitian ini adalah 30 sampel untuk masing- masing
kelompok.
3.3.4 Teknik pengambilan sampel
Teknik pengambilan sampel pada penelitian ini adalah consequtive
sampling, setiap populasi terjangkau yang memenuhi kriteria penelitian
dimasukan sebagai sampel sampai jumlah sampel terpenuhi.

20
3.4 Kriteria Penelitian

3.4.1 Kriteria Inklusi
1. Semua pasien yang telah didiagnosis secara sitologi dan atau histologi
sebagai KPKBSK non skuamosa yang belum pernah mendapatkan
pengobatan apapun sebelumnya.
2. Pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi positif ialah pasien dengan
mutasi delesi di ekson 19 atau L858R atau L861Q di ekson 21.
3. Pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR wild type.
4. Pasien atau keluarga pasien yang bersedia menandatangani lembar
persetujuan dan bekerjasama selama pengobatan dan follow up.
5. Pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR positif yang
mendapatkan terapi target baru EGFR-TKi sebagai terapi lini pertama
seperti erlotinib atau gefitinib lebih dari 8 minggu.
6. Pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR wild type yang
menyelesaikan kemoterapi lini pertama minimal 2 siklus.
7. Pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR wild type yang dapat
kemoradioterapi atau radioterapi lokal.
3.4.2 Kriteria Eksklusi
1. Pasien KPKBSK non skuamosa yang menjalani pembedahan untuk
terapeutik.
2. Pasien atau keluarga pasien yang tidak dapat dilacak dengan cara apapun
setelah diagnosis ditegakan.
3. Pasien yang tidak bersedia mengikuti penelitian.
3.5 Batasan Operasional

1. Diagnosis KPKBSK yang ditegakkan berdasarkan kriteria WHO tahun
2007. Jenis histologi adalah adenokarsinoma, karsinoma bronkoalveolar,
kanker paru jenis sel besar dan KPKBSK.
2. Umur ialah umur pasien saat diagnosis KPKBSK telah ditegakan secara
sitologi dan atau histopatologi.

21
3. Jenis kelamin ialah keadaan tubuh responden yang dibedakan secara fisis
dan biologis berdasarkan organ genitalia eksterna. Kategori : a. Laki-laki
b. Perempuan
4. Riwayat merokok ialah riwayat merokok pasien sampai diagnosis
ditegakan berdasarkan Indeks Brinkmann.
a. Kategori : a. Bukan perokok ialah pasien yang tidak pernah
merokok atau pernah merokok < 100 batang selama hidupnya
b. Bekas perokok ialah pasien yang pernah merokok > 100 batang
dan telah berhenti selama 10 tahun
c. Perokok ialah pasien yang merokok > 100 batang selama hidupnya
dan belum berhenti selama 10 tahun
5. Indeks Brinkmann ialah jumlah batang rokok dikalikan jumlah tahun.
Kategori :
a. a.Ringan (1- 200) b. Sedang (201-600) c. Berat (>600)
6. Pemeriksaan mutasi EGFR dilakukan di laboratorium Kalgen di Jakarta
untuk mengetahui profil mutasi delesi di ekson 19, mutasi titik L858R,
L861Q di ekson 21 dan EGFR wild type dengan metode Poly Chain
Reaction (PCR).
7. Staging ialah penderajatan kanker paru berdasarkan sistim TNM tahun
2007.
8. Performance status ialah tampilan umum pasien yang dinilai menurut
skala WHO. Kategori : 0= aktifitas normal ; 1= ada keluhan, masih aktif
dan dapat mengurus diri sendiri; 2= cukup aktif, kadang-kadang
memerlukan bantuan; 3= kurang aktif, memerlukan perawatan; 4= tidak
bisa meninggalkan tempat tidur, tergantung kepada orang lain.
9. Organ metastasis metastasis kanker paru di organ lain yang dibuktikan
dengan pemeriksaan CT-scan toraks dengan kontras, USG abdomen, CT-
scan kepala dengan kontras, bone scan dan biopsi jarum halus.
10. Penyulit adalah komplikasi pada pasien KPKBSK yang dapat
mempengaruhi kualitas hidup pasien seperti efusi pleura, efusi pleura

22
masif, hemoptisis, nyeri kanker, sindrom vena kava superior (SVKS) dan
efusi perikardium.
11. Prosedur diagnostik adalah posedur untuk menegakan diagnosis patologi
anatomi kanker paru seperti sitologi sputum, bilasan bronkus, sikatan
bronkus, biopsi bronkus, bronkoskopi dan transbronchial lung biopsy
(BC+TBLB), bronkoskopi dan tranbronchial needle aspiration
(BC+TBNA), sitologi cairan pleura, biopsi pleura, biopsi pleura dengan
pleuroskopi, biopsi jarum halus (BJH), biopsi kelenjar getah bening leher,
TTNA CT- guided, core biopsy, torakotomi eksplorasi, kraniotomi.
12. Terapi lini pertama adalah terapi yang diberikan pada pasien yang belum
pernah mendapatkan kemoterapi atau pembedahan.
13. Terapi target EGFR-TKi yang digunakan :
a. Erlotinib : 1 x 150 mg/hari
b. Gefitinib : 1 x 250 mg/hari
c. Bila pasien mengalami efek samping yang tidak dapat ditoleransi
maka dosis erlotinib diturunkan menjadi 50-100 mg/ hari
14. Kemoradioterapi adalah pengobatan kemoterapi yang digabungkan dengan
radioterapi melalui metode konkuren, sekuensial, alternating.
15. Kemoradioterapi konkuren bila kemoterapi dan radioterapi diberikan
dalam waktu yang bersamaan
16. Kemoradioterapi sekuensial bila kemoterapi diberikan terlebih dulu
sampai selesai lalu dilanjutkan dengan radioterapi sampai selesai atau
begitu sebaliknya. Pasien dengan tampilan klinis yang buruk diberikan
radioterapi terlebih dulu sampai selesai lalu dilanjutkan dengan kemoterapi
bila memenuhi syarat.
17. Kemoradioterapi alternating bila pemberian radioterapi terlebih dahulu
ketika belum selesai dilanjutkan dengan kemoterapi atau sebaliknya.
18. Regimen kemoterapi yang digunakan adalah kombinasi kemoterapi
berbasis platinum dengan etoposid atau obat- obatan generasi baru seperti
gemsitabin, dosetaksel, paklitaksel, vinorelbin dan pemetrexed.

23
19. Penilaian efikasi meliputi respons subjektif, semisubjektif dan objektif.

20. Respons objektif sesuai kriteria Revised RECIST guideline (version 1.1)
21. Respons lengkap (CR) bila pada evaluasi tumor hilang 100%
22. Respons sebagian (PR) bila terjadi pengurangan ukuran tumor lebih dari
50% tapi kurang dari 100% dan tidak ditemukan lesi yang baru
23. Respons menetap (SD) bila ukuran tumor tidak berubah atau mengecil
lebih dari 25% dan kurang dari 50% serta tidak ditemukan lesi yang baru
24. Progresifitas (PD) bila terjadi penambahan ukuran tumor lebih dari 25%
atau muncul lesi baru di paru atau tempat yang lain
a. Evaluasi RECIST dikerjakan setelah pasien mendapatkan terapi
target baru EGFR-TKi selama 2 bulan.
25. Penilaian efikasi meliputi time to progression (TTP), angka tahan hidup 1
tahun, overall-survival (OS)
26. Time to progression (TTP) ialah periode waktu mulai diagnosis KPKBSK
ditegakan sampai terjadi progresifitas kanker yang dibuktikan dengan
RECIST atau bila tidak ditemukan progresifisitas berdasarkan RECIST
sampai akhir penelitian dengan satuan waktu adalah minggu.
27. Angka tahan hidup adalah persentase pasien KPKBSK yang masih hidup
dalam periode waktu tertentu sampai akhir penelitian pada tanggal 30
Oktober 2014 dengan satuan waktu adalah bulan.
28. Overall-survivall (OS) ialah periode waktu mulai diagnosis KPKBSK
ditegakan sampai tanggal pasien meninggal dunia dengan satuan waktu
adalah minggu. Overall-survival dianalisis bila sama atau lebih dari 50%
subjek telah meninggal dunia selama masa pengamatan.
29. Toksisitas dibagi menjadi toksisitas hematologi dan nonhematologi sesuai
dengan derajat toksisitas WHO.
30. Toksisitas hematologi ialah keadaan anemia, leukopenia dan
trombositopenia setelah pemberian terapi target baru EGFR-TKi atau
kemoradioterapi.

24
 Anemia ialah berkurangnya jumlah sel darah merah yang cukup

untuk mempertahankan oksigenasi jaringan. Kriteria anemia
berdasarkan WHO ialah kadar hemoglobin < 11 g/dl.
 Leukopenia ialah berkurangnya jumlah leukosit di dalam darah,
jumlahnya < 3000/mm3.
 Trombositopenia ialah berkurangnya jumlah trombosit dalam
sirkulasi darah < 100.000/mm3.
31. Toksisitas nonhematologi ialah gejala yang timbul berupa alopesia,
jerawat, mual, diare, dan gangguan faal hati berdasarkan kriteria WHO.
3.6 Bahan dan Cara Kerja
1. Subjek penelitian ialah semua pasien KPKBSK non skuamosa yang telah
didiagnosis secara sitologi dan atau histologi dengan mutasi EGFR positif
dan EGFR wild type mulai bulan Januari 2010 sampai Juli 2014 dan
memenuhi kriteria penelitian.
2. Diagnostik kanker paru ditegakan berdasarkan hasil pemeriksaan
diagnostik berupa sitologi sputum, bilasan bronkus, sikatan bronkus,
biopsi bronkus, bronkoskopi dengan Transbronchial Needle Aspiration
(TBNA), bronkoskopi dengan Transbronchial Lung Biopsy (TBLB),
biopsi jarum halus, sitologi cairan pleura, biopsi pleura, torakotomi atau
operasi di organ metastasis. Staging kanker paru dibuat berdasarkan
klasifikasi TNM tahun 2007.
3. Pencatatan data yang dibutuhkan :
 Pencatatan umum yang meliputi jenis kelamin, umur, riwayat merokok,
ukuran tumor, jenis histologi, stage, tanggal diagnosis, PS, mutasi EGFR,
keadaan pasien saat ini.
 Pencatatan efikasi terapi target baru EGFR-TKi dan kemoradioterapi
berupa RECIST, TTP, angka tahan hidup, OS, toksisitas hematologi dan
nonhematologi.

