BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kestabilan suatu zat merupakan faktor yang harus diperhatikan dalam

membuat formulasi suatu sediaan farmasi. Hal ini penting mengingat suatu obat
atau sediaan farmasi biasanya diproduksi dalam jumlah yang besar dan memerlukan
waktu yang lama sampai obat tersebut memberikan efek kepada pasien.
Ketidakstabilan suatu sediaan farmasi dapat dideteksi melalui perubahan sifat
fisika, kimia serta penampilan dari suatu sediaan farmasi. Salah satu stabilitas obat
dapat diketahui yaitu dari ada atau tidaknya penurunan kadar selama penyimpanan.
Pemakaian obat kadaluwarsa, termasuk sediaan steril dan non steril merupakan
salah satu bentuk ‘’medication error ‘’. Menurut peraturan yang disusun oleh Badan
Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM RI) Nomor HK.
03.1.23.06.10.5166 menyatakan bahwa batas kadaluwarsa pada penandaan atau
label obat merupakan hal yang penting dalam rangka memberikan perlindungan
kesehatan pada masyarakat.

Beyond use date (BUD) adalah batas waktu penggunaan produk obat setelah
diracik/disiapkan atau setelah kemasan primernya dibuka/dirusak. Kemasan primer
disini berarti kemasan yang langsung bersentuhan dengan bahan obat, seperti:
botol, ampul, vial, blister. Pengertian BUD berbeda dari expiration date (ED) atau
tanggal kedaluwarsa karena ED menggambarkan batas waktu penggunaan produk
obat setelah diproduksi oleh pabrik farmasi, sebelum kemasannya dibuka. BUD
bisa sama dengan atau lebih pendek daripada ED. ED dicantumkan oleh pabrik
farmasi pada kemasan produk obat, sementara BUD tidak selalu tercantum.

Idealnya, BUD dan ED ditetapkan berdasarkan hasil uji stabilitas produk

obat dan dicantumkan pada kemasannya. BUD dan ED menentukan batasan waktu
dimana suatu produk obat masih berada dalam keadaan stabil. Suatu produk obat
yang stabil berarti memiliki karakteristik kimia, fisika, mikrobiologi, terapetik, dan

1
toksikologi yang tidak berubah dari spesifikasi yang sudah ditetapkan oleh pabrik
obat, baik selama penyimpanan maupun penggunaan. Stabilitas dari suatu produk
dapat dipengaruhi oleh pH, suhu, pelarut, cahaya, udara (oksigen), karbon dioksida,
uap air atau kelembaban, dan ukuran partikel.

Menggunakan obat yang sudah melewati BUD atau ED-nya berarti

menggunakan obat yang stabilitasnya tidak lagi terjamin. Seperti yang diketahui
bahwa BUD tidak selalu tercantum pada kemasan produk obat, hai ini menjadi
penting bagi tenaga kesehatan, khususnya Farmais, untuk mengetahui tentang
ketentuan-ketentuan umum terkait BUD serta bagaimana cara menetapkan BUD
pada berbagai produk obat, baik produk nonsteril maupun steril, yang kemudian
mencantumkannya saat obat diberikan atau diserahkan ke pasien.

1.2 Tujuan Penulisan

1. Memahami dan mengerti apa itu beyond-use date dalam compounding dan
dispensing
2. Memahami dan mengerti cara-cara penentuan beyond-use date dan
aplikasi penentuan beyond-use date pada berbagai produk obat, baik
produk nonsteril maupun steril.

2
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Stabilitas

Stabilitas adalah sejauh mana produk tetap dalam batas-batas tertentu, dan
selama kurun waktu tersebut penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristik
yang sama yang dimiliki pada saat pembuatannya. Ketika produk obat komersial
yang digunakan sebagai sumber bahan aktif, tanggal kedaluwarsa dari salah satu
komponennya dan proses penyimpanan, apoteker harus mengamati persiapan obat
serta tanda-tanda ketidakstabilan. USP Pharmacopeia 34/National formularium 29
(USP 34/NF 29) memberikan definisi untuk lima jenis umum stabilitas:

 Kimia. Setiap bahan aktif mempertahankan integritas kimia dan potensi

berlabel, dalam batas-batas tertentu.
 Fisik. Sifat fisik asli, termasuk penampilan, palatabilitas, keseragaman,
disolusi, dan suspendability, dipertahankan.
 Mikrobiologi. Kemandulan atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang ditentukan. Agen
antimikroba yang hadir mempertahankan efektivitas dalam batas-batas
tertentu.
 Terapi. Efek terapeutik tetap tidak berubah.
 Toksikologi. Tidak ada peningkatan yang signifikan dalam toksisitas
terjadi.
Ketidakstabilan menggambarkan reaksi kimia yang "... gencarnya,
ireversibel, dan menghasilkan entitas kimia jelas berbeda (produk degradasi) yang
dapat menjadi terapi aktif dan mungkin menunjukkan toksisitas yang lebih besar."
Ketidaksesuaian berbeda dari ketidakstabilan tetapi harus dipertimbangkan dalam
keseluruhan evaluasi stabilitas persiapan. Ketidaksesuaian umumnya mengacu
pada visual jelas dan "fenomena fisikokimia ... seperti konsentrasi curah hujan

3
tergantung dan reaksi asam-basa, dengan produk reaksi dimanifestasikan sebagai
perubahan keadaan fisik, termasuk protonasi-deprotonasi kesetimbangan."

2.2. Faktor-faktor Yang Mempengaruhi Stabilitas

Banyak faktor yang dapat mempengaruhi stabilitas obat dan bentuk sediaan,
termasuk pH, suhu, pelarut, cahaya, udara (oksigen), karbon dioksida, uap air atau
kelembaban, dan ukuran partikel.

pH adalah salah satu faktor yang paling penting yang mempengaruhi

stabilitas produk. Apoteker dapat menggunakan diterbitkan pH / stabilitas profil
untuk menentukan pH yang akan menjamin stabilitas maksimum produk. Setelah
menentukan kisaran pH, apoteker dapat mempersiapkan buffer untuk
mempertahankan pH yang diharapkan umur simpan produk.

Suhu mempengaruhi stabilitas obat dengan meningkatkan laju kecepatan

reaksi sekitar dua sampai tiga kali dengan masing-masing 10°C kenaikan suhu. Ini
efek suhu pertama kali diusulkan oleh Arrhenius sebagai berikut:

k = Ae-Ea/Rt atau log k = log A - x

di mana k adalah laju reaksi spesifik, A adalah faktor frekuensi, Ea adalah energi
aktivasi, R adalah konstanta gas (1,987 ca/deg mol), dan T adalah suhu absolut.
Seperti terlihat dari hubungan ini, peningkatan suhu akan mengakibatkan
peningkatan laju reaksi tertentu, atau laju degradasi obat. Efek suhu dapat
diminimalkan dengan memilih suhu yang tepat penyimpanan: ruangan,
didinginkan, atau beku.Sebuah pelarut mempengaruhi stabilitas produk jika
persiapan adalah cairan. Pelarut dapat mempengaruhi pH, kelarutan, dan parameter
kelarutan (δ) dari bahan aktif. Stabilitas produk dapat dikompromikan jika pelarut
berubah tanpa pandang bulu.