25
 Untuk mengetahui apakah pasien masih hidup atau meninggal dunia

dilakukan pelacakan ke alamat melalui nomor telepon yang tertera pada
rekam medik.
 Pasien atau keluarga yang tidak bisa dihubungi setelah satu bulan, dilacak
langsung ke alamat masing-masing jika masih di wilayah Jabodetabek.
4. Analisis deskriptif akan menjelaskan variabel sesuai jenis data yaitu
numerik dan kategorikal. Data numerik akan dijelaskan nilai tengah dan
sebaran sedangkan kategorikal dijelaskan frekuensi dan persentase.
Pengujian data hasil penelitian dilakukan secara analitik terhadap data
parametrik dan nonparametrik. Uji parametrik dilakukan pada data yang
tingkat pengukurannya skala interval, rasio dan berdistribusi normal,
sedangkan uji nonparametrik pada data yang tingkat pengukurannya
nominal, ordinal atau data berdistribusi tidak normal. Time to progression
dan overall survival ditentukan dengan metode Kaplan-Meier. Nilai
kemaknaan ditetapkan dengan p < 0,05. Data deskriptif disajikan dalam
bentuk teks dan tabel. Analisis data dilakukan dengan SPSS 20.0.
3.7 Organisasi
Peneliti Utama : Dr. Sita Laksmi Andarini, Ph.D

Anggota peneliti I : Dr. Achmad Hudoyo, Sp.P(K)
Anggota peneliti II : Ahmad Rusdan Utomo Handoyo, Ph.D
Anggota peneliti III : Dr. Wiendo Syah Putra

26
3.8 Alur Penelitian
Pasien KPKBSK non skuamosa di RSUP Persahabatan Januari 2010- Juli 2014
Pasien KPKBSK non skuamosa Pasien KPKBSK non skuamosa EGFR

mutasi EGFR positif wild type
Sampel penelitian
Pencatatan Umum Pencatatan Efikasi Terapi
Jenis kelamin RECIST

Umur
Angka Tahan Hidup 1 tahun
Riwayat merokok
TTP
Keluhan Utama
Metastasis OS
Penyulit
Toksisitas hematologi
Prosedur diagnostik
Toksisitas nonhematologi
Jenis histologi
Stage
PS
Profil Mutasi EGFR
Terapi
Analisis statistik

27
BAB 4
HASIL PENELITIAN
4.1 Karakteristik Pasien
Penelitian kohort retroskpektif ini dilakukan di Departemen Pulmonologi dan

Ilmu Kedokteran Respirasi RSUP Persahabatan mulai bulan Maret 2014 sampai
Oktober 2014 dengan teknik pengambilan sampel consequtive sampling. Data
skunder diambil melalui resume medis pasien KPKBSK non skuamosa dengan
mutasi EGFR positif dan EGFR wild type yang berobat di RSUP Persahabatan
mulai bulan Januari 2010 sampai Juli 2014. Jumlah subjek penelitian ialah 61
pasien yang terdiri dari 31 pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR
positif dan 30 pasien dengan EGFR wild type. Seluruh pasien KPKBSK non
skuamosa dengan mutasi EGFR positif diberi terapi target baru EGFR-TKi dan
EGFR wild type diberi kemoterapi atau kemoradioterapi. Karakteristik pada
kelompok KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR positif ialah laki-laki 16
(51,6%) orang dan perempuan 15 (49,4%) orang sedangkan pada kelompok
mutasi wild type didapatkan laki-laki-laki 26 (83,9%) orang dan perempuan 4
(6,1%) orang. Rerata usia pada kelompok mutasi EGFR positif adalah 57 tahun
dengan usia termuda 36 tahun dan usia tertua 79 tahun. sedangkan pada EGFR
wild type rerata usia adalah 58 tahun dengan usia termuda 35 tahun dan usia
tertua 74 tahun. Riwayat merokok pada kelompok mutasi EGFR positif adalah
bukan perokok 21 (67,7%) orang dan perokok 10 (32,3%) orang sedangkan pada
EGFR wild type didapatkan sampel bukan perokok 5 (16,7%) orang dan perokok
25 (83,3%) orang. Jenis histologis pada kelompok mutasi EGFR positif
didapatkan adenokarsinoma 29 orang (93,5%) dan adenoskuamosa 2 orang (6,5%)
dan pada EGFR wild type didapatkan adenokarsinoma 28 (93,4%) orang,
adenoskuamosa 1 (3,3%) orang dan karsinoma sel besar 1 (3,3%) orang. Pasien
didiagnosis KPKBSK pada stage IV pada 29 (93,5%) orang pada mutasi EGFR
positif dan 22 (74,2%) orang pada EGFR wild type. Performance status pasien
pada kedua kelompok pada umumnya masih baik. Pada kelompok mutasi EGFR

28
yang positif didapatkan 14 (45,2%) orang mutasi delesi di ekson 19, mutasi
L858R pada 15 (48,3%) orang, mutasi L861Q pada 2 (6,5%) orang. Kelompok
EGFR wild type yang mendapatkan regimen kemoterapi 23 (76,7%) orang dan
kemoradioterapi 7 (23,3%) orang.
Tabel 4.1. Karakterisitik pasien KPKBSK non skuamosa berdasarkan profil

EGFR
Variabel Mutasi EGFR positif EGFR wild type (n=30)

(n= 31)
n % n %
Jenis kelamin
Laki-laki 16 51,6 26 83,9
Perempuan 15 49,4 4 6,1
Usia
< 60 tahun 19 61,3 14 46,7
>60 tahun 12 39,7 16 53,3
Riwayat merokok
Bukan perokok 21 67,7 5 16,7
Perokok 10 22,3 25 83,3
Histologis
Adenokarsinoma 29 93,5 28 93,4
Adenoskuamosa 2 6,5 1 3,3
Karsinoma sel besar 0 0 1 3,3
Karsinoma bronkoalveolar 0 0 0 0
KPKBSK yang lain 0 0 0 0
Stage
III 2 6,5 8 25,8
IV 29 93,5 22 74,2
Performance status
PS 0-2 30 96,8 30 100
PS 3-4 1 3,2 0 0
Mutasi EGFR
Delesi di ekson 19 14 45,2 0 0
L858R di ekson 21 15 48,3 0 0
L861Q di ekson 21 2 6,5 0 0
Wild type 0 0 30 100
Terapi
Terapi target EGFR-TKi 31 100 0 0
Kemoterapi 0 0 23 76,7
Kemoradioterapi 0 0 7 23,3

29
Mutasi EGFR positif pada penelitian ini mutasi delesi di ekson 19 pada (14
(45,2%), mutasi L858R di ekson 21 pada 15 (48,3%), mutasi L861Q di ekson 21
pada 2 (6,5%) orang. Jumlah pasien yang mendapatkan kemoterapi 23 (76,6%)
dan kemoradioterapi 7 (23,4%) orang. Regimen kemoterapi yang digunakan untuk
pasien KPKBSK dengan EGFR wild type adalah karboplatin + paklitaksel 10
(33,3%) orang, karboplatin + etoposide 15 (50%) orang, karboplatin + vinorelbin
2 (6,7%) orang, karboplatin + alimta 2 (6,7%) orang, karboplatin + gemsitabine 1
(3,3%) orang.
4.2. Keluhan Utama
Keluhan utama pada pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif adalah sesak
napas ditemukan pada 15 (48,5%) orang, batuk berdahak pada 9 (29,1%) orang,
nyeri kepala 3 (9,6%) orang dan nyeri tulang dan batuk berdarah masing-masing
pada 2 (6,4%) orang sedangkan keluhan utama pada pasien dengan EGFR wild
type didapatkan sesak napas pada 18 (60%) orang, batuk berdarah 5 (16,7%)
orang, batuk berdahak 4 (13,3%) orang, nyeri tulang 2 (6,7%) orang dan nyeri
kepala 1 (3,3%) orang.
Tabel 4.2. Keluhan utama pasien KPKBSK non skuamosa berdasarkan profil
EGFR
Keluhan utama Mutasi EGFR positif EGFR

(n= 31) wild type (n=30)
n % n %
Batuk berdahak 9 29,1 4 13,3
Batuk berdarah 2 6,4 5 16,7
Sesak napas 15 48,5 18 60
Nyeri kepala 3 9,6 1 3,3
Nyeri tulang 2 6,4 2 6,7

30
4.3. Organ Metastasis
Pleura merupakan organ metastasis yang paling banyak didapatkan pada pasien
KPKBSK dengan mutasi EGFR positif dan mutasi wild type. Organ metastasis
pada pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif adalah pleura 17 (54,8%)
orang, tulang 6 (19,4%) orang, otak 4 (12,9%) orang, nodul paru kontralateral 1
(3,2%) orang, perikardium 1 (3,2%) orang dan 2 orang pasien belum ditemukan
tanda-tanda metastasis organ. Organ metastasis pada pasien KPKBSK dengan
EGFR wild type adalah pleura 14 (46,7%) orang, tulang, otak dan hati masing-
masing 4 (13,3%) orang, kelenjar getah bening 2 (6,7%) orang dan perikardium
dan adrenal masing-masing 1 (3,3%) orang dan 8 orang belum ditemukan tanda-
tanda metastasis organ.
profil EGFR
Organ metastasis Mutasi EGFR positif EGFR

(n=31) wild type (n=30)
n % n %
Tidak ada 2 6,4 8 26,7
Tulang 6 19,4 4 13,3
Otak 4 12,9 4 13,3
Hati 0 0 4 13,3
Nodul paru kontralateral 1 3,2 0 0
Pleura 17 54,8 14 46,7
Perikardium 1 3,2 1 3,3
Adrenal 0 0 1 3,3
Kelenjar getah bening 0 0 2 6,7
4.4. Penyulit
Penyulit pada pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif adalah efusi pleura
pada 11 (35,%) orang, nyeri kanker pada 3 (9,6%) orang dan efusi pleura masif,
hemoptisis, SVKS dan efusi perikardium masing-masing pada 1 (3,2%) orang
sedangkan penyulit pada pasien dengan mutasi EGFR wild type adalah 14 (46,7%)
orang, hemoptisis 6 (20%) orang, nyeri kanker 4 (13,3%) orang, efusi pleura

31
masif 2 (6,7%) orang, SVKS dan efusi perikardium masing-masing 1 (3,3%)

orang.
Tabel 4.4. Penyulit pada pasien KPKBSK non skuamosa berdasarkan profil EGFR
Penyulit Mutasi EGFR positif EGFR

(n=31) wild type (n=30)
n % n %
Tidak ada 8 25,8 3 10
Efusi pleura 11 35,5 14 46,7
Efusi pleura masif 1 3,2 2 6,7
Hemoptisis 1 3,2 6 20
Nyeri kanker 3 9,6 4 13,3
SVKS 1 3,2 1 3,3
Efusi perikardium 1 3,2 1 3,3
4.5. Prosedur diagnostik
Prosedur TTNA CT- guided merupakan prosedur diagnostik pada pasien

KPKBSK yang paling banyak memberikan hasil PA yang positif pada 31 orang
disusul oleh biopsi bronkus (13 orang), sikatan bronkus (9 orang), sitologi cairan
pleura (7 orang), BJH (3 orang), bilasan bronkus (3 orang), biopsi KGB leher (2
orang), BC + TBLB (2 orang), core biopsy, torakotomi eksplorasi, operasi kepala,
biopsi pleura dan biopsi pleura dengan pleuroskopi masing-masing memberikan
hasil PA yang positif pada 1 orang.

32
Tabel 4.5. Prosedur diagnostik pada pasien KPKBSK dengan konfirmasi hasil
patologi anatomi yang positif
Prosedur diagnostik Pasien KPKBSK

(n=61)
Sputum sitologi 0
Bilasan bronkus 3
Sikatan bronkus 9
Biopsi bronkus 13
BC + TBLB 2
BC + TBNA 0
Sitologi cairan pleura 7
Biopsi pleura 1
Biopsi pleura dengan pleuroskopi 1
BJH 3
Biopsi KGB leher 2
TTNA CT- guided 31
Core biopsy 1
Torakotomi eksplorasi 1
Kraniotomi 1
4.6. Respons Objektif (RECIST)
Hasil respons objektif (RECIST) pada pasien KPKBSK yang mendapatkan terapi
target baru golongan EGFR-TKi menunjukan CR pada 0 orang (0%), SD pada 2
orang (9,7%), PR pada 9 orang (29%), PD pada 19 orang (61,3%) sedangkan pada
pasien yang mendapatkan kemoradioterapi menunjukan CR pada 0 orang (0%),
SD pada 2 orang (6,7%), PR pada 9 orang (30%) dan PD pada 19 orang (63,3%).

33
20
15
Terapi target EGFR-
10 TKi
Kemoradioterapi
5
0
CR SD PR PD
Gambar 4.1. Hasil RECIST berdasarkan terapi target baru EGFR-TKi dan
kemoradioterapi
4.7. Angka tahan hidup
Angka tahan hidup pasien KPKBSK yang mendapatkan terapi target baru
golongan EGFR-TKi menunjukan 31 (100%) orang memiliki angka tahan hidup 3
bulan, angka tahan hidup 6 bulan pada 18 (87%) orang dan angka tahan hidup 12
bulan pada 15 (48,38 %) orang. Angka tahan hidup pada pada pasien KPKBSK
yang mendapatkan kemoradioterapi menunjukan angka tahan hidup 3 bulan pada
28 (93,3%) orang, angka tahan hidup 6 bulan pada 25 (83,3%) orang dan angka
tahan hidup 12 bulan pada 10 (10,3%) orang.
Tabel 4.6. Angka tahan hidup berdasarkan terapi target baru golongan EGFR-TKi
dan kemoradioterapi
Angka Tahan Hidup Terapi target baru Kemoradioterapi

golongan EGFR-TKi (n=30)
(n =31)
n % n %
3 bulan 31* 100 30* 100
6 bulan 27* 87 26* 86,7
12 bulan 15* 48,38 10* 33,3
Keterangan * : jumlah pasien KPKBSK yang mencapai angka tahan hidup pada
periode waktu tersebut

34
4.8 Time to Progression

Rata-rata terjadinya TTP pasien KPKBSK non skumosa dengan EGFR positif
yang diberi terapi target baru EGFR-TKi adalah 284 hari dengan nilai tengah 211
hari, rata- rata TTP yang paling cepat 85 hari dan yang yang paling lama 876
hari. Rata-rata terjadinya TTP pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR
wild type yang diberi kemoterapi atau kemoradioterapi rata-rata TTP adalah 210
hari, dengan nilai tengah 194 hari, rata-rata TTP yang paling cepat 63 hari dan
yang paling lama 404 hari. Uji T independen untuk mengetahui perbedaan
diantara kedua nilai rata-rata TTP pada kedua kelompok menunjukan TTP pada
pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR positif yang diberi terapi
target baru EGFR-TKi lebih panjang dan berbeda bermakna secara statistik (p
=0,028).
Gambar 4.2 Kurva Kaplan-Meier Time to Progression berdasarkan terapi yang

diberikan

35
4.9. Overall Survival

Pada penelitian ini ditetapkan OS mulai dari diagnosis kanker paru ditegakan
sampai pasien meninggal dunia. Waktu rata-rata OS pasien KPKBSK
nonskuamosa yang mendapatkan terapi target EGFR-TKi adalah 41 minggu
dengan SD 26,059, sedangkan untuk pasien KPKBSK non skuamosa yang
mendapatkan kemoradioterapi adalah 47 minggu dengan standar deviasi 26,694.
Pada penelitian ini tidak bisa dilakukan analisis OS pada kedua kelompok sampel
karena pada kelompok pasien yang mendapatkan terapi target EGFR-TKi terdapat
30 orang (96,77 %) yang masih hidup pada akhir penelitian atau tidak mencapai
50% sampel yang meninggal dunia.
Gambar 4.3. Kurva Kaplan-Meier OS pada kelompok pasien KPKBSK yang

diberikan kemoterapi atau kemoradioterapi.

Analisis bivariat dengan regresi Cox dilakukan untuk mengetahui faktor-faktor
yang berhubungan dengan OS. Hasil analisis bivariat menunjukan jenis kelamin,
riwayat merokok dan jenis terapi yang diberikan berdasarkan mutasi EGFR
memiliki hubungan yang bermakna dengan OS pada penelitian ini. Hasil analisis

36
bivariat adalah laki-laki memiliki Odds” ratio 0,142 (0,029-0,696, CI 95%, p =

0,019), bukan perokok 8,118 (2,055-32,062, CI 95%, p = 0,003), terapi target
EGFR-TKi untuk pasien mutasi EGFR positif 60,0 (7,115-505,939, CI 95%, p
=0,0). Pada penelitian juga dilakukan uji T independen untuk mengetahui apakah
profil mutasi EGFR berhubungan dengan OS. Overall survival pada pasien
KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR di ekson 19 adalah 38,47 minggu
sedangkan mutasi EGFR di ekson 21 adalah 42,4 minggu. Uji T independen
menunjukan terapat perbedaan yang bermakna antara OS berdasarkan lokasi
mutasi EGFR (p= 0,016).
Tabel 4.7. Karakteristik pasien yang berhubungan dengan Angka Tahan Hidup
Karakteristik Overall survival Odds”s ratio p
Hidup Meninggal ( 95% CI)
dunia
n % n %
Umur
< 60 tahun 24 77,4 7 22,6 2,000 0,314
>60 tahun 18 60 12 40 (0,685-5,837)
Jenis kelamin
Laki-laki 23 54,8 19 45,2 0,142 0,019
Perempuan 17 89,5 2 10,5 (0,029-0,696)
Riwayat merokok
Bukan perokok 23 88,5 3 11,5 8,118 0,003
Perokok 17 48,6 18 51,4 (2,055-32,062)
Stage
III 5 50 5 50 0,457 0,442
IV 35 68,6 16 31,4 0,116-1,805
PS
1-2 39 65 21 35 0,650 1
3-4 1 100 0 0 (0,540-0,783)
Metastasis
Tidak ada 7 53,8 6 46,2 0,530 0,500
Ada 33 68,6 15 31,3 (0,152-1,850)
Penyulit
Tidak ada 11 78,6 3 21,4 2,276 0,398
Ada 29 61,7 18 38,3 (0,558-9,280)
Terapi
Terapi target 30 96,8 1 3,2 60,0 0,000
EGFR-TKi (7,115-505,939)
Kemoradioterapi 10 33,3 20 66,7
*p<0,05, CI : confidence of interval

37
4.11. Toksisitas hematologi

Toksisitas hematologi berupa anemia, leukopenia dan trombositopenia tidak
ditemukan pada pasien KPKBSK yang mendapatkan terapi target EGFR-TKi
sedangkan pada pasien KPKBSKyang mendapatkan kemoradioterapi didapatkan 3
(10%) orang yang mengalami anemia derajat 1-2, 1 (3,3%) orang anemia derajat
3-4, leukopenia derajat 3-4 pada 2 (6,7%) orang dan trombositopenia derajat 3-4
pada 1 (3,3%) orang.
Tabel 4.8. Toksisitas hematologi berdasarkan terapi target baru golongan EGFR-
TKi dan kemoradioterapi
Toksisitas hematologi Terapi target EGFR-TKi Kemoradioterapi

n % n %
Anemia
Derajat 0 31 100 26 86,7
Derajat 1-2 0 0 3 10
Derajat 3-4 0 0 1 3,3
Leukopenia
Derajat 0 31 100 28 93,3
Derajat 1-2 0 0 0 0
Derajat 3-4 0 0 2 6,7
Trombositopenia
Derajat 0 31 100 29 96,7
Derajat 1-2 0 0 0 0
Derajat 3-4 0 0 1 3,3
4.12. Toksisitas nonhematologi

Toksisitas nonhematologi berupa mual muntah, diare, alopesia dan kulit terjadi
pada pasien yang mendapatkan terapi target EGFR-TKi. Mual muntah derajat 1-2
pada 1 (3,2%) orang, mual muntah derajat 3-4 pada 1 (3,4%) orang, diare derajat
3-4 pada 5 (16,2%) orang, alopesia derajat 1-2 pada 1 (3,2%) orang, kelainan kulit
derajat 1-2 pada 4 (12,9%) orang. Toksisitas nonhematologi berupa mual muntah,
diare, alopesia ditemukan pada pasien yang mendapatkan kemoradioterapi. Mual
muntah derajat 1-2 pada 12 (40%) orang, mual muntah derajat 3-4 pada 5 (16,7%)

38
orang, diare derajat 1-2 pada 5 (16,7%) orang dan alopesia derajat 1-2 pada 12
(40%) orang.
Tabel 4.9. Toksisitas nonhematologi berdasarkan terapi target baru golongan

EGFR-TKi dan kemoradioterapi
Toksisitas nonhematologi Terapi target EGFR-TKi Kemoradioterapi

n % n %
Mual, muntah
Derajat 0 29 93,6 13 43,3
Derajat 1-2 1 3,2 12 40
Derajat 3-4 1 3,2 5 16,7
Diare
Derajat 0 26 83,8 25 83,3
Derajat 1-2 0 0 5 16,7
Derajat 3-4 5 16,2 0 0
Alopesia
Derajat 0 30 96,8 18 60
Derajat 1-2 1 3,2 12 40
Derajat 3-4 0 0 0 0
Kulit
Derajat 0 27 87,1 30 100
Derajat 1-2 4 12,9 0 0
Derajat 3-4 0 0 0 0
Hepatotoksik
Derajat 0 31 100 30 100
Derajat 1-2 0 0 0 0
Derajat 3-4 0 0 0 0
Gangguan fungsi ginjal
Derajat 0 31 100 30 100
Derajat 1-2 0 0 0 0
Derajat 3-4 0 0 0 0

39
BAB 5
PEMBAHASAN
5.1. Karakteristik pasien
Jumlah sampel pada penelitian ini sebanyak 61 orang pasien KPKBSK bukan
skuamosa yang terdiri dari 31 pasien dengan mutasi EGFR positif dan 30 pasien
dengan EGFR wild type. Karakteristik pasien dengan mutasi EGFR yang positif
adalah jumlah pasien laki-laki yang sebanding dengan perempuan yaitu 16
(51,6%) orang laki-laki dan 15 (49,4%) orang perempuan, bukan perokok 21
(67,7%) orang, jenis histologi adenokarsinoma pada 29 (93,5%) orang, usia
dibawah 60 tahun ketika diagnosis ditegakan pada 19 (61,3%) orang, stage IV
pada 29 (93,5%) orang dan PS 0-2 pada 30 (96,8%) orang. Rata-rata usia pasien
KPKBSK dengan mutasi EGFR positif adalah 57 tahun dengan usia termuda 36
tahun dan usia tertua 79 tahun. Luo dkk melaporkan karakteristik pasien
KPKBSK dengan mutasi EGFR yang positif adalah perempuan 42 (58,3%) orang,
bukan perokok 46 (63%) orang, usia dibawah 55 tahun pada 38 (52,8%) orang dan
PS 0-2 pada 25 (34,7%) orang.31 Karakteristik pasien dengan EGFR wild type
pada penelitian ini adalah jumlah pasien laki-laki yang lebih banyak yaitu 26
(83,9%) orang, 4 (6,1%) orang perempuan, perokok 25 (83,3%) orang,
adenokarsinoma pada 28 (93,4%) orang, usia diatas 60 tahun ketika diagnosis
ditegakan pada 16 (53,3%) orang, PS 0-2 pada 30 (100%) orang dan stage IV
pada 22 (74,2%) orang. Rata-rata usia pasien KPKBSK dengan EGFR wild type
adalah 58 tahun dengan usia termuda 35 dan usia tertua 74 tahun. Mok dkk
melaporkan karakteristik pasien KPKBSK dengan mutasi wild type adalah jumlah
pasien laki-laki lebih banyak daripada perempuan dengan pasien laki-laki 53
(82,8%) orang, perokok 35 (54,6%) orang, usia diatas 55 tahun ketika diagnosis
ditegakan pada 36 (56,3%) orang, PS 0-2 pada 24 (38%) orang.31 Kosasih
melaporkan karakteristik pasien KPKBSK yang mendapatkan kemoradioterapi di
RSUP Persahabatan tahun 2000-2005 adalah laki-laki 77 (71,3%) orang, umur
diatas 60 tahun 40 (37%) orang, riwayat merokok 77 (71,3%) orang, jenis

40
histologi adenokarsinoma 83 (76,8%) orang, stage IIIB 98 (90,7%) orang, PS 1 95