Dalam FI edisi V: Lemari pembeku Menunjukkan ruangan dengan suhu

dipertahankan secara termostatik antara -20º dan -10º. Dingin Adalah kondisi suhu
tidak lebih dari 8o, lemari pendingin mempunyai suhu antara 2o dan 8o . Sejuk

4
Adalah kondisi suhu antara 8 o dan 15 o. Kecuali dinyatakan lain, bahan yang harus
disimpan pada suhu sejuk dapat disimpan di dalam lemari pendingin. Suhu ruang
dingin terkendali Adalah suhu yang dipertahankan secara termostatik antara 2º dan
8º berdasarkan pengalaman penyimpangan antara 0º dan 15º selama penyimpanan,
pengangkutan dan distribusi hingga rata-rata suhu kinetik tidak lebih dari 8º.
Lonjakan suhu hingga 25º diperbolehkan jika produsen memberikan keterangan
demikian dan lonjakan suhu tersebut tidak lebih dari 24 jam kecuali didukung oleh
data stabilitas atau produsen menyarankan demikian. Suhu Ruang Adalah suhu pada
ruang kerja tidak lebih dari 30º. Suhu Ruang Terkendali Adalah suhu yang
dipertahankan secara termostatik antara 20º dan 25º, dengan toleransi
penyimpangan antara 15º dan 30º hingga rata-rata suhu kinetik tidak lebih dari 25º,
berdasarkan pengalaman di apotek, rumah sakit, dan gudang. Jika suhu kinetik
ratarata tetap pada rentang yang diperbolehkan, lonjakan suhu hingga 40º
diperbolehkan selama tidak lebih dari 24 jam dengan didukung data stabilitas. Suhu
kinetik rata-rata adalah nilai yang digunakan sebagai suhu penyimpanan isotermal
yang mensimulasikan pengaruh non-isotermal dari perubahan suhu penyimpanan.
Pada etiket bahan yang harus disimpan di ruang terkendali dapat dicantumkan
“disimpan pada suhu ruang terkendali” atau “disimpan pada suhu hingga 25º”.
Bahan yang disimpan pada suhu ruang terkendali dapat juga disimpan dan
didistribusikan pada tempat dengan suhu antara 8º dan 15º, kecuali dinyatakan lain
pada masing-masing monografi atau pada etiket. Hangat Adalah kondisi suhu
antara 30º dan 40º. Panas Berlebih Adalah kondisi suhu di atas 40 º.
Cahaya dapat memberikan energi aktivasi yang diperlukan untuk reaksi
degradasi terjadi. Banyak reaksi cahaya-diaktifkan adalah nol-order, atau konstan,
reaksi. Efek cahaya dapat diminimalkan dengan produk kemasan dalam wadah
tahan cahaya, produk yang peka cahaya bisa ditutupi selama pemberian dengan
aluminium foil atau plastik overwrap amber.

5
 Udara (oksigen) dapat menyebabkan degradasi melalui oksidasi. Degradasi
dapat diminimalkan dengan mengisi wadah sepenuh mungkin, sehingga
mengurangi ruang atas, atau dengan mengganti headspace dengan nitrogen. Pilihan
lain adalah dengan menambahkan antioksidan pada formulasi

Karbon dioksida dapat menyebabkan karbonat larut untuk membentuk

dalam bentuk sediaan padat, yang menurunkan disintegrasi dan pembubaran sifat
produk. Kemasan dalam wadah ketat dan mengisi wadah sepenuh mungkin
meminimalkan kondisi ini.

Kelembaban, atau uap air, dapat mengakibatkan reaksi hidrolisis dan

degradasi produk obat. Bekerja di lingkungan yang kering dengan memasukkan
paket pengering dalam kemasan produk dapat mengurangi efek kelembaban.

Ukuran partikel dapat memiliki efek yang penting pada stabilitas produk.
Semakin kecil ukuran partikel, semakin besar reaktivitas produk. Ketika bekerja
dengan obat yang kurang stabil dalam bentuk sediaan padat, seperti bubuk dan
kapsul, mungkin dianjurkan untuk menggunakan ukuran partikel yang lebih besar,
yang sesuai.

Table 2-2 Suggested Antioxidants for Use in Pharmachy Compounding

Solubility Usual Concentration
Antioxidant Mechanism
Water Alcohol Oil Range/Comments
Acetone sodium bisulfite Reducing Yes No No 0.2%-0.4%
Acetylcysteine True Yes Yes No 0.1%-0.5%
α-lipoic acid (sodium
- Yes - Yes -
salt)
α-Tocopherol (synthetic) True No Yes Yes
α-Tocopherol acetate True No Yes Yes ≤ 0.001%
D-α-Tocopherol
True No Yes Yes 0.05%-0.075%
(natural)
Dl-α-Tocopherol
True No Yes Yes 0.01%-0.5%
(synthetic )
Reducing/ Soluble in glycerine/propylene
Ascorbid Acid Yes Yes No
Synergi glycol
Ascorbyl palmitate True Yes Yes Yes

6
Butylated 0.005%-0.02%/soluble in
True No Yes Yes
hydroxyanisole propylene glycol
Butylated 0.005%-0.02%/soluble in
True No Yes Yes
hydroxytoluene mineral oil
Calcium Ascorbate Reducing Yes Yes -
Calcium bisulfite Reducing Yes - -
Calcium sulfite Reducing Yes Yes -
Cysteine True Yes Yes No 0.1%-0.5%
Cysteine HCl True/Synergi Yes Yes No 0.1%-0.5%/Bad odor

Dilauryl
True No Yes Yes
thiodipropionate
Dithiothreitole True Yes Yes No 0.01%-0.1%
Dodecyl gallate True No Yes Yes
Ethoxyquion True - - Yes
Ethyl gallate True SIS Yes No
Gallic Acid - Yes Yes Yes
Glutathione True Yes - -
Gossypol True No Yes Yes
Hydroquinone Reducing Yes Yes Yes
4-Hydroxymethyl-2,6-
- Yes Yes Yes
di-tert-buthylphenol
Hypophosporus acid - Yes - -
Isoascorbid acid Reducing Yes - -
Lecithin True Yes Yes Yes
Monothioglycerol Reducing Yes Yes - 0.1%-1.0%/slight odor
β-Naphthol True Yes Yes Yes
Nordyhydroguaaretic
True Yes Yes 0.001%-0.01%
acid
Octyl gallate True No Yes Yes
Pottasium metabisulfite Reducing Yes No No
0.001%-0.15% (≤2.5mg/kg
Propyl gallate True SIS Yes SIS
body weight)
Sesamol - - - -
Sodium ascorbate Reducing Yes Yes No
Sodium bisulfite Reducing Yes SIS No 0.05%-1.0%
Sodium formaldehyde
Reducing Yes SIS - 0.005%-0.15%
sulfoxylate
0.01%-1.0%/Soluble in
Sodium metabisulfite Reducing Yes SIS -
glycerin
Sodium sulfite Reducing Yes No No 0.01%-0.2%
Sodium thiosulfate Reducing Yes No Yes
Sulfur dioxide Reducing Yes Yes Yes
Tannic acid Reducing Yes - -
Thioglycerol Reducing Yes Yes -

7
thert-Butyl
True - - -
hydroquinone
Thioglycolic acid Reducing Yes Yes Yes
Thiolactidacid Reducing Yes Yes Yes
Thiosorbitol Reducing Yes Yes Yes
Thiourea Reducing Yes Yes No 0.005%
Tocopherols True - - Yes 0.05%-0.5%

2.3. Ketidakstabilan Fisik

Ketidakstabilan fisik buruk dapat mempengaruhi produk obat. Beberapa
jalan melalui mana ketidakstabilan fisik dapat terjadi antara lain pembentukan
polimorf, kristalisasi, penguapan, dan adsorpsi.
Polimorf adalah zat yang dapat mengkristal dalam bentuk yang berbeda
dari senyawa kimia yang sama. Bentuk mereka mengkristal berbeda dalam energi
yang mungkin menunjukkan variasi dalam sifat seperti kelarutan, kompresibilitas,
dan titik leleh. Pengetahuan tentang faktor-faktor penyebab polimorf dapat
mengaktifkan apoteker untuk mengambil langkah-langkah untuk mencegah
mereka. Misalnya, polimorf dapat terbentuk jika panas dan shock-pendinginan yang
digunakan.
Kristalisasi partikel dalam suspensi dapat mengubah distribusi ukuran
partikel. Fluktuasi suhu sering menimbulkan kristalisasi tersebut terjadi, karena
peningkatan hasil suhu kelarutan yang lebih besar (yang berarti bahwa partikel yang
lebih kecil dapat membubarkan lebih cepat) dan penurunan hasil suhu di beberapa
kristalisasi obat pada partikel yang sudah ada. Siklus fluktuasi tersebut akan
menyebabkan penurunan proporsi kristal yang lebih besar hadir.
Penguapan meningkat pada suhu tinggi dan akan mengakibatkan hilangnya
pelarut. Ketika pelarut atau cairan hilang, konsentrasi produk meningkat. Hal ini
dapat menyebabkan overdosis bila produk ini dikelola. Hilangnya pelarut juga bisa
menyebabkan pengendapan obat jika kelarutan obat dalam kendaraan yang tersisa
terlampaui.
Adsorpsi obat atau eksipien adalah kejadian umum dan dapat mengurangi
jumlah obat yang tersedia untuk pengobatan. Obat dapat menyerap ke filter, wadah,
tabung, jarum suntik, atau bahan lainnya. Hal ini sangat mengganggu dalam kasus

8
obat dosis rendah. Penyerapan sering dapat diminimalkan dengan persiapan alat dan
wadah dengan silikon, dalam beberapa kasus, menambahkan albumin atau bahan
yang mirip dengan pembawa sebelum menambahkan obat dapat memiliki hasil
yang sama.

2.4. Wadah / Kemasan Obat

Dalam memilih wadah atau kemasan untuk persiapan selesai peracikan,
penting untuk menyadari bahwa meskipun obat dapat stabil bila disimpan dalam
satu jenis wadah. Fungsi dari wadah pada sediaan obat adalah untuk menjaga mutu,
keamanan, dan kestabilan obat yang dikandung. Bahan-bahan yang paling umum
digunakan sebagai komponen wadah untuk sediaan farmasi mencakup gelas,
logam, plastic, dan karet. Gelas/kaca umumnya dianggap sebagai bahan wadah
yang paling inert dan stabil, namun plastik telah memperoleh penerimaan luas dan
kegunaan.
Wadah yang ideal harus:
 Harus cukup kuat menjaga kandungan obat terhadap resiko kerusakan
selama penanganan dan pengangkutan.
 Mudah digunakan dalam rangka meningkatkan kepatuhan pasien (misal,
mendukung pasien dalam melakukan pengobatannya secara tepat)
 Mudah ditutup dan dibuka, saat dipakai/ digunakan, kecuali pengobatan
untuk pada orang tua (lansia) atau pasien artritis
 Susunan pada material wadah tidak bereaksi dengan obat (harus inert)
 Wadah transparan untuk memungkinkan pemeriksaan kandungan pada
kasus sediaan cair

Fungsi label adalah menunjukkan dengan jelas :

 Isi wadah
 Bagaimana dan kapan sediaan obat harus diberikan atau digunakan
 Bagaimana disimpan dan untuk berapa lama
 Peringatan atau perhatian lain yang dibutuhkan untuk kesadaran pasien

9
 2.5. Pengamatan Ketidakstabilan

Apoteker seringkali dapat mendeteksi tanda-tanda ketidakstabilan dalam bentuk

sediaan melalui observasi. Tabel 5-2 daftar bukti fisik ketidakstabilan yang
mungkin terjadi dalam berbagai bentuk sediaan.

Table 2-5. Perubahan Fisik yang Menunjukkan Ketidakstabilan

Bentuk sediaan Perubahan
Kapsul Perubahan pada penampilan fisik atau konsistensi kapsul atau pada kandungan, seperti
pengerasan atau pelunakan pada cangkang; juga perubahan warna, pengembangan,
penyimpangan pada kapsul gelatin.
Serbuk Penggumpalan atau perubahan warna yang tidak bebas mengalir; pelepasan tekanan saat
membuka, yang menunjukkan adanya bakteri atau kerusakan lain
Larutan/eliksir, sirup Pengendapan, perubahan warna, kekaburan, pembentukan gas dari hasil pertumbuhan
bakteri
Emulsi Pemecahan, pengentalan
Suspense Penggumpalan, susah terdispersi kembali, pembentukan Kristal
Ointment (tetes mata) Perubahan konsistensi dan pemisahan pada cairan, jika zat yang dikandung,
pembentukan granul atau berpasir; mengering
Cream Emulsi pecah, pembentukan Kristal, penyusutan akibat penguapan oleh air; kontaminasi
mikroba berat
Suppostoria Pelunakan berlebih, pengeringan, pengerasan, pengkerutan; terdapatnya noda-noda
minyak pada kemasan
Gel Penyusutan, pemisahan cairan dari gel, perubahan warna, kontaminasi mikroba
Troches (tablet hisap) Pelunakan atau pengerasan, pengkristalan, kontaminasi mikroba, perubahan warna
Produk steril Perubahan warna, kekaburan, pengendapan

2.6. Oksidasi dan Antioksidan

Antioksidan ditambahkan untuk meminimalkan atau menghambat proses
oksidatif yang terjadi dengan beberapa obat-obatan atau exipients saat terpapar
oksigen atau dengan adanya radikal bebas. Proses ini sering dapat dikatalisasi oleh
cahaya, suhu, konsentrasi ion hidrogen, kehadiran jejak logam, atau peroksida.
Oksidasi produk dapat dimanifestasikan sebagai bau yang tidak menyenangkan atau
rasa, perubahan warna atau perubahan lain dalam penampilan, curah hujan, atau
bahkan kehilangan sedikit aktivitas.
Cara untuk mencegah atau meminimalkan oksidasi tercantum dalam Tabel
5-3. Hal ini penting untuk menghapus oksigen dari bahan sebelum formulasi dan
meminimalkan jebakan udara selama formulasi. Untuk meminimalkan jebakan
udara, perawatan harus dilakukan untuk tidak busa, cambuk, campuran terlalu
keras, atau membentuk pusaran selama pencampuran. Bahan pencampur pada
kecepatan yang lebih rendah dari normal dalam wadah tertutup bekerja dengan baik.

10
Untuk emulsi, homogenizer tangan (memproduksi gaya geser yang kuat dalam
ruang tertutup) bekerja dengan baik jika produk tersebut dikumpulkan dengan hati-
hati dan terlindung dari udara.
Pendekatan yang paling umum untuk meminimalkan oksidasi adalah
dengan menambahkan antioksidan ke sistem. Pemilihan antioksidan yang tepat
tergantung pada beberapa faktor, termasuk kelarutan, lokasi agen dalam formulasi
(emulsi), kimia dan stabilitas fisik pada rentang pH yang luas, kompatibilitas, bau,
perubahan warna, toksisitas, iritasi, potensi, efektivitas konsentrasi rendah, dan
kebebasan dari toksisitas, karsinogenik, dan efek sensitisasi.
Tabel 2-6.1 cara untuk meminimalkan oksidasi dalam Persiapan farmasi
1. Gunakan air de-acrated. Rebus air murni selama 5 menit dan segera
menutupinya sehingga tidak bersentuhan dengan udara, yang dapat larut
kembali di dalamnya.
2. Menggabungkan antioksidan dalam penyusunan sebagai awal proses mungkin.
Jika sistem polyphasic digunakan, seperti emulsi, menempatkan antioksidan
dalam setiap fase awal dalam proses mungkin, jika hal ini tidak dilakukan,
oksidasi dapat terjadi dan banyak dari antioksidan ditambahkan akan
dikonsumsi dalam menetralisir oksidasi sudah ada produk.
3. Jangan menggunakan metode pencampuran atau perangkat yang
menggabungkan udara ke dalam system
4. Gunakan wadah pencampuran yang memiliki headspace minimal, sebaiknya
mengganti udara di ruang atas dengan nitrogen
5. Menambahkan sistem buffer untuk mempertahankan pH yang diinginkan.
6. Gunakan bahan dengan kandungan logam berat rendah.
7. Penurunan temperatur selama persiapan, jika mungkin
8. Pengujian untuk aktif dan antioksidan dan bahkan eksipien jika peracikan
persiapan rutin untuk menentukan efektivitas antioksidan.
9. Meningkatkan konsentrasi antioksidan jika perlu.

Pemilihan sebenarnya antioksidan tergantung pada (1) jenis produk, (2)

rute, dosis dan frekuensi pemberian, (3) sifat fisik dan kimia pengawet yang
digunakan, (4) kehadiran komponen lainnya, dan (5 ) sifat penutupan dan kontainer.
Efektivitas antioksidan sebenarnya bisa menurun dalam sistem yang kompleks
seperti suspensi dan emulsi. Penurunan ini mungkin karena penyerapan antioksidan
ke partikel tersuspensi atau partisi dari antioksidan antara fase emulsi. Juga, perlu
dicatat bahwa antioksidan mungkin sorb ke wadah dan penutupan.