(87,9%) orang. Schabath dkk melaporkan karakterisktik pasien KPKBSK tahun
2006-2008 di Florida, Amerika Serikat adalah laki-laki 993 (50,9%) orang, usia
diatas 60 tahun 1408 (72,3%) orang, riwayat merokok 1557 (79,9%) orang,
adenokarsinoma 751 (38,5%) orang, stage III 446 (22,9%) orang dan stage IV 521
(26,7%) orang.1 Profil mutasi EGFR yang positif pada penelitian ini adalah mutasi
delesi di ekson 19 pada 14 (45,2%) orang, mutasi L858R di ekson 21 pada 15
(48,3%) orang dan mutasi L861Q pada 2 (6,5%) orang. Hsieh melaporkan mutasi
EGFR yang positif pada 17 dari 35 pasien adenokarsinoma, perempuan 13 (72%)
orang, bukan perokok 14 (66%) orang, mutasi delesi di ekson 19 pada 3 (17%)
orang dan mutasi L858R di ekson 21 pada 13 (76%) orang.32 Angelo dkk meneliti
insidens mutasi EGFR pada 2142 pasien adenokarsinoma paru yang terdiri dari
1085 pasien pada stage I sampai IIIA dan 1057 pasien pada stage IIIB dan IV.
Hasil penelitian mutasi EGFR positif pada 218 (20%) orang pada stage awal dan
285 (27%) orang pada stage lanjut. Mutasi EGFR positif pada stage awal
didapatkan 53% mutasi terjadi di ekson 19 dan 47% mutasi di L858R sedangkan
pada stage lanjut 61% mutasi terjadi di ekson 19 dan 39% mutasi terjadi di
L858R. Penelitian multiinstitusi di Spanyol tentang insidens mutasi EGFR pada
2105 orang pasien KPKBSK menunjukan mutasi EGFR positif pada 350 (17%)
orang. Insidens mutasi EGFR positif didapatkan pada 8% laki-laki, 10% bekas
perokok dan 6% perokok.33 Sesak napas merupakan keluhan utama yang
ditemukan pada kedua kelompok pasien. Keluhan utama pada pasien dengan
mutasi EGFR positif adalah sesak napas pada 15 (48,5%) orang, batuk berdahak
pada 9 (29,1%) orang, nyeri kepala pada 3 (9,6%) orang, batuk berdarah dan nyeri
tulang masing-masing pada 2 (6,4%) orang. Keluhan utama pada pasien dengan
mutasi EGFR wild type adalah sesak napas pada 18 (60%) orang, batuk berdarah
pada 5 (16,7%) orang, batuk berdahak pada 4 (13,3%) orang, nyeri tulang pada 2
(6,7%) orang dan nyeri kepala pada 1 (3,3%) orang. Kosasih melaporkan keluhan
utama pasien KPKBSK yang dirawat di RSUP Persahabatan tahun 2000-2005
adalah sesak napas pada 65 orang, nyeri dada pada 21 orang, batuk berdahak pada

41
17 orang, batuk darah pada 4 orang dan nyeri perut pada 1 orang.3 Jusuf
melaporkan keluhan utama pasien kanker paru yang dirawat di RSUP
Persahabatan adalah sesak napas pada 241 (36%) orang, nyeri dada atau nyeri
punggung pada 144 (22%) orang, batuk pada 112 (17%) orang, batuk darah pada
88 (13%) orang dan lemah pada 9 (1,3%) orang.34 Kris dkk melaporkan keluhan
utama pada pasien KPKBSK adalah sesak napas pada 98 (45%) orang, batuk pada
94 (44%) orang, terasa berat di dada pada 36 (17%) orang, berkurang nafsu makan
pada 59 (28%) orang dan penurunan berat badan pada 27 (13%) orang.35
Benbrahim dkk melaporkan keluhan utama 116 pasien KPKBSK tahun 2007-
2012 di Maroko adalah nyeri dada 70 (60%) orang, sesak napas 59 (51%) orang,
batuk 52 (45%) orang dan hemoptisis 40 (34%) orang.36 Keluhan yang dialami
oleh pasien kanker paru dapat disebabkan oleh pertumbuhan neoplastik terhadap
saluran napas dan paru sehingga dapat menimbulkan obstruksi bronkus seperti
sesak napas, mengi, iritasi dan gangguan mekanik pada saluran napas dan
menimbulkan gejala batuk dan batuk berdarah, menurunnya daya tahan tubuh dan
retensi mukus sehingga menimbulkan pneumonitis yang rekurens, penekanan
terhadap organ sekitar seperti SVKS akibat penekanan terhadap vena kava
superior, disfagia akibat obstruksi terhadap esofagus, dispnea dan stridor akibat
sumbatan, nyeri akibat infiltrasi atau penekanan tumor terhadap syaraf, keluhan
akibat metastasis misalnya metastasis melalui kelenjar getah bening menimbulkan
pembesaran kelenjar getah bening di hilus dan mediastinum dan metastasis organ
seperti tulang, otak, hati, ginjal, kelenjar suprarenal serta paru kontra lateral.34
Organ metastasis pada pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif adalah
pleura 17 (54,8%) orang, tulang 6 (19,4%) orang, otak 4 (12,9%) orang, nodul
paru kontralateral 1 (3,2%) orang, perikardium 1 (3,2%) orang. Pada penelitian
ini didapatkan karakteristik pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi
EGFR positif yang bermetastasis di pleura adalah usia dibawah 60 tahun pada 11
orang, 9 orang laki-laki dan 8 orang perempuan dan mutasi delesi di ekson 19
pada 10 orang, mutasi L858R di ekson 21 pada 6 orang dan mutasi L861Q di
ekson 21 pada 1 orang. Organ metastasis pada pasien KPKBSK dengan wild type

42
adalah pleura 14 (46,7%) orang, tulang, otak dan hati masing-masing 4 (13,3%)
orang, kelenjar getah bening 2 (6,7%) orang dan perikardium serta adrenal
masing-masing 1 (3,3%) orang. Penyulit pada pasien KPKBSK dengan mutasi
EGFR positif adalah efusi pleura pada 11 (35,%) orang, nyeri kanker pada 3
(9,6%) orang dan efusi pleura masif, hemoptisis, SVKS dan efusi perikardium
masing-masing pada 1 (3,2%) orang sedangkan penyulit pada pasien dengan
EGFR wild type adalah efusi pleura 14 (46,7%) orang, hemoptisis 6 (20%) orang,
nyeri kanker 4 (13,3%) orang, efusi pleura masif 2 (6,7%) orang, SVKS dan efusi
perikardium masing-masing 1 orang (3,3%). Pengamatan selama 3 tahun di RSUP
Persahabatan tahun 1994-1997 didapatkan 120 (52,4%) kasus efusi pleura ganas
dari 220 kasus. Adenokarsinoma merupakan kanker paru yang paling banyak
menyebabkan efusi pleura dibandingkan dengan jenis kanker paru yang lain.
Penelitian Pratama dkk terhadap pasien kanker paru di RSUP Persahabatan tahun
2004-2007 menunjukan 167 (31,2%) pasien kanker paru dengan efusi pleura
dengan jumlah pasien laki-laki 106 (63,5%) orang, rentang usia 18-81 tahun, 131
(78,4%) pasien datang dengan keluhan utama sesak napas, batuk 10 (6,9%)
37
orang, nyeri dada 19 (11,8%) orang. Chen dkk melaporkan karakteristik 56
pasien KPKBSK dengan efusi pleura dan diberikan terapi gefitinib adalah
adenokarsinoma pada 55 (98%) orang, perempuan 33 (59%) orang, bukan
perokok 42 (75%) orang dan 35 (61%) orang memiliki PS > 2.38 Hubungan
adenokarsinoma dengan efusi pleura dapat diterangkan karena adenokarsinoma
paru biasanya berlokasi di bagian perifer paru sehingga lebih mudah invasi ke
plerua dan sifat adenokarsinoma yang lebih cepat bermetastasis.37 Efusi pleura
pada kanker paru dapat terjadi melalui implantasi sel-sel tumor pada permukaan
pleura, pleuritis yang disebabkan oleh pneumonitis skunder akibat kanker paru,
obstruksi aliran getah bening atau pembuluh darah, erosi pembuluh darah atau
getah bening sehingga pembentukan cairan pleura meningkat dan invasi langsung
tumor ke rongga pleura melalui dinding toraks.39
Metastasis ke otak merupakan penyebab utama kematian pasien KPKBSK dan
hampir 50% pasien KPKBSK memiliki metastasis kanker paru di otak. Pada

43
penelitian ini didapatkan 8 (13,11%) pasien KPKBSK dengan metastasis ke otak.

Pada penelitian ini pasien KPKBSK non skuamosa dengan metastasis ke otak
terjadi pada pasien dengan mutasi EGFR positif 4 orang dan EGFR wild type 4
orang. Karakteristik pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR positif
memiliki karaktristik laki-laki sebanding dengan perempuan pada 2 orang, mutasi
delesi di ekson 19 pada 1 orang, mutasi L858R di ekson 21 pada 1 orang, mutasi
L861Q di ekson 21 pada 1 orang, usia diatas 60 tahun pada 2 orang dan keluhan
utama nyeri kepala pada 1 orang. Pada kelompok pasien kanker paru non
skuamosa dengan EGFR wild type karakteristik pasien adalah semua laki-laki 4
orang, usia diatas 60 tahun pada 3 orang dan keluhan utama nyeri kepala pada 1
orang. Frekuensi metastasis ke otak pada pasien KPKBSK diberbagai penelitian
dilaporkan sebesar 36%. Metastasis ke otak sering terjadi pada pasien diatas usia
40 tahun. Hal ini berjalan sesuai dengan kanker primernya. Gejala klinis
neurologis dapat terjadi pada dua pertiga pasien dan sepertiga kasus dapat terjadi
tanpa gejala. Penelitian Yulianti dkk terhadap 35 pasien kanker paru dengan
metastasis ke otak di RSUP Persahabatan menunjukan karakteristik pasien adalah
jenis kelamin laki-laki lebih dominan 25 (71,4%) orang , median umur 54 tahun,
memiliki kebiasaan merokok 20 (58%) orang, memiliki gejala neurologis 30
(85,7%) orang, adenokarsinoma 27 (77,1%) orang.40 Luo dkk melaporkan
karakteristik pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif dan metastasis di otak
adalah rerata usia 55 tahun dengan rentang usia 26-79 tahun, perempuan 42
(58,3%) orang, bukan perokok 46 (63,8%) orang, PS 1-2 25 (34,7%) orang,
adenokarsinoma 64 (88,8%) orang dan tidak memiliki gejala respirasi yang
spesifik 56 (77,7%) orang.31
Prosedur diagnostik TTNA CT- guided memberikan hasil PA yang positif pada 31
orang disusul oleh biopsi bronkus (13 orang), sikatan bronkus (9 orang), sitologi
cairan pleura (7 orang), BJH (3 orang), bilasan bronkus (3 orang), biopsi KGB
leher (2 orang), BC + TBLB (2 orang), core biopsy, torakotomi eksplorasi, operasi
kepala, biopsi pleura dan biopsi pleura dengan pleuroskopi masing-masing
memberikan hasil yang positif pada 1 orang. Andriani melaporkan prosedur

44
diagnostik yang memberikan hasil PA yang positif untuk kanker paru jenis
karsinoma sel kecil periode 2008 -2012 adalah TTNA 3 orang, biopsi forseps 24
orang, BC + TBNA 2 orang, BC + TBLB 2 orang dan biopsi terbuka 3 orang. 41
Hung dkk melaporkan mutasi EGFR positif pada spesimen efusi pleura pada 12
(41,3%) pasien kanker paru.42 Luo dkk melakukan biopsi tumor di otak pada 136
orang pasien KPKBSK. Hasil penelitiannya menunjukan 72 (52,9%) orang
memiliki mutasi EGFR positif dan 64 (47,1%) orang mutasi EGFR wild type.31
Shih dkk melaporkan prosedur diagnostik untuk spesimen pemeriksaan mutasi
EGFR. Mutasi EGFR meberikan hasil yang positif pada 29 (42%) orang pasien
KPKBSK. Prosedur diagnostik yang dikerjakan core biopsy CT-guided
memberikan hasil yang positif pada 12 (60%) dari 20 pasien, TTNA CT-guided
pada 8 (44%) dari 18 pasien, biopsi bronkus pada 5 (31%) dari 16 pasien, sitologi
cairan pleura pada 4 (44%) dari 9 pasien.43
5.2 Respons Objektif (RECIST)
Hasil respons objektif (RECIST) pada pasien KPKBSK yang mendapatkan terapi
target baru golongan EGFR-TKi menunjukan CR pada 0 orang (0%), SD pada
orang (9,7%), PR pada 9 orang (29%), PD pada 19 orang (61,3%) sedangkan pada
pasien yang mendapatkan kemoradioterapi menunjukan CR pada 0 orang (0%),
SD pada 2 orang (6,7%), PR pada 9 orang (30%) dan PD pada 19 orang (63,3%)..
Hasil penelitian Soler dkk tentang efikasi erlotinib pada 57 pasien KPKBSK
dengan mutasi EGFR positif menunjukan tingkat respons objektif 12,3%.44 Uji
klinis fase III IPASS yang membandingkan efikasi gefitinib dan regimen
karboplatin-paklitaksel pada pasien adenokarsinoma menunjukan gefitinib
memberikan tingkat respons yang lebih tinggi pada pasien dengan mutasi EGFR
positif (71,2%) dibandingkan dengan EGFR wild type (47,3%) dengan perbedaan
yang bermakna secara statistik (p< 0,001).45