11
 Secara umum, antioksidan digunakan dalam konsentrasi yang relatif rendah,
biasanya dari 0,01% menjadi 0,2%. Konsentrasi terendah yang efektif harus
digunakan. Ketika merumuskan produk, apoteker harus ingat dalam
menggabungkan antioksidan awal dalam proses persiapan untuk meminimalkan
tingkat oksidasi, bukan di akhir persiapan ketika banyak antioksidan akan sia-sia
digunakan dalam menangkal oksidasi yang telah terjadi . Selain itu, biasanya
dianjurkan untuk menggunakan agen chelating bersama dengan antioksidan untuk
khelat logam jejak yang dapat mengkatalisis proses oksidatif. Umumnya digunakan
agen chelating ditunjukkan dalam tabel 5-4.
Perumusan sistem antioksidan dicapai terutama melalui trial and error.
Dengan beberapa percobaan dan kesabaran, yang cocok, sistem yang stabil dengan
sifat antioksidan yang dibutuhkan dapat dikembangkan.

Tabel 2-6.1 kelarutan agen pengkelat dan sinergists

Kelarutan
Zat yang ditambahkan Air Alcohol Minyak Rentang konsentrasi
biasa/komentar
Alkyl gallates Yes Yes Yes
Asam askorbat Yes Yes No 0.02%-0.01%
Asam borat Yes Yes No
Asam sitrun Yes Yes - 0.005%-0.01%(kompatibel dengan
kalium tartrat,alkali,asetat,dan sulfida)
Asam sitrakonat Yes Yes No 0,03%-0,45%
Sistein Yes Yes No
EDTA dan garam Yes Yes No 0,02%-0,1%
(kompatibel dengan ion
logam polovalen)
Asam klukonat Yes Yes No
Glisin Yes Yes -
Hydroxyquinoline sulfate Yes Yes - 0,005%-0,01%
Asam maleat Yes Yes No
asam phosohoric Yes Yes - 0,005%-0,01%
Polisorbat asam Yes Yes No
Asam saccharic Yes Yes No
Asam tartaric Yes Yes - 0,01%-0,02%
Tryptophan - Yes No

12
2.7. Q10 Metode dari Memprediksi Shelf Life

Dalam peracikan apoteker dapat menggunakan metode Q10 estimasi umur

simpan dengan cepat menghitung melampaui tanggal penggunaan untuk persiapan
obat yang akan disimpan atau digunakan di bawah kondisi yang berbeda
membentuk persyaratan pelabelan. Ungkapan Q10 merupakan rasio dua konstanta
laju reaksi yang berbeda, yang didefinisikan sebagai berikut:

Q10 =

dimana KT adalah tetapan laju reaksi pada suhu T tertentu, dan K(T+10) adalah
laju reaksi konstan pada 10°C suhu yang lebih tinggi. Yang umum digunakan nilai
Q dari 2, 3, dan 4 terkait dengan nilai-nilai Ea dari 12,2, 19,4, dan 24,5 kkal/mol.
Untuk tujuan praktis, jika Ea ini tidak diketahui, nilai rata-rata 3 telah digunakan
sebagai perkiraan yang wajar.

Persamaan aktual yang digunakan untuk memperkirakan umur simpan adalah

sebagai berikut:

t90 (T2) =

dimana t90 (T2) adalah umur simpan diperkirakan, t90 (T1) adalah umur
simpan diberikan pada T1 suhu tertentu, dan ΔT adalah perbedaan suhu antara T1
dan T2.

Hal ini terbukti dari persamaan yang meningkatkan ekspresi (ΔT/10) akan
menurunkan umur simpan dan penurunan ekspresi akan meningkatkan shelf life
obat. Misalnya, jika persiapan yang biasanya disimpan pada suhu kamar (25°C)
dengan tanggal kedaluwarsa dari 1 minggu disimpan dalam lemari es (5°C), apa
yang akan menjadi peningkatan perkiraan dalam shelf life persiapan?

t90 (T2) = = = = 9 minggu

13
 karena ada penurunan suhu 20°, dari 25°C ke 5°C. Dengan demikian,
peningkatan shelf life akan menjadi sekitar 9 kali atau, dalam hal ini 9 minggu,
ketika ada 20° penurunan suhu penyimpanan. Perhitungan ini mengasumsikan Ea
sekitar 19,4 kkal / mol.

Sebaliknya, jika persiapan yang merupakan biasanya disimpan pada suhu

refrigerasi (5°C) dengan umur simpan 9 minggu disimpan pada suhu kamar (25°C),
apa yang akan menjadi penurunan perkiraan dalam kehidupan rak persiapan?

karena ada peningkatan suhu 20°, dari 5°C sampai 25°C. Ini juga mengasumsikan
Ea sekitar 19,4 kkal / mol.

Metode ini berlaku untuk persiapan untuk shelf life yang spesifik telah
ditentukan dan hanya suhu penyimpanan, bukan formulasi, bervariasi.

2.8. Beyond Use Date (BUD)

Beyond use date (BUD) dalam USP didefinisikan sebagai tanggal dan waktu
setelah persiapan dimana sediaan tidak boleh digunakan atau dipindahkan. Beyond
use date, umumnya dinyatakan dalam jam atau hari. Beyond use date (BUD) bisa
sama dengan atau lebih pendek daripada expiration date (ED). Idealnya, Beyond
use date (BUD) dan expiration date (ED) ditetapkan berdasarkan hasil uji stabilitas
produk obat dan dicantumkan pada kemasannya.
Beyond use date (BUD) dan Expiration date (ED) menentukan batasan waktu
dimana suatu produk obat masih berada dalam keadaan stabil. Suatu produk obat
yang stabil berarti memiliki karakteristik kimia, fisika, mikrobiologi, terapetik, dan
toksikologi yang tidak berubah dari spesifikasi yang sudah ditetapkan oleh pabrik
obat, baik selama penyimpanan maupun penggunaan. Penggunaan obat yang sudah
melewati Beyond use date (BUD) atau expiration date (ED) berarti menggunakan
obat yang stabilitasnya tidak lagi terjamin, mengingat Beyond use date (BUD) tidak
selalu tercantum pada kemasan produk obat
Seorang farmasis dituntut dapat menentukan beyond use dates untuk sediaan
atau vial yang ditangani dan dikemas ulang kemudian dikirim ke pasien untuk

14
diadministrasikan. Beyond use date perlu ditentukan karena adanya fakta bahwa
wadah asli produsen telah dibuka dalam proses yang aseptik, sehingga sediaan
farmasi dapat berinteraksi dengan kondisi atmosfer dan dapat tekontaminasi.
Adanya interaksi dan fakta bahwa sediaan dikemas ulang dapat menyebabkan
sediaan tidak memiliki integritas yang sama seperti sediaan asli sehingga hal ini
mengharuskan farmasis untuk memperpendek masa kadaluwarsa dari yang semula
ditetapkan oleh produsen. Terminologi yang tepat untuk digunakan pada label resep
obat yang dikemas ulang adalah beyond use date, penggunaan istilah tanggal
kadaluarsa tidaklah tepat.
Penerapan penggunaan beyond use date sangat penting untuk keamanan
dosis karena menentukan suatu jangka waktu yang tepat di mana resep obat dapat
diberikan kepada pasien oleh seorang pekerja kesehatan. Beyond use date dihitung
dengan memperhatikan berbagai faktor, seperti sifat dari obat (stabilitas kimia,
adanya bahan pengawet dan konsentrasinya), jenis wadah penyimpanan, batas
mikrobiologi, kondisi penyimpanan lingkungan (suhu kamar, didinginkan, suhu
beku serta kondisi kelembaban, dan terutama frekuensi seringnya wadah dibuka).