45
5.3. Angka Tahan Hidup, TTP dan OS
Angka tahan hidup pasien KPKBSK non skuamosa yang diberi terapi target baru
EGFR-TKi menunjukan 31 (100%) orang memiliki angka tahan hidup 3 bulan,
angka tahan hidup 6 bulan pada 18 (87%) orang dan angka tahan hidup 12 bulan
pada 15 (48,38 %) orang. Angka tahan hidup pada pasien KPKBSK non
skuamosa yang diberi kemoterapi atau kemoradioterapi menunjukan angka tahan
hidup 3 bulan pada 28 (93,3%) orang, angka tahan hidup 6 bulan pada 25 (83,3%)
orang dan angka tahan hidup 12 bulan pada 10 (10,3%) orang. Soler dkk
melaporkan angka tahan hidup pada 57 pasien KPKBSK stage III dan IV dengan
mutasi EGFR positif yang diberikan erlotinib 150 mg/ hari sebesar 40%.44
Penelitian lain tentang efikasi gefitinib pada pasien karsinoma bronkoalveolar
menunjukan angka tahan hidup berkisar antara 51% sampai 55%. Berbagai
penelitian tentang efikasi gefitinib sebagai terapi lini pertama pada pasien
KPKBSK dengan mutasi EGFR positif memberikan hasil yang baik seperti
penelitian ONCOBELL (2007) dengan jumlah sampel 42 pasien, angka tahan
hidup 64%, penelitian Lee (2006) dengan jumlah sampel 55 orang, angka tahan
hidup 1 tahun 79 orang, penelitian i TARGET (2008) dengan jumlah sampel 31
orang , angka tahan hidup 1 tahun 73%, penelitian ONCOBELL (2007) dengan
jumlah sampel 42 orang, angka tahan hidup 1 tahun 64%. Penelitian Oncobell
menunjukan TTP pada pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif yang
diberikan gefitinib adalah 7,6 bulan sedangkan wild type adalah 2,7 bulan.45
Rata-rata TTP pasien KPKBSK non skumosa yang diberi terapi target EGFR-TKi
adalah 39 minggu dengan SD 27,63 sedangkan untuk pasien KPKBSK non
skuamosa yang diberi kemoterapi atau kemoradioterapi rata-rata TTP adalah 29
minggu dengan SD 13,8. Uji homogenitas sampel dilakukan untuk mengetahui
homogenitas kedua kelompok berdasarkan umur dan jenis kelamin. Uji
homogenitas pada variabel umur didapatkan nilai p = 0,050 dan variabel jenis
kelamin didapatkan nilai p = 0,270 (p>0,05) artinya kedua kelompok dianggap
homogen ditinjau dari variabel umur dan jenis kelamin. Hasil uji T independen
yang dilakukan untuk mengetahui perbedaan rata-rata TTP pada kedua kelompok

46
pasien KPKBSK non skuamosa menunjukan terdapat terapi target EGFR-TKI

memberikan TTP yang lebih lama dan berbeda bermakna secara statistik (p =
0,028). Penelitian Iressa Pan Asia Study (IPASS) fase 3 dilakukan untuk
membandingkan efikasi dan toksisitas gefitinib atau karboplatin dan paklitaksel
sebagai terapi lini pertama pada pasien adenokarsinoma paru dengan ras Asia
Timur dan jumlah sampel 1217 pasien. Gefitinib (250 mg/hari) diberikan pada
609 pasien adenokarsinoma paru yang bukan perokok atau bekas perokok ringan.
Kombinasi karboplatin (5-6 mg/ml/menit) dan paklitaksel (200 mg/mm2 )
diberikan pada 608 pasien adenokarsinoma paru. Hasil penelitian menunjukkan
PFS dalam waktu 12 bulan ialah 24,9% pada kelompok gefitinib dan 6,7% pada
kelompok karboplatin dan paklitaksel. Tingkat respons objektif lebih tinggi pada
kelompok gefitinib 43% dan berbeda bermakna dibandingkan dengan kelompok
karboplatin dan paklitaksel 32%. Angka tengah tahan hidup pada kelompok
gefitinib 18,6 bulan dan kelompok karboplatin dan paklitaksel 17,3 bulan. Overall
survival pada kelompok gefitinib 18,6 bulan dan kelompok karboplatin-
pakliktasel 17,3 bulan.7 Kris dkk meneliti efikasi gefitinib terhadap 221 pasien
KPKBSK stage IIIB dan IV yang telah mendapatkan 2 siklus kemoterapi
sebelumnya. Hasil penelitiannya menunjukan OS 1 tahun mencapai 25%.35
5.4. Karakteristik Pasien Yang Berhubungan dengan OS
Karakteristik pasien yang memiliki hubungan yang bermakna dengan OS

berdasarkan analisis bivariat dengan regresi Cox adalah jenis kelamin, riwayat
merokok dan jenis terapi berdasarkan mutasi EGFR. Hasil analisis bivariat adalah
laki-laki memiliki Odds” ratio 0,142 (0,029-0,696, CI 95%, p = 0,019), bukan
perokok 8,118 (2,055-32,062, CI 95%, p = 0,003), terapi target EGFR-TKi untuk
pasien mutasi EGFR positif 60,0 (7,115-505,939, CI 95%, p = 0,0). Hasil
penelitian ini berbeda dengan penelitian Raharjani tentang kanker paru pada
perempuan di RSUP Persahabatan tahun 2008-2012 menunjukan tidak terdapat
hubungan yang bermakna antara umur (p=0,829) dan kebiasaan merokok
(p=0,526) dengan angka tahan hidup.47 Penelitian Ebbert dkk melakukan

47
penelitian terhadap 4618 pasien KPKBSK periode 1 Januari 1997- 31 Desember

2002 di klinik Mayo, Amerika Serikat melaporkan median OS 1,1 tahun untuk
semua pasien KPKBSK, median OS bukan perokok 1,4 tahun, median OS bekas
perokok 1,3 tahun, median OS perokok 1,1 tahun (p<0,01). Hasil penelitian juga
menunjukan 74,7% pasien KPKBSK yang bukan perokok memiliki jenis histologi
adenokarsinoma.48 Penelitian Tammemagi dkk menunjukan merokok merupakan
faktor yang mempengaruhi ketahanan hidup pasien kanker paru (p<0,001,
HR=1,37). Penelitian meta analisis di Universitas Birmingham tentang pengaruh
rokok terhadap ketahanan hidup kanker paru pada stage awal menyatakan bahwa
orang yang berhenti merokok setelah diagnosis kanker paru ditegakan mempunyai
ketahanan hidup dua kali lebih baik daripada yang tetap melanjutkan kebiasaan
merokok.49 Shih dkk meneliti 62 pasien KPKBSK, jumlah pasien KPKBSK
dengan mutasi EGFR yang positif 29 (40%) orang dan 33 (60%) orang dengan
mutasi wild type. Angka tahan hidup pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR
positif dan diberikan gefitinib memiliki OS yang lebih lama (p<0,001), berbeda
bermakna secara statistik dibandingkan dengan pasien KPKBSK dengan mutasi
wild type yang diberikan gefitinib. Kanker paru pada umumnya datang pada stage
lanjut dan pada umumnya memiliki prognosis yang buruk.43 Berbagai penelitian
menunjukan mutasi somatik di domain EGFR-TKi berhubungan dengan respons
terhadap pemberian terapi target baru golongan EGFR-TKi. Peranan mutasi
EGFR dalam patogenesis KPKBSK telah dievaluasi dalam penelitian terhadap
617 pasien KPKBSK di Jepang, Taiwan, Amerika Serikat dan Australia. Mutasi
EGFR dideteksi pada 130 pasien. Peneliti menemukan lokasi mutasi EGFR di
ekson 18 sampai 21 pada spesimen biopsi tumor. Mutasi EGFR lebih sering
ditemukan pada bukan perokok (42% versus 10%, p < 0,001), adenokarsinoma
(40% versus 3%, p < 0,001) dan etnis Asia Timur (30% versus 8%, p < 0,001).45
Pada penelitian ini didapatkan pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi di
ekson 19 memiliki OS kurang dari 24 minggu pada 8 (53,3%) orang dan OS
lebih dari 24 minggu pada 7 (46,7%) orang sedangkan mutasi di ekson 21
memiliki OS kurang dari 24 minggu pada 2 (12,5%) orang dan OS lebih dari 24

48
minggu pada 14 (87,5%) orang. Pada penelitian juga dilakukan uji T independen
untuk mengetahui apakah profil mutasi EGFR berhubungan dengan OS. Overall
survival pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR di ekson 19
adalah 38,47 minggu sedangkan mutasi EGFR di ekson 21 adalah 42,4 minggu.
Uji T independen menunjukan terdapat perbedaan yang bermakna antara OS
berdasarkan lokasi mutasi EGFR (p= 0,016). Hasil penelitian ini berbeda dengan
hasil penelitian Jackman dkk yang meneliti tentang hubungan mutasi EGFR
dengan OS pada 32 pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif. Jackman dkk
melaporkan pasien dengan mutasi EGFR di ekson 19 memiliki OS yang lebih
panjang dibandingkan dengan mutasi di ekson 21 dan bermakna secara statistik.
Median OS 38 bulan pada pasien KPKBSK dengan mutasi di ekson 19
dibandingkan 17 bulan pada pasien dengan mutasi di ekson 21 (p=0,0384).
Hipotesis yang dikemukakan adalah gefitinib atau erlotinib lebih efisien
menghambat mutasi EGFR di ekson 19 dibandingkan ekson 21 walaupun
percobaan in vitro tidak mendukung hipotesis tersebut. Hipotesis yang lain adalah
mutasi T790M yang berhubungan dengan resistens terapi target baru EGFR-TKi.
Mutasi T790M mungkin lebih banyak diekspresikan di ekson 21 dibandingkan
dengan ekson 19. Sampai saat ini masih terbatas data penelitian tentang
perbandingan profil mutasi dengan OS sehingga diperlukan lebih lanjut untuk
menjawab hipotesis tersebut.21
5.5. Toksisitas Hematologi
Toksisitas hematologi berupa anemia, leukopenia dan trombositopenia tidak

ditemukan pada pasien KPKBSK yang mendapatkan terapi target EGFR-TKi
sedangkan pada pasien KPKBSKyang mendapatkan kemoradioterapi didapatkan 3
(10%) orang yang mengalami anemia derajat 1-2, 1 (3,3%) orang anemia derajat
3-4, leukopenia derajat 3-4 pada 2 (6,7%) orang dan trombositopenia derajat 3-4
pada 1 (3,3%) orang. Regimen kemoterapi pada penelitian ini adalah kombinasi
karboplatin-pakliktaksel pada 10 (33,3%) pasien, karboplatin-etoposide pada 15
(50%) pasien, karboplatin-gemsitabin pada 1 (3,3%) pasien, karboplatin-