Ada perbedaan antara Expiration date (ED) dan Beyond use date (BUD).
Expiration date adalah proyeksi jangka waktu produk dapat diharapkan,
berdasarkan studi stabilitas dipercepat, untuk mempertahankan kemurnian dan
potensi. Expiration date digunakan untuk produk komersial. Beyond use date
adalah perkiraan interval waktu bahwa persiapan diperparah dapat diharapkan
untuk mempertahankan kemurnian dan potensi berdasarkan pedoman umum,
referensi sastra, atau studi stabilitas real-time yang sebenarnya menggunakan
kondisi yang ditentukan. Secara umum, maksimal melampaui tanggal penggunaan
6 bulan digunakan karena lebih hampir cocok menjadi pedoman resep diperparah
melibatkan pasien, dokter, dan farmasis.

Penetapan Beyond use date adalah tanggung jawab farmasis atau

compounder. Dengan tidak adanya program pengujian sterilitas. Tabel 2-8 dapat
digunakan untuk menentukan Beyond use date (waktu) untuk sediaan suntikan air.
Karena uji sterilitas biasanya memakan waktu sampai 14 hari untuk menyelesaikan,

15
itu tidak layak untuk menunggu hasil sebelum menetapkan Beyond use date dan
sediaan yang dikeluarkan. Sebuah program sterilitas-pengujian harus berada di
tempat lebih lama Beyond use date-nya. Ini tidak berarti bahwa setiap satu sediaan
steril diuji, melainkan program pengujian harus mencerminkan jumlah dan
kompleksitas formulasi steril sedang dipersiapkan. Tabel 2-8 memberikan
melampaui menggunakan waktu penyimpanan untuk sediaan steril yang disiapkan
pada tingkat risiko yang berbeda yang disimpan pada temperatur yang berbeda.
Ketika data stabilitas divalidasi tersedia, data tersebut lebih diutamakan daripada
waktu yang diberikan dalam tabel jika program sterilitas-pengujian dapat
menggunakan waktu yang diberikan dalam tabel untuk didinginkan atau dingin
suhu, yang diambil dari USP Bab 795. Jika tidak ada program ini akan di tempat
pada kegagalan Beyond use date pada kolom "No" dapat digunakan.

Table 2-8. Beyond-use date pada sediaan injeksi cair

Type of Controlled Room Refrigerated or Cold Freeser or -20oC
Compounded Temperature Temperature Temperature
Sterile Sterility Testing Program?
Preparation No Yes No Yes No Yes
Low-risk 48 hours - 14 days 14 days 45 days -
Medium-risk 30 hours - 9 days 14 days 45 days -
High-risk 24 hours - 3 days 14 days 45 days

Berbagai sumber informasi dapat digunakan untuk menentukan yang

kesesuaian Beyond use date, termasuk informasi perusahaan kimia, produsen
'sastra, Stabilitas Trissel tentang Formulasi Compounded,
www.CompoundingToday.com, monograf dalam edisi terbaru dari AHFS
Informasi Obat, International Journal of Peracikan farmasi, American Journal of
Health-System farmasi, farmasi Rumah Sakit, jurnal lainnya, dan buku terkait.
Kebanyakan apoteker mempersiapkan atau mengeluarkan sejumlah kecil persiapan
peracikan, merekomendasikan penyimpanan pada ruang atau suhu dingin, dan
menggunakan Beyond use date secara konservatif.

16
 Faktor – faktor yang mempengaruhi Beyond use date (BUD) diantaranya
adalah sebagai berikut:
 Sifat dari obat, dilihat dari stabilitas kimia, adanya bahan pengawet dan
konsentrasinya
 Jenis wadah penyimpanan
 Batas mikrobiologi
 Kondisi lingkungan penyimpanan : suhu kamar, suhu pada saat didinginkan,
suhu beku serta kondisi kelembaban, dan terutama frekuensi seringnya
wadah dibuka.

Pencantuman beyond use date pada sediaan non steril, contohnya pada
racikan sediaan puyer bertujuan supaya pasien memahami kapan sebaiknya puyer
tersebut seharusnya tidak boleh digunakan lagi hal ini guna meningkatkan
keamanan pasien. Berdasarkan United States Pharmacope 795 (USP) untuk sediaan
liquid nonaqueous dan sediaan padat non steril (dimana produk obat pabrik adalah
sumber dari bahan aktif), maka beyond use date tidak lebih lama dari 25% sisa dari
expired date produk awalnya atau hanya 6 bulan. Beyond use date untuk sediaan
yang mengandung air adalah tidak lebih dari 14 hari ketika disimpan pada
temperatur dingin (Kupiec, 2003). Bentuk-bentuk sediaan lainnya beyond use date
(BUD) tidak lebih dari durasi terapi atau 30 hari. Untuk puyer beyond use date
(BUD) sampai dengan 1 bulan dari mulai obat tersebut di racik.
Untuk waktu kadaluwarsa (beyond use date) selama 1 tahun maka ada 2
kondisi yang harus dipenuhi yaitu :
 Harus mempertahankan fasilitas dimana temperatur kinetik rata-rata tidak
lebih dari 250 C.
 Kemasan yang digunakan untuk mengemas harus lebih baik daya
proteksinya daripada
polyvinyl chloride (PVC) (Clark,2002)

17
Ketentuan FDA (food drug administration) tentang peracikan ulang yaitu :
 Waktu kadaluwarsa tidak lebih dari 1 tahun dari tanggal pembuatan atau
lebih singkat dari produk awalnya tanpa adanya data stabilitas dan petunjuk
dari label awal.
 Jika bentuk sediaan racikan adalah oral solid maka kemasan yang digunakan
harus sesuai dengan standar kelas A USP.
 Kemasan produk awal tidak terbuka sebelumnya dan keseluruhan
peracikan dilakukan dalam satu kali operasi.
 Peracikan dan penyimpanan harus sesuai dengan kondisi lingkungan yang
terdapat pada label kemasan produk awal. Apabila tidak ada petunjuk dari
label maka temperature ruangan harus dikendalikan selama peracikan dan
penyimpanan antara bentuk sediaan solid dan liquid oral. Apabila tidak ada
kelembaban spesifik pada label produk awal maka kelembaban relatif
seharusnya tidak lebih dari 75% pada suhu 23 °C untuk peracikan dan
penyimpanan dari bentuk sediaan solid oral (Anonim, 2005).
 Untuk pencantuman masa kadaluwarsa pada sediaan puyer racikan ulang
kita bisa mengacu pada FDA (Food Drug & Administration), seperti BPOM
Amerika atau USP karena belum ada peraturan resmi tentang hal ini di
Negara kita dan tidak boleh mencantumkan masa kadaluwarsa seperti yang
tertera dalam bentuk sediaaan awalnya karena bentuk sediaan obat yang
diracik ulang mempunyai stabilitas berbeda dari bentuk sediaan awalnya.

2.9. Menempatkan Beyond Use Date

Informasi stabilitas kata-dari mulut ke mulut bisa berbahaya. Memastikan

bahwa semua persiapan peracikan di apotek beyond use date harus akurat dapat
membosankan dan memakan waktu, tetapi sangat penting. Skenario berikut
mengilustrasikan kata-dari mulut ke mulut kencan:

18
  "Kami bagikan monkeymycin untuk salah satu pasien kami dan hanya
menempatkan tanggal 10 hari di atasnya," kata seorang farmasis di
pertemuan farmasis baru-baru ini. "Kami tidak pernah mendengar bahwa
sesuatu yang buruk terjadi, jadi saya kira beberapa minggu harus oke."
 "Kami menggunakan 2 minggu beyond use date untuk pedicycline dalam
gelas, jadi saya kira 10 hari aman dalam plastik."

Apa yang salah di sini? Sama sekali tidak ada jaminan bahwa skenario baik
akan menghasilkan tanggal yang tepat yang ditugaskan untuk persiapan. Kata-dari
mulut ke mulut beyond use date tidak aman, tidak profesional, ilmiah, dan sakit
disarankan. Ini mungkin datang kembali untuk menghantui farmasis peracikan jika
peristiwa buruk terjadi dari penggunaan persiapan itu.

Kecuali data yang diterbitkan tersedia untuk sebaliknya, berikut ini adalah
maksimum yang direkomendasikan untuk beyond use date pada sediaan steril obat
yang dikemas dalam ketat, wadah tahan cahaya dan disimpan pada suhu ruangan
yang terkontrol atau seperti yang ditunjukkan dan untuk sediaan steril yang program
pengujian sterilitas di tempat. Obat atau bahan kimia diketahui labil terhadap
dekomposisi akan memerlukan lebih pendek beyond use date.

 Formulasi nonaqueous. beyond use date digunakan tidak lebih dari waktu
yang tersisa sampai awal tanggal kedaluwarsa dari setiap bahan farmasi
aktif atau 6 bulan, mana yang lebih awal.
 Formulasi yang mengandung air. beyond use date tidak lebih dari 14 hari
untuk formulasi disimpan pada suhu dingin terkendali.
 Formulasi topikal / kulit dan mukosa liquid dan semisolid mengandung air.
beyond use date adalah selambat-lambatnya 30 hari

19
 Sebuah diagram alir yang dapat digunakan dalam menentukan beyond use date
ditunjukkan pada Gambar 2-9.

Sediaan Bahan aktiv dari BUD 25% dari

yes yes
Padat? hasil produksi? waktu yang tersisi
sampai dengan
no taggal kadarluarsa,
atau 6 bulan
no
BUD selama 6 bulan (jika bahan yang
digunakan berdasarkan USP/NF)

Bahan aktiv BUD 25% dari

Sediaan yes yes waktu yang tersisi
Tidak berair? dari hasil yes
cair? sampai dengan
produksi?
taggal kadarluarsa,
atau 6 bulan
no
no
no
BUD selama 6 bulan (jika bahan yang
digunakan berdasarkan USP/NF)

Semua
penggunna BUD selama14
bentuk yes
Sediaan oral pada suhu 15oC
sediaan lain

no

BUD selama 30 BUD selama 30

hari atau durasi hari atau durasi
terapi mana terapi mana yang
yang lebih rendah lebih rendah

Gambar 2-9 Diagram alir untuk menetapkan beyond-use date. batas beyond-use
date dalam aliran bagan ini dilampaui bila ada informasi yang mendukung stabilitas
ilmiah yang valid yang dapat langsung diterapkan untuk persiapan tertentu (yaitu,
sama berbagai obat konsentrasi, pH, eksipien, kendaraan, kadar air, dll), termasuk
persiapan yang telah tersedia secara komersial

20
 Untuk persiapan steril obat diperparah berikut ini adalah maksimum yang
disarankan di luar tanggal gunanya kecuali data yang diterbitkan tersedia untuk
sebaliknya. Beyond use date untuk sediaan steril dianggap waktu yang administrasi
dimulai.

 Tingkat risiko rendah pencampuran sediaan steril. Dengan tidak adanya

melewati uji sterilitas, toko untuk tidak lebih dari 48 jam pada suhu kamar
terkendali, 14 hari pada suhu dingin, dan 45 hari dalam keadaan beku padat
pada-25°C ke-10°C atau lebih dingin.
 Tingkat risiko menengah pencampuran sediaan steril. Dengan tidak adanya
melewati uji sterilitas, toko untuk tidak lebih dari 30 jam pada suhu
terkontrol kamar, 9 hari pada suhu dingin, dan 45 hari dalam keadaan beku
padat pada-25°C ke-10°C atau lebih dingin.
 Tingkat risiko tinggi pencampuran sediaan steril. Dengan tidak adanya
melewati uji sterilitas, toko untuk tidak lebih dari 24 jam pada suhu kamar
dikendalikan, 3 hari pada suhu dingin, dan 45 hari dalam keadaan beku
padat pada-25°C ke-10°C atau lebih dingin.

Ketika mengevaluasi penerapan studi stabilitas dalam literatur, apoteker

harus yakin bahwa persiapan yang dipelajari adalah mirip dengan persiapan yang
sedang dipertimbangkan dalam rentang konsentrasi obat, pH, eksipien, kendaraan,
kadar air, dan sejenisnya.

2.11. Beyond Use Date (BUD) pada Sediaan Farmasi

Beberapa contoh sediaan obat secara umum dan obat yang digunakan yang disertai
dengan expiration date dan beyond use date, antara lain:
 Sediaan padat dan cair yang bebas air : jika sumber bahan/obat, produk obat
produksi (beasala dari industry atau produsen) BUD tidak lebih dari 25%
dari sisa waktu expire date-nya, atau 6 bulan
 Zat USP atau serbuk obat murni maka BUD-nya tidak lebih dari 6 bulan.
 Sediaan yang mengandung air bila dibuat dari bahan-bahan bentuk padat
BUD-nya harus tidak lebih dari 14 hari bila disimpan pada suhu dingin.

21
Tabel 1. Panduan label tambahan dan tanggal batas pakai kadaluarsa (BUD) pada
sediaan

Preparations Container Important auxiliary labels Suggested

discard date
Application Amber fluted bottle with CRC For exrternal use only 4 weeks
Capsules Amber tablet bottle with CRC See BNF for advisory labels 3 months
recommended for active ingredient
Creams and Amber glass jar or collapsible For external use only 4 weeks
gels metal tube
Dusting Plastic jar, preferably with a For external use only 3 months
powders perforated, recloseable lid Not to be applied to open wounds or
raw weeping surfaces
Store in a dry place
Ear drops Hexagonal amber fluted glass For external use only 4 weeks
bottle with a rubber teat and
dropper closure
Elixirs Plain amber medicine bottle 4 weeks
with CRC
Emulsions Plain amber medicine bottle Shake the bottle 4 weeks
with CRC
Enemas Amber fluted bottle with CRC For rectal use only 4 weeks
Warm to body temperature before
use
Gargles and Amber fluted bottle with CRC Not to be taken 4 weeks
mounthwashes Do not swallow in targe amounts
Inhalations Amber fluted bottle with CRC Not to be taken 4 weeks
Shake the bottle
Linctuses Plain amber medicine bottle 4 weeks
with CRC
Liniments and Amber fluted bottle with CRC For external use only 4 weeks
lotions Shake the bottle
Avoid broken skin
Mixtures and Plain amber medicine bottle Shake the bottle 4 weeks
suspensions with CRC
Nasal drops Hexagonal amber fluted glass Not to be taken 4 weeks
bottle with a rubber teat and
dropper closure
Oinments Amber glass jar For external use only 3 months
Preparations Container Important auxiliary labels Suggested
discard date
Pastes Amber glass jar For external use only 3 months
Pessaries Wrapped in foil and packed in For vaginal use only 3 months
an amber glass jar
Powders Wrapped in powder papers and Store in a dry place 3 months
(individual) packed in a carboard carton Dissolves or mix with water before
taking
See BNF for advisory labels
recommended for active ingredient
Suppositories Wrapped in foil and packed in For rectal use only 3 months
an amber glass jar See BNF for advisory labels
recommended for active ingredient

22
Serbuk dan granul
Karena serbuk sudah dalam keadaan kering, umumnya memberikan bentuk
sediaan yang stabil selama terlindungi dari kelembaban dan panas. Menurut USP
Bab 795, serbuk dibuat dari produk yang diproduksi seharusnya memiliki beyond-
use date 25% dari waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6
bulan, mana yang lebih awal. Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use
date 6 bulan sesuai, kecuali bukti yang tersedia untuk mendukung penanggalan lain.
Umumnya BUD dapat diberikan 3 bulan, meskipun pemberian secara individu
Kapsul
Kapsul yang kering atau, jika diisi dengan cairan atau semisolids,
mengandung cairan non-berair. Untuk alasan ini, umumnya memberikan bentuk
sediaan yang stabil selama terlindungi dari kelembaban dan panas. Menurut USP
bab 795, serbuk dibuat dari produk yang diproduksi harus memiliki beyond-use
date 25% dari waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan,
mana yang lebih awal. Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6
bulan sesuai, kecuali bukti yang tersedia untuk mendukung penanggalan lain.
Umumnya BUD dapat diberikan 3 bulan, meskipun pemberian secara individu

Tablet
Tablet kering, umumnya dengan bentuk sediaan yang stabil selama
terlindungi dari panas kelembaban. Menurut USP Bab 795, tablet dibuat dari
produk yang diproduksi harus memiliki beyond-use date 25% dari waktu yang
tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih awal. Jika
sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai, kecuali bukti
yang tersedia untuk mendukung penanggalan lain.
Tablet hisap atau troches
Sediaan yang kering umumnya memberikan bentuk sediaan yang stabil
selama terlindungi dari panas kelembaban. Menurut USP Bab 795, tablet hisap
dibuat dari produk yang diproduksi yang memiliki beyond-use date 25% dari waktu
yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih awal.
Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai, kecuali