49
pemetrexed pada 2 (6,6%) pasien dan karboplatin-vinorelbin pada 2 (6,6%)

pasien. Toksisitas hematologi berupa anemia, leukopenia dan trombositopenia
tidak ditemukan pada pasien KPKBSK yang mendapatkan terapi target EGFR-
TKi sedangkan pada pasien KPKBSKyang mendapatkan kemoradioterapi
didapatkan 3 (10%) orang yang mengalami anemia derajat 1-2, 1 (3,3%) orang
anemia derajat 3-4, leukopenia derajat 3-4 pada 2 (6,7%) orang dan
trombositopenia derajat 3-4 pada 1 (3,3%) orang. Penelitian Jusuf dkk pada 19
pasien KPKBSK yang menjalani kemoterapi dengan regimen karboplatin-
pakliktaksel terapat neutropenia derajat 3 pada 5 (31,3%) pasien dan derajat 4
pada 1 (6,3%) pada 1 pasien dan trombositopenia derajat 3 pada pada 2 (12,5%)
pasien. Penelitian Jusuf dkk terhadap 30 pasien KPKBSK yang mendapatkan
regimen kemoterapi karboplatin-pakliktaksel menunjukan anemia derajat 1-2 pada
23 (76,6%) orang, anemia derajat 3 pada 2 (6,6%) orang, leukopenia derajat 1-2
pada 2 (6,6%) orang sedangkan trombositopenia tidak ada. Penelitian Zairus di
RSUP Persahabatan tentang toksisitas hematologi pada 31 pasien KPKBSK tahun
2005-2006 menunjukan anemia pada 25 (80,6%) oran 3 (9,7%) orang.50
Penelitian Nazaruddin di RSUP Persahabatan menunjukan anemia karena
karboplatin-gemsitabin 71,2%, karboplatin-pakliktaksel 46,2% dan karboplatin-
etoposide 68,4%. Leukopenia karena karboplatin-gemsitabin 68,4%, karboplatin-
pakliktaksel 12,8% dan karboplatin-etoposide 29%. Trombositopenia karena
karboplatin-gemsitabin 34,2%, karboplatin-pakliktaksel 5,1% dan karboplatin-
etoposide 5,3%.52
5.6. Toksisitas Nonhematologi
Toksisitas nonhematologi berupa mual muntah, diare, alopesia dan kulit terjadi
pada pasien yang mendapatkan terapi target EGFR-TKi. Mual muntah derajat 1-2
pada 1 (3,2%) orang, mual muntah derajat 3-4 pada 1 (3,4%) orang, diare derajat
3-4 pada 5 (16,2%) orang, alopesia derajat 1-2 pada 1 (3,2%) orang, kelainan kulit
derajat 1-2 pada 4 (12,9%) orang. Toksisitas nonhematologi berupa mual muntah,
diare, alopesia ditemukan pada pasien yang mendapatkan kemoradioterapi. Mual

50
muntah derajat 1-2 pada 12 (40%) orang, mual muntah derajat 3-4 pada 5 (16,7%)
orang, diare derajat 1-2 pada 5 (16,7%) orang dan alopesia derajat 1-2 pada 12
(40%) orang. Goss dkk melakukan penelitian uji klinis fase II tentang
perbandingan efikasi gefitinib dengan plasebo terhadap pasien KPKBSK stage
lanjut dan memiliki PS yang buruk. Jumlah sampel adalah 100 pasien yang
diberikan gefitinib 250 mg/dl dan 100 pasien yang diberikan plasebo. Efek
samping yang paling sering ditemukan pada kelompok gefitinib adalah diare
(51%), ruam kemerahan (34%), mual (30%), muntah (21%) dan anoreksia
(20%).53 Yoshida dkk melakukan penelitian retrospektif tentang efek samping
erlotinib dan gefitinib pada pasien KPKBSK dengan jumlah pasien yang diberikan
gefitinib 107 orang dan pasien yang diberikan erlotinib 35 orang. Efek samping
yang paling sering ditemukan pada kedua kelompok pasien adalah ruam
kemerahan, diare, kelelahan, gangguan faal hati dan perubahan kuku. Frekuensi
derajat toksisitas hematologi 2 atau lebih adalah ruam kemerahan 35 (32,7%)
orang pada kelompok gefitinib dan 23 (65,7%) orang pada kelompok erlotinib,
diare 16 (15%) orang pada kelompok gefitinib dan 5 (14,3%) pada kelompok
erlotinib, gangguan faal hati 11 (10,3%) orang pada kelompok gefitinib dan
kelelahan pada 10 (28,6%) orang pada kelompok erlotinib. Toksisitas lebih sering
ditemukan pada kelompok erlotinib karena perbedaan dosis yang disetujui untuk
kedua obat tersebut. Dosis erlotinib yang direkomendasikan 150 mg/ hari
merupakan dosis maksimal yang ditoleransi sedangkan dosis gefitinib 250
mg/hari yang direkomendasikan merupakan sepertiga dari dosis maksimal yang
dapat ditoleransi.54 Diare merupakan toksisitas nonhematologi yang paling sering
ditemukan pada pasien KPKBSK yang mendapatkan terapi target baru EGFR-
TKi. Insidens diare pada uji klinis fase III terapi target EGFR-TKi ialah 27 sampai
87% dan 25% pasien mengalami diare yang berat. Terapi target baru EGFR-TKi
menginduksi diare diduga melalui sekresi klorida yang berlebihan sehingga
menyebabkan diare sekretorik. Terapi target baru EGFR-TKi juga menyebabkan
ruam kulit dengan manifestasi dan derajat yang berbeda-beda terutama di muka,
dada namun dapat meluas ke seluruh tubuh. Ruam kemerahan ini dapat dicetuskan

51
oleh pajanan cahaya matahari. Reseptor EGFR diekspresikan di lapisan basal

epidermis dan secara fisiologis menstimulasi pertumbuhan epidermis, inhibisi
difrensiasi dan mempercepat penyembuhan kulit. Terapi target baru EGFR-TKi
menyebabkan gangguan pertumbuhan dan migrasi keratinosit dan aktivasi sel
inflamasi. Insidens semua ruam kulit pada uji klinis fase 3 bervariasi antara 37%
sampai 78%. Ruam kulit derajat 3 bervariasi antara 3,1% sampai 16,2%.55
5.7 Keterbatasan Penelitian
Waktu pengamatan pada penelitian pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan
mutasi EGFR positif pada sebagian sampel penelitian yang berlangsung kurang
dari 1 tahun sehingga belum mendapatkan angka tahan hidup 1 tahun pada seluruh
sampel penelitian sehingga disarankan untuk melakukan penelitian lanjutan
dengan disain kohort prospektif. Disain penelitian ini adalah kohort retrospektif
sehingga bisa terjadi bias karena pasien dapat lupa terhadap efek samping terapi
yang diberikan.

52
BAB 6
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. Kesimpulan
1. Karakteristik pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR yang
positif adalah jumlah pasien laki-laki 51,6% yang sebanding dengan
perempuan 49,4%, bukan perokok 67,7%, rata-rata usia 57 tahun dengan
usia termuda 36 tahun dan usia tertua 79 tahun, jumlah mutasi delesi di
ekson 45,2% sebanding dengan mutasi L858R di ekson 21 48,3%.
2. Karakteristik pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR wild type
adalah jumlah pasien laki-laki yang lebih banyak 83,9%, perokok 83,3%,
rata-rata usia 58 tahun dengan usia termuda 35 dan usia tertua 74 tahun.
3. Karakteristik diagnostik pasien KPKBSK dengan mutasi EGFR positif
adalah adenokarsinoma 93,5%, stage IV 93,5%, PS 0-2 96,8%, keluhan
utama yang paling sering ditemukan sesak napas 48,5%, metastasis di
pleura 54,8%, penyulit efusi pleura 35,5%.
4. Karakteristik diagnostik pasien KPKBSK dengan EGFR wild type adalah
adenokarsinoma 93,4%, stage IV 74,2%, PS 0-2 100%, keluhan utama
yang paling sering ditemukan sesak napas 60%, metastasis di pleura
46,7%, penyulit efusi pleura 46%.
5. Angka tahan hidup 1 tahun pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan
mutasi EGFR positif yang diberikan terapi target EGFR-TKi adalah
48,37%.
6. Angka tahan hidup 1 tahun pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan
EGFR wild type yang diberikan kemoradioterapi adalah 33,3%.
7. Waktu rata-rata terjadinya TTP pada pasien KPKBSK non skuamosa
dengan mutasi EGFR positif yang diberikan terapi target baru EGFR-TKi
adalah 284 hari.
8. Waktu rata-rata terjadinya TTP pada pasien KPKBSK non skuamosa
dengan mutasi EGFR wild type yang diberi kemoterapi atau
kemoradioterapi adalah 210 hari.

53
9. Waktu rata-rata OS pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan EGFR

wild type dan diberi kemoterapi atau kemoradioterapi adalah 293 hari.
10. Terapi EGFR-TKi tidak menyebabkan toksisitas hematologi tapi
menyebabkan mual muntah derajat derajat 1-2 (3,2%), mual muntah
derajat 3-4 (3,4%), diare derajat 3-4 (16,2%), alopesia derajat 1-2 (3,2%),
kelainan kulit derajat 1-2 (12,9%).
11. Kemoradioterapi menyebabkan toksisitas hematologi berupa anemia
derajat 1-2 (10%), anemia derajat 3-4 (3,3%), leukopenia derajat 3-4
(6,7%) dan trombositopenia derajat 3-4 (3,3%).
6.2. Saran
1. Terapi target baru EGFR-TKi disarankan sebagai terapi lini pertama untuk
pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR positif karena
memberikan TTP yang lebih lama dan efek samping yang dapat
ditoleransi.
2. Disarankan untuk melakukan penelitian dengan disain penelitian kohort
prospektif yang membandingkan efikasi terapi target baru EGFR-TKi
pada pasien KPKBSK non skuamosa dengan mutasi EGFR positif dan
EGFR wild type.

54
DAFTAR PUSTAKA
1. Schabath MB, Thompson ZJ, Gray JE. Temporal trends in demographics

and overall survival of non-small cell lung cancer patients at Moffit
Cancer Center from 1986 to 2008. Journal of the Moffit Cancer Center.
2014;21:51-6.
2. Departemen Kesehatan RI. Profil kesehatan Indonesia 2004. Jakarta:
Depkes RI;2005.h.13-22.
3. Kosasih A. Efikasi dan toksisitas kemoradioterapi dengan perhatian
khusus pada faktor-faktor prognosis dan angka tahan hidup pada
KPKBSK di Rumah Sakit Persahabatan. Tesis. Jakarta: FKUI:2006.
4. Goss G, Ferry D, Wierzbicki R, Laurie SA, Thompson J, Biesma B, et al.
Randomized phase II study of gefitinib compared with placebo in
chemotherapy-naïve patients with advanced non-small-cell lung cancer
and poor performance status J Clin Oncol. 2009;27:2253-60.
5. Yamamoto H, Toyooka S, Mitsudomi T. Impact of EGFR mutation
analysis in non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2009;63:315-21.
6. Rossel R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et
al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for
European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-lung
cancer (EURTAC): a multi centre, open label, randomized phase 3 trial.
The Lancet. 2012;10:1-9.
7. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al.
Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Eng J
Med. 2009;361:947-57.
8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) version 2.2013. On line 2013
[cited 2013 January]. Diunduh dari : URL : http://www.nccn.com.
9. Mitsudomi T, Kosaka T, Yatabe Y. Biological and clinical implications of
EGFR mutations in lung cancer. Int J Clin Oncol. 2006;11:190-8.
10. Dutta PR, Maity A. Cellular responses to EGFR inhibitors and their
relevance to cancer therapy. Cancer Lett. 2007;254:165-77.
11. Wienstein IB, Joe AK. Mechanism of diseaseoncogene addiction a
rationale for molecular targeting in cancer therapy. Nat Clin Pract Oncol.
2006;3(8):448-57.
12. Weinstein IB, Joe AK. Oncogene addiction. Cancer Res.
2008;68(9):3077-80.
13. Lakhai WSS, Beijnen JII, Schellens JILM. Current knowledge and future
directions on the selective epidermal growth factor receptor inhibitors
erlotinib(tarceva) and gefitinib(iressa). The Oncologist. 2005;10:579-89.
14. Zhang LJ, Cai L, Li Z, Wang WP, Guo K, Shao JY, et al. Relationship
between epidermal growth factor receptor gene mutation and copy
number in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Chin J
Cancer. 2012;31(10):491-9.

55
15. Tokumo M, Toyooka S, Kiura K, Shigematsu H, Tomii K, Aoe M, et al.