23
jika petunjuk yang tersedia untuk mendukung penanggalan lainnya. Pertimbangan
lain dijelaskan di bawah ini.
Permen yang keras biasanya higroskopis dan rentan terhadap penyerapan
kelembaban atmosfer. Karena itu pertimbangan harus termasuk sifat higroskopis
dari dasar permen, kondisi penyimpanan lozanges, lamanya waktu penyimpanan,
dan pontential interaksi obat. Tablet hisap harus disimpan jauh dari panas dan
jangkauan anak-anak. Mereka harus terlindungi dari kelembaban yang ekstrem.
Tergantung pada kebutuhan penyimpanan dari kedua obat dan basis, baik suhu
kamar atau suhu refreigerated biasanya ditunjukkan.
Karena tablet hisap adalah bentuk sediaan padat yang umumnya tidak
diperlukan pengawet. Namun, permen keras pelega tenggorokan yang higroskopis;
dapat meningkatkan kadar air, dan pertumbuhan bakteri dapat terjadi jika mereka
tidak dikemas dengan baik. Saat air akan melarutkan beberapa sukrosa; kosentrasi
larutan sukrosa yang dihasilkan akan sangat bacteriostastic dan tidak akan
mendukung pertumbuhan bakteri.
Semua permen keras pelega tenggorokan bisa menjadi kasar, tapi kecepatan
di mana hal ini terjadi tergantung pada bahan. Ketika konsentrasi padatan sirup
jagung lebih besar dari 50%, kecenderungan dari motif menurun tetapi
kecenderungan penyerapan uap air dapat meningkat. Peningkatan penyerapan
meningkatkan kekakuan produk dan menyebabkan obat untuk berinteraksi. Padatan
sukrosa dalam konsentrasi yang lebih besar dari 70% cenderung meningkat
kembang kayu kecenderungan dan kecepatan kristalisasi. Formulasi yang
mengandung antara 55% dan 65% sukrosa atau 35% dan 45% sirup jagung padat
umumnya menawarkan penyesuaian terbaik dari segi graining, penyerapan air, dan
waktu preparasi. Acidulen, seperti sitrat, tartarat, fumarat, dan asam malat, dapat
ditambahkan ke basis permen untuk memperkuat karakteristik rasa persiapan
selesai dan pH kontrol untuk menjaga stabilitas obat dimasukkan. Permen biasa
memiliki pH sekitar 5 sampai 6, tapi mungkin terendah 2,5 sampai 3 ketika
Acidulen ditambahkan untuk meningkatkan pH thr tablet hisap sampai setinggi 7,5-
8,5

24
Supositoria
Pada umumnya supositoria stabil selama terlindungi dari kelembaban dan
panas. Menurut USP bab 795, supositoria memiliki beyond-use date 25% dari
waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa atau 6 bulan, mana yang lebih awal.
Jika sediaan dibuat dari bahan USP/NF, beyond-use date 6 bulan sesuai kecuali jika
petunjuk yang tersedia untuk mendukung penanggalan lainnya. Kecuali dinyatakan
lain kebanyakan pedoman merekomendasikan penyimpanan dalam lemari
pendingin. Umumnya BUD dapat diberikan selama 3 bulan.
Menurut USP, indikasi utama ketidakstabilan dalam supositoria adalah
pelunakan berlebihan. Dalam beberapa kasus, supositoria dapat mengering,
mengeras, atau menciut. USP menguraikan pertimbangan stabilitas untuk
supositoria meliputi pengamatan untuk pelunakan berlebihan dan bukti adanya
noda minyak pada bahan kemasan. Apoteker mungkin harus menghilangkan
pembungkus supositoria individu untuk memeriksa bukti adanya ketidakstabilan.
Pembentukan polimorf adalah petunjuk ketidakstabilan cocoa butter selama
pembuat. Polimorf ini mungkin cair pada suhu kamar. Untuk menghindari situasi
ini, apoteker dapat mengganti basis minyak nabati yang tepat untuk cocoa butter.
Jika perlu, bahan lemak dengan titik leleh tinggi, seperti lilin putih atau parafin,
dapat ditambahkan ke basis lemak atau cocoa butter, dengan titik lebur yang rendah,
untuk meningkatkan titik leleh formulasi. Namun, supositoria harus mampu
mencair bila diberikan. Untuk memeriksa titik leleh, apoteker dapat menempatkan
sampel supositoria dalam gelas air dengan suhu ke 37oC. jika supositoria tidak
meleleh, formulasi tidak boleh digunakan untuk terapi pasien.
Jika air dimasukkan ke dalam minyak dasar dengan penggunaan agen
pengemulsi (surfaktan nonionik, lemak wol, dan sejenisnya), sediaan dapat menjadi
tengik. Dalam hal ini supositoria biasanya tidak akan stabil seperti jika obat yang
sama yang ditambahkan ke PEG-basis supositoria yang mengandung air.
Kebanyakan formulasi supositoria tidak mengandung pengawet atau antioksidan.

Solutions / Larutan

25
 Sifat fisik sediaan cair rentan dengan ketidakstabilan, berjamur atau mudah
tumbuh bakteri, bau dan hilangnya volume. Beyond-use date untuk formulasi yang
mengandung air disimpan pada suhu dingin tidak lebih dari 14 hari untuk sediaan
oral dari bahan-bahan dalam bentuk padat atau 30 hari untuk sediaan topikal.
penyimpanan tersebut dapat diperpanjang jika informasi ilmiah yang valid
mendukung penanggalan lain.
menurut british pharmacope sediaan larutan yang digunakan berupa:
 Sediaan segar mengacu pada sediaan yang dibuat tidak lebih dari 24 jam
untuk digunakan sebelum dampak timbul
 Sediaan baru sediaan yang akan rusak jika disimpan selama lebih dari 4
minggu

Dalam prakteknya disarankan bahwa penerapan BUD selama 2 minggu

untuk larutan oral adalah untuk sediaan segar atau yang mengandung infus atau
materi nabati lainnya. Penerapan BUD 4 minggu untuk sediaan larutan oral pada
sediaan baru. Perlu diketahui bahwa pasien sering salah arti pada istilah
“kadarluarsa” yang disarankan bahwa metode yang disukai petunjuk masa simpan
pada label untuk pemakaian prodruk yang digunakan, untu penerapan “digunakan
setelah “ atau “tidak boleh digunakan setelah” mengikuti tanggal dan /waktu yang
jelas.
Ketika berurusan dengan sediaan yang tidak resmi, pada pembuatan harus
melakukan pertimbangan jumlah kedalam perhitungan. Aturan secara umum,
kadarluarsa (BUD) 7-17 hari yang bisa diberikan pada sediaan :
 Sediaan larutan yang tidak mengandung pengawet
 Sediaan larutan yang tidak stabil
 Sediaan baru atau sediaan hoc

Suspensi
Bentuk fisik sediaan suspensi yang harus diamati sebagai berikut; keseragaman,
pengendapan, caking, pertumbuhan kristal, dan kesulitan dalam melarutkan, serta
jamur atau pertumbuhan bakteri, bau, dan volume yang hilang. Suspensi kurang

26
rentan terhadap degradasi kimia daripada larutan, tapi, jika ada air, mereka
umumnya memiliki beyond-use date yang pendek.
Untuk suspensi oral yang mengandung air yang dibuat dari bahan-bahan dalam
bentuk padat dan disimpan pada temperatur dingin, beyond-use date selambat-
lambatnya 30 hari setelah persiapan, periode ini dapat diperpanjang jika informasi
ilmiah yang valid tersedia untuk mendukung stabilitas.
Dalam prakteknya disarankan bahwa penerapan BUD selama 2 minggu untuk
suspensi oral adalah untuk sediaan segar atau yang mengandung infus atau materi
nabati lainnya. Penerapan BUD 4 minggu untuk sediaan suspensi oral pada sediaan
baru.
Ketika berurusan dengan sediaan yang tidak resmi, pada pembuatan harus
melakukan pertimbangan jumlah kedalam perhitungan. Aturan secara umum,
kadarluarsa (BUD) 7-17 hari yang bisa diberikan pada sediaan :
 Sediaan suspensi yang tidak mengandung pengawet
 Sediaan suspensi yang tidak stabil
 Sediaan suspensi baru atau sediaan hoc

Emulsi
Beyond-use date untuk formulasi yang mengandung air selambat-lambatnya
14 hari untuk sediaan oral bila disimpan ditemperatur dingin atau 30 hari untuk
sediaan topikal pada suhu kamar untuk sediaan yang dari bahan-bahan dalam
bentuk padat. Tanggal tersebut dapat diperpanjang jika ada informasi ilmiah yang
valid untuk mendukung stabilitas.

Stabilitas emulsi dapat ditingkatkan dengan:

(1) mengurangi ukuran internal fase globule
(2) memperoleh rasio optimum minyak untuk air, dan
(3) meningkatkan sistem viskositas.

Jika ukuran globule dikurangi menjadi kurang dari 5m, stabilitas dan
dispersi emulsi akan meningkatkan.

27
 Rasio volume optimum umumnya diperoleh ketika fase internal adalah 40%
untuk 60% dari jumlah total persiapan. Sebagai persentase kenaikan fase internal,
viskositas juga akan meningkat.
Meningkatkan viskositas pada fase eksternal akan cenderung meningkatkan
stabilitas emulsi. Untuk meningkatkan viskositas, farmasis dapat menambahkan zat
yang larut atau dengan tahap eksternal emulsi. Dalam kasus o/w emulsi, hidrokoloid
dapat digunakan. Sedangkan emulsi w/o, lilin dan minyak yang kental serta alkohol
lemak dan asam lemak adalah tepat. Penting bagi apoteker pada saat peracikan
memperhatikan stabilitas fisik emulsi. Emulsi stabil ketika mempertahankan
penampilan asli, bau, dan sifat-sifat fisik lainnya dan bila tidak ada kream atau
koalesensi.

Salep, Krim, dan pasta

Untuk menentukan stabilitas salep, apoteker harus memperhatikan sifat fisik
seperti perubahan konsistensi dan pemisahan cairan, pembentukan butiran dan
pengeringan. Yang harus diamati dalam sediaan ini adalah pertumbuhan kristal,
penyusutan akibat kehilangan air, dan kontaminasi mikroba. Salep dan emulsi
rentan terhadap degradasi kimia, terutama ketika ada air. Informasi tentang
stabilitas kimia dapat diperoleh dari literatur dari sumber-sumber lain yang sesuai.
beyond-use date untuk formulasi topikal tidak lebih dari 30 hari untuk produk yang
dibuat dari bahan-bahan dalam bentuk padat. Jika produk yang diproduksi
digunakan untuk mempersiapkan cairan berair, beyond-use date adalah 25 % dari
waktu yang tersisa pada tanggal kedaluwarsa produk atau 6 bulan, mana yang lebih
awal. Jika produk dibuat dari bahan USP/NF, tanggal di atas - penggunaan 6 bulan
sesuai kecuali bukti yang tersedia untuk mendukung tanggal lainnya.

Gel
Karakteristik fisik yang harus diamati di dalam gel seperti penyusutan,
pemisahan cairan dari gel, perubahan warna, dan kontaminasi mikroba. Banyak gel
tidak mendorong pertumbuhan bakteri atau jamur, tapi tidak pula mencegah
pertumbuhanya. Akibatnya, sediaan diautoklaf atau harus mengandung bahan

28
pengawet. Tabel 20-2 daftar sejumlah pengawet dan konsentrasi yang telah
digunakan dalam mempersiapkan gel. Gelling agen dalam keadaan kering biasanya
tidak menjadi masalah.
Beyond-use date pada sediaan gel yang mengandung air disimpan pada suhu
dingin paling lambat 14 hari; untuk gel topikal yang mengandung air tidak lebih
dari 30 hari pada suhu kamar selama formulasi dibuat dari bahan-bahan dalam
bentuk padat. Tanggal-tanggal tersebut dapat diperpanjang jika informasi ilmiah
yang valid tersedia untuk mendukung stabilitas formulasi.

Opthalmic
Beyond-use date digunakan untuk sediaan yang mengandung air untuk
penggunaan topikal adalah 30 hari bila disimpan pada suhu dingin, untuk sediaan
yang dibuat dari bahan-bahan dalam bentuk padat.

Nasal
Beyond-use date digunakan untuk sediaan yang mengandung air disimpan
pada suhu dingin selambat-lambatnya 30 hari. Jika bentuk sediaan cair dibuat dalam
produksi, rekomendasi Beyond-use date adalah selambat-lambatnya 25 % dari
waktu yang tersisa sampai dengan tanggal jatuh persiapan atau 6 bulan, mana yang
lebih awal. Rekomendasi Beyond-use date dapat diperpanjang jika informasi ilmiah
yang valid tersedia untuk mendukung stabilitas persiapan.

Sediaan Inhaler
Beyond-use date digunakan pada sediaan yang mengandung air dibuat dari
bahan-bahan dalam bentuk padat dan disimpan pada suhu dingin selambat-
lambatnya 14 hari, jika sterilitas diuji. Penanggalan dapat diperpanjang jika
informasi ilmiah yang valid mendukung stabilitas persiapan.

Sediaan Parenteral
Di masa lalu, waktu Beyond-use date adalah 24 jam yang secara rutin
ditempatkan pada persiapan parenteral karena potensi kontaminasi mikrobiologi.

29
Saat ini, dengan penggunaan, LAF hoods, dan sejenisnya, kekhawatiran tentang
menjaga sterilitas sebagian besar telah ditangani. Obat ditemukan menjadi stabil
dalam 100 mL injeksi dekstrosa 5% tidak berarti bahwa itu akan menjadi stabil bila
jumlah yang sama ditempatkan dalam 50 mL injeksi dekstrosa 5% dalam obat rawat
jalan; kondisi penyimpanan harus diperhatikan. Menurut USP Bab 795, Beyond-use
date untuk formulasi yang mengandung air disimpan pada suhu dingin selambat-
lambatnya 14 hari kecuali jika tidak didokumentasikan.
.

30
 BAB III

KESIMPULAN

1. Ada perbedaan antara expiration date (ED) dan Beyond use date (BUD).
Beyond use date (BUD) adalah batas waktu penggunaan produk obat setelah
diracik/disiapkan atau setelah kemasan primernya dibuka/dirusak. Kemasan
primer disini berarti kemasan yang langsung bersentuhan dengan bahan
obat, seperti: botol, ampul, vial, blister. ED menggambarkan batas waktu
penggunaan produk obat setelah diproduksi oleh pabrik farmasi, sebelum
kemasannya dibuka.

2. BUD menghindari suatu produk obat atau sediaan farmasi kerusakan

stabilitas yang disebabkan antara lain oleh pH, suhu, pelarut, cahaya, udara
(oksigen), karbon dioksida, uap air atau kelembaban, dan ukuran partikel.
Untuk menentukan beyond use date dengan menggunakan rumus t90 (T2) =

, dimana t90 (T2) adalah umur simpan diperkirakan, t90 (T1) adalah

umur simpan diberikan pada T1 suhu tertentu, dan ΔT adalah perbedaan

suhu antara T1 dan T2.

3. ketidakstabilan fisik dapat terjadi antara lain pembentukan polimorf,

kristalisasi, penguapan, dan adsorpsi

4. Faktor – faktor yang mempengaruhi Beyond use date (BUD) diantaranya

adalah sebagai berikut:
 Sifat dari obat, dilihat dari stabilitas kimia, adanya bahan pengawet
dan konsentrasinya
 Jenis wadah penyimpanan
 Batas mikrobiologi

31
  Kondisi lingkungan penyimpanan : suhu kamar, suhu pada saat
didinginkan, suhu beku serta kondisi kelembaban, dan terutama
frekuensi seringnya wadah dibuka.
5. secara umum beyond use date pada sediaan obat yang digunakan antara lain:
 Sediaan padat dan cair yang bebas air : jika sumber bahan