The relationship between epidermal growth factor receptor mutations and
clinicopathologic in non-small cell lung cancers. Clin Cancer Res.
2005;11:1167-73.
16. Funes HC, Gomez C, Rosell R, Valero P, Giron G, Velasco A, et al.
Epidermal growth factor receptor activating mutations in Spanish
gefitinib-treated non-small cell lung cancer patients. Annals of Oncology.
2005;16:1081-6.
17. Schettino C, Bareschino MA, Ricci V, Ciardiello F. Erlotinib: an EGF
receptor tyrosine kinase inhibitor in non-small-cell lung cancer treatment.
Expert Rev Resp Med. 2008;2(2):167-78.
18. Cataldo VD, Gibbons DL, Soler RP, Cardama AQ. Treatment of non-
small-cell lung cancer with erlotinib or gefitinib. N Eng J Med.
2011;364:947-55.
19. Ray M, SalgiaR, Vokes EE. The role of EGFR inhibition in the treatment
of non-small cell lung cancer. The Oncologist. 2009;14:1116-30.
20. Armour AA, Watkins CL. The challenge of targeting EGFR : experience
with gefitinib in nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Rev. 2010;19:186-
96.
21. Jackmann DM, Teap BY, Sequist LV, Lindeman N, Holems AJ, Joshi
VA, et al. Exon 19 deletion mutations of epidermal growth factor receptor
are associated with prolonged survival in non-small cell lung cancer
patients treated with gefitinib or erlotinib. Clin Cancer Res.
2006;12(13):3908-14.
22. Stenger M, Rigas JR. Erlotinib in non-small cell lung cancer. Elsevier
2005;2:205-6.
23. Kim ST, Uhm JE, Lee J, Sun J, Sohn I, Kim SW, et al. Randomized phase
II study of gefitinib versus erlotinib in patients with advanced non-small
cell lung cancer who failed previous chemotherapy. Lung Cancer.
2012;75:82-8.
24. Wu WS, Chen YM, Tsai CM, Shih JF, Chiu CH, Chou KT, et al.
Erlotinib has better efficacy than gefitinib in adenocarcinoma patients
without EGFR-activating mutations but similar efficacy in patients with
EGFR-activating mutations. Experimental and Therapeutics Medicine.
2012;3:207-13.
25. Park J, Lee S, Song S, Kim K, Seog KW, Jung C, et al. Measuring
response in solid tumours : a comparison of RECIST and WHO response
criteria. Jpn J Clin Oncol. 2003;22:533-7.
26. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R,
et al. New response evaluation criteria in solid tumors : revised RECIST
guideline (version 1.1). European Journal of Cancer. 2009;45:228-47.
27. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, Lynch TJ, Prager D, Belani CP, et al.
Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase in symptomatic patients with non-small cell lung cancer.
JAMA. 2003;290(16):2149-58.

56
28. Jusuf A, Syahruddin E, Wibawanto A, Icksan AG, Endardjo S.

Pengobatan kemoterapi. Dalam : Jusuf A, Syahruddin E, editor. Kanker
paru (kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil) pedoman diagnosis
dan penatalaksanaan di Indonesia. Edisi ke-1. Jakarta: PDPI,2011;h.15-
23.
29. Frasci G. Chemotherapy of lung cancer in the elderly. Crit Rev in Onc/
Hematology. 2002;41:349-61.
30. Jett JR, Scott WJ, Rivera MP, Sause WT. Guidelines on treatment of
stage III B non- small cell lung cancer. Chest. 2003;123;221-5.
31. Luo D, Te X, Hu Z, Peng K, Song Y, Yin X, et al. EGFR mutation status
and its impact on survival of Chinese non small cell lung cancer patients
with brain metastasis. Tumor Biol. 2013;13:1323-9.
32. Hsieh RH, Lim KH, Kuo HT, Tzen CY, Huang MJ. Female sex and
bronchoalveolar pathologic subtype predict EGFR mutations in non small
cell lung cancer. Chest. 2005;128:317-21.
33. Angelo SP, Pletanza C, Johnson ML, Riely GJ, Miller VA, Sima CS, et
al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens
from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin
Oncol. 2011;29:2066-70.
34. Jusuf A. Kontribusi pengembangan pelayanan, penelitian dan pendidikan
di bidang onkologi paru untuk menghadapi tantangan kesehatan respirasi
di masa depan. Pidato pengukuhan guru besar tetap dalam bidang
pulmonologi. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2004.h.14-21.
35. Kris MG, Natale PB, Herbst RS, Lynch TJ, Prager D, Belani CP, et al.
Efficacy of gefitinib an inhibitor of epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase in symptomatic patients with non small cell lung cancer.
JAMA. 2003;290:2149-58.
36. Benbrahim Z, Amadour L, Boudahna L, Abda N, Nejjari C, Arifi S, et al.
Metastatic non small cell lung cancer in the young : a retrospective
comparative analysis. J Cancer Sci The. 2014;6(5):148-50.
37. Syahruddin E, Pratama AD, Arief N. A retrospective study: clinical and
daignsotic characteristics in advanced stage of lung cancer patients with
pleural effusion in Persahabatan Hospital 2004-2007. J Respir Indo.
2010;30:3-8.
38. Chen CH, Gow CH, Yu J, Shih JY, Hsu YC, Lee WY, et al. Clinical
response of gefitinib on malignant pleural effusions in patientswith non
small cell lung cancer. J Cancer Mol. 2008;4(1):23-8.
39. Hudoyo A, Jusuf A. Efusi pleura ganas. J Respir 1998;18(4): 155-60.
40. Yulianti D, Syahruddin E, Hudoyo A, Icksan A. Gejala klinis neurologis
dan gambaran Ct-scan otak pasien kanker paru karsinoma bukan sel kecil
metastasis ke otak di Rumah Sakit Persahabatan. Indonesia Journal of
Cancer. 2010;4(1):37-41.
41. Andriani R. Karakteristik, angka tahan hidup dan faktor prognostik pasien
kanker paru jenis karsinoma sel kecil. Tesis. Jakarta:FKUI:2014.

57
42. Hung MS, Lin CK, Leu SW, Wu MY, Tsai YH, Yang CT. Epidermal
growth factor receptor mutations in cells from non small cell lung cancer
malignant pleural effusions. Chang Gung med J. 2006;29:373-9.
43. Shih JY, Gow CH, Yu CJ, Yang CH, Chang XL, Tsai MF, et al.
Epidermal growth factor receptor mutations in needle biopsy/ aspiration
samples predict response to gefitinib therapy and survival of patients with
advanced non small cell lung cancer. Int J Cancer. 2006;118:963-9.
44. Soler RP, Chachoua A, Hammond LA, Rowinsky EK, Huberman M,
Karp D, et al. Determinant of tumor response and survival with erlotinib
in patients with non-small cell lung cancer. J Clin Oncol.
2004;22(16):3238-47.
45. Velchetti V, Morgenszentern D, Govindan R. Management of patient with
advanced non-small cell lung cancer: role of gefitinib. Biologics: Targets
& Therapy. 2010;4:83-90.
46. Ray M, Salgia R, Vokes EE. The role of EGFR inhibiton in the treatment
of non small cell lung cancer. The Oncologist. 2009;14:1116-30.
47. Velchetti V, Morgenszentern D, Govindan R. Management of patient with
advanced non-small cell lung cancer: role of gefitinib. Biologics: Targets
& Therapy. 2010;4:83-90.
48. Raharjani YI. Angka tahan hidup kanker paru pada perempuan dan faktor-
faktor yang mempengaruhi. Tesis. Jakarta: FKU:2014.
49. Ebbert JO, Williams BA, Sun Z, Anbry MC, Wampfler JA, Garies BA,
Garies YI, et al. Duration of smoking abstinence as a predictor for non-
small cell lung cancer survival in women. Lung Cancer. 2005;47:165-72.
50. Parsons A, Daley A, Begh R, Aveyard P. Influence of smoking cessation
after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review
of observational studies wth meta-analysis. BMJ. 2010;340:1-7.
51. Zairus D, Syahuddin E, Jusuf A. Toksisitas hematologi akibat kemoterapi
pada penderita kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil. J Respir Indo.
2008;28(4):184-9.
52. Nazarudin A. Angka kejadian trombositopenia pada kanker paru
karsinoma bukan sel kecil yang mendapat kemoterapi dengan regimen
karboplatin dan gemsitabin. Tesis. Jakarta:FKUI:2013.
53. Goss G, Ferry D, Wierzbicki, Laurie SA, Thompson J, Biesma B, et al.
Randomized phase II study of gefitinib compared with placebo in
chemotherapy naive patients with advanced non small cell lung cancer
and poor performance status. J Clin Oncol. 2009;27:2253-60.
54. Yoshida T, Yamada K, Azuma K, Kawahara A, Abe H, Hattori S, et al.
Comparison of adverse events and efficacy between gefitinib and erlotinib
in patients with non small cell lung cancer : a retrospective analysis. Med
Oncol. 2013;30:1-7.
55. Melosky B, Hirsh V. Management of common toxicities in metastatic
NSCLC related to anti lung cancer therapies with EGFR-Tkis. Thoracic
Oncology. 2014;4:1-

58
Lampiran 1
Perencanaan Kegiatan
Bulan Maret 2014 Maret 2014- Oktober Okt 2014
Okt 2014 2014
Pengambilan sampel
Pemantauan
Analisis data
Penulisan
Lampiran 2
Rencana Anggaran Penelitian
No Jenis kegiatan Biaya Jumlah (rupiah)

(rupiah)
1. Penelusuran literatur dan 1.000.000
persiapan proposal
2. Alat tulis dan fotokopi 2.500.000
3. Persetujuan komisi etik 500.000
4. Pembelian pulsa 30 x 100.000 3.000.000
5. Penyusunan tesis 4.000.000
6. Publikasi 2.000.000
7. Konsultasi statistik 3.000.000
TOTAL 16.000.000

59
Lampiran 3
Lembar Informasi Penelitian
Bapak/Ibu/Sdr/Sdri Yang Terhormat

Terapi yang diberikan kepada pasien kanker paru kelompok sel kecil bukan sel
skuamosa ditentukan oleh pemeriksaan status mutasi sel kanker di Epidermal
Growth Factor Receptor (EGFR). Bila hasil pemeriksaan EGFR menunjukkan
terjadi mutasi EGFR maka direkomendasikan terapi target baru golongan EGFR-
TKi sebagai terapi pilihan pertama. Bila hasil pemeriksaan EGFR menunjukkan
tidak terjadi mutasi EGFR maka direkomendasikan kemoradioterapi sebagai
terapi pilihan pertama pada pasien tersebut. Untuk itu kami membutuhkan data
pasien yang mendapatkan terapi target baru golongan EGFR-TKi dan
kemoradioterapi. Apabila Bapak/Ibu/Sdr/Sdri telah mengerti dan setuju untuk ikut
serta memberikan informasi kepada kami, mohon menandatangani formulir surat
persetujuan yang terlampir. Namun bila Anda tidak bersedia, hal tersebut tidak
akan mempengaruhi kualitas pelayanan kesehatan yang akan Anda terima. Semua
informasi Bapak/Ibu/Sdr/Sdri akan dijamin kerahasiaannya. Jika terdapat
pertanyaan yang perlu ditanyakan maka dapat menanyakan langsung kepada
dokter peneliti. Atas kesediaan Bapak/Ibu/Saudara/Saudari, kami ucapkan terima
kasih.
Dokter Peneliti
Dr.Sita Laksmi Andarini, PhD, Sp.P(K)
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
RS Persahabtan
Jl. Persahabatan Raya No.1 Jakarta 13230
Hp 0818867189

60
Lampiran 4
Lembar Persetujuan Pasien/Keluarga
Saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : ……………………………………………………
Umur : …………….. Tahun
Jenis kelamin :  Laki-laki  Perempuan
Alamat lengkap :………………………………………....................
..............................................................................
Pendidikan :………………………………………………………..
Pekerjaan :……………………………………………………….
No.Telp. yang dapat dihubungi :………………………………………………
Setelah mendapat keterangan dan mengerti manfaat penelitian tersebut di bawah
ini yang berjudul
PROFIL EFIKASI DAN TOKSISITAS TERAPI TARGET BARU
GOLONGAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE
KINASE INHIBITOR (EGFR-TKi) PADA PASIEN KANKER PARU
KARSINOMA BUKAN SEL KECIL NON SKUAMOSA DENGAN
MUTASI EGFR POSITIF DIBANDINGKAN DENGAN
KEMORADIOTERAPI PADA EGFR NEGATIF
Dengan sukarela menyetujui untuk ikut serta dalam penelitian tersebut dengan
catatan apabila sewaktu-waktu dirugikan dalam bentuk apapun berhak
membatalkan persetujuan ini.
Jakarta, ..........................
Peneliti Yang Menyetujui
Dr.Sita Laksmi Andarini, PhD, Sp.P(K) ................................

61
Lampiran 5 Dummy Table
Tabel 4.1. Karakterisitik pasien KPKBSK non skuamosa berdasarkan profil

EGFR
Variabel Mutasi EGFR positif EGFR wild type

n % n %
Jenis kelamin
Laki-laki
Perempuan
Usia
< 60 tahun
>60 tahun
Riwayat merokok
Bukan perokok
Perokok
Histologis
Adenokarsinoma
Adenoskuamosa
Karsinoma sel besar
Karsinoma bronkoalveolar
KPKBSK yang lain
Stage
III
IV
Performance status
PS 0-2
PS 3-4
Profil mutasi EGFR
Delesi di ekson 19
L858R di ekson 21
L861Q
Wild type
Terapi
Terapi target EGFR-TKi
Kemoterapi
Kemoradioterapi

62
Tabel 4.2. Keluhan utama pasien KPKBSK non skuamosa berdasarkan profil
EGFR
Keluhan utama Mutasi EGFR positif Mutasi EGFR
(n= 31) wild type
n % n %
Batuk berdahak
Batuk berdarah
Sesak napas
Nyeri kepala
Nyeri tulang
profil EGFR
Organ metastasis Mutasi EGFR positif Mutasi EGFR
wild type
n % n %
Tidak ada
Tulang
Otak
Hati
Nodul paru kontralateral
Pleura
Perikardium
Adrenal
Kelenjar getah bening
Tabel 4.4. Penyulit pada pasien KPKBSK non skuamosa berdasarkan profil EGFR
Penyulit Mutasi EGFR positif Mutasi EGFR

wild type
n % n %
Tidak ada
Efusi pleura
Efusi pleura masif
Hemoptisis
Nyeri kanker
SVKS
Efusi perikardium

63
Tabel 4.5. Prosedur diagnostik pada pasien KPKBSK dengan konfirmasi hasil
patologi anatomi yang positif
Prosedur diagnostik Pasien KPKBSK

(n=61)
Sputum sitologi
Bilasan bronkus
Sikatan bronkus
Biopsi bronkus
BC + TBLB
BC + TBNA
Sitologi cairan pleura
Biopsi pleura
Biopsi pleura dengan pleuroskopi
BJH
Biopsi KGB leher
TTNA CT- guided
Core biopsy
Torakotomi eksplorasi
Kraniotomi
Tabel 4.6. Angka tahan hidup berdasarkan terapi target baru golongan EGFR-TKi
dan kemoradioterapi
Angka Tahan Hidup Terapi target baru Kemoradioterapi

golongan EGFR-TKi
n % n %
3 bulan
6 bulan
12 bulan

64
Tabel 4.7. Karakteristik pasien yang berhubungan dengan OS

Karakteristik Overall survival Odds”s ratio P
Hidup Meninggal ( 95% CI)
dunia
n % n %
Umur
< 60 tahun
>60 tahun
Jenis kelamin
Laki-laki
Perempuan
Riwayat merokok
Bukan perokok
Perokok
Stage
III
IV
PS
1-2
3-4
Metastasis
Tidak ada
Ada
Penyulit
Tidak ada
Ada
Terapi
Terapi target
EGFR-TKi
Kemoradioterapi
*P<0,05
CI : confidence of interval

65
Tabel 4.8. Toksisitas hematologi

Toksisitas hematologi Terapi target EGFR-TKi Kemoradioterapi
n % n %
Anemia
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4
Leukopenia
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4
Trombositopenia
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4
Tabel 4.9. Toksisitas nonhematologi

Toksisitas nonhematologi Terapi target EGFR-TKi Kemoradioterapi
n % n %
Mual, muntah
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4
Diare
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4
Alopesia
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4
Kulit
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4
Hepatotoksik
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4
Gangguan fungsi ginjal
Derajat 0
Derajat 1-2
Derajat 3-4

Data Dasar Penelitian
No Umur Jenis Kelamin Merokok Pekerjaan Keluhan Utama Histologis Stage PS Metastasis Penyulit Prosedur Diagnostik Profil Mutasi EGFR RECIST TTP (hari) Angka Tahan Hidup
1. 2 1 1 1 3 1 2 2 5 1 2 1 3 475 3
2. 1 2 1 3 3 1 2 2 5 1 2 1 2 211 3
3. 2 2 1 2 1 1 2 2 5 1 2 1 3 393 3
4. 1 1 2 2 1 1 2 2 5 1 8 2 3 169 2
5. 2 2 1 4 1 1 2 2 5 1 7 1 3 351 3
6. 2 2 1 2 3 1 2 2 1 4 6, 12 1 3 365 3
7. 2 2 1 2 3 1 1 2 0 0 8 2 4 344 3
8. 1 2 1 2 3 1 2 2 0 0 8 2 4 491 3
9. 2 1 2 3 5 1 2 2 2 0 2 1 2 393 3
10. 1 1 1 3 5 1 2 2 5 1 2 2 2 148 2
11. 1 1 1 3 3 1 2 3 5 1 3 3 3 183 2
12. 1 2 1 2 3 1 2 3 5 1 4 2 3 140 1

13. 1 2 1 2 3 1 2 3 2 0 8 2 2 511 2
14. 1 1 2 4 5 1 2 4 1 0 1, 8 2 3 148 2
15. 1 1 2 3 6 1 2 3 0 3 10 2 3 106 1
16. 1 1 2 5 2 1 2 3 5,6 1,6 3,8 1 4 127 3
17. 1 1 1 5 3 1 2 3 1,2 2 8 2 3 99 3
18. 1 1 2 4 3 1 2 2 4 0 8 2 3 169 2
19. 1 1 1 3 2 1 2 2 5 0 13 2 3 532 2
20. 1 1 2 4 1 1 2 3 1 4,5 3 2 4 85 2
21. 2 1 2 3 6 1 1 2 0 0 8 2 2 525 2
22. 2 2 1 2 1 1 2 2 5 1 8 1 2 876 3
23. 1 1 2 3 1 2 2 2 5 1 3 1 4 366 3
24. 2 2 1 1 3 2 2 3 2 0 9 3 4 169 3
25. 2 2 1 1 3 1 2 2 1 4 8 1 3 114 1
26. 1 2 1 1 1 1 2 3 1 0 8 1 4 238 3
27. 2 2 1 1 3 1 2 3 5 1 4 2 3 85 1
28. 1 2 1 1 3 1 2 2 5 1 8 1 3 152 2
29. 2 1 2 3 3 1 2 1 5 1 3 2 3 364 3
30. 1 2 1 1 1 1 2 1 5 1 8 1 3 308 2
31. 1 1 1 1 1 1 2 2 5 1 8 1 3 190 2
32. 2 1 2 4 3 1 2 2 5 2 8 5 4 101 2
33. 2 1 2 4 5 1 2 3 2 4 8 5 2 155 2
34. 2 1 2 3 1 1 1 2 0 0 8 5 3 218 2
35. 1 1 2 3 3 1 2 2 5 1 1 5 2 389 2
36. 2 1 1 3 3 1 2 2 5 1 3 5 4 404 2
37. 1 1 2 3 1 3 1 2 0 0 8 5 4 78 1
38. 2 1 2 4 3 1 2 2 0 5 8 5 3 127 1
39. 2 1 2 3 3 1 2 3 3,5 1 8 5 4 63 2
40. 1 1 2 3 6 1 2 3 1,2 4 8,13 5 3 372 3
41. 1 1 2 3 3 1 2 3 1,5 2,4 4,12 5 3 165 2
42. 1 1 2 4 1 1 1 3 1 4 8 5 4 177 3
43. 2 1 2 3 3 1 2 3 5 1 4,5 5 3 156 2
44. 1 1 2 3 2 1 2 3 2,3 3 8 5 3 85 1
45. 1 1 2 3 3 1 1 3 0 3 8 5 4 260 2
46. 1 2 1 2 3 1 2 3 5 1 8 5 2 113 1
47. 1 1 2 3 3 1 1 2 0 0 3 5 3 252 3
48. 2 1 2 3 3 1 2 3 5 1 4 5 3 211 2
49. 2 2 1 2 3 1 2 3 5 1 8 5 3 246 2
50. 2 1 2 3 3 1 2 2 5 1 4 5 4 127 2
51. 2 1 2 3 1 1 2 2 0 0 2 5 3 321 3
52. 2 1 2 3 3 1 2 2 5 1 3 5 4 141 2
53. 1 1 2 3 2 1 1 2 0 3 2,3 5 4 148 2
54. 2 1 2 3 2 1 1 2 0 3 8 5 4 215 3
55. 1 2 1 2 6 1 2 3 1,5 1,4 8 5 4 314 3
56. 1 1 2 3 3 2 2 3 5,6 1,6 3 5 4 287 3
57. 2 2 1 2 3 1 2 3 3,7,8 1 3,6 5 3 312 3
58. 2 1 2 3 2 1 1 1 0 3 3 5 3 211 2
59. 1 1 2 3 3 1 2 3 2 0 1,8 5 3 176 2
60. 2 1 2 3 3 1 2 2 5,8 1 4,12 5 3 317 3
61. 1 1 2 3 2 1 2 3 4 3 8 5 4 168 3

Tirosin Kinase

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Tirosin Kinase

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

UNIVERSITAS INDONESIA

PROFIL EFIKASI DAN TOKSISITAS TERAPI TARGET

WIENDO SYAH PUTRA YAHYA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

PROFIL EFIKASI DAN TOKSISITAS TERAPI TARGET

WIENDO SYAH PUTRA YAHYA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

Kepala Departemen : dr. Budhi Antariksa, Ph.D, Sp.P(K)

PENELITIAN INI MILIK :

DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI

iii Universitas Indonesia

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah,SWT karena atas rahmat

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

Penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya juga penulis

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

vii Universitas Indonesia

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

Nama : Wiendo Syah Putra Yahya

Latar belakang : Terapi target baru golongan EGFR-TKi telah direkomendasikan

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

Name : Wiendo Syah Putra Yahya

Background: The new targeted therapy of EGFR-TKi has been recommended as

Results: The characteristics of NSCLC non-squamous patients with positive

Keywords: NSCLC non-squamous, basis of EGFR mutations , the new targeted

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

1.1. Latar Belakang .................................................................................................1

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Jalur Sinyal EGFR ............................................................................................5

BAB 3. METODE PENELITIAN

3.1. Disain Penelitian ............................................................................................19

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

BAB 4. HASIL PENELITIAN

4.1. Karakteristik Pasien .......................................................................................27

5.1. Karakteristik Pasien .......................................................................................39

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan ....................................................................................................52

xii Universitas Indonesia

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

Tabel 2.1. Farmakokinetik gefitinib dan erlotinib ..........................................9

xiii Universitas Indonesia

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

xiv Universitas Indonesia

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

Lampiran 1. Perencanaan Kegiatan ...................................................................58

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

1.1 Latar Belakang

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

EGFR paling sering diekspresikan di ekson 19 dan 21 dan berperan penting

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

1.2 Rumusan Masalah

1.3 Tujuan Penelitian

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

10. Mengetahui overall survival pasien KPKBSK non skuamosa dengan

1.4 Manfaat Penelitian

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014

2.1 Jalur Sinyal EGFR

2.2 Mutasi EGFR

Profil efikasi..., Wiendo Syah Putra Yahya, FK UI, 2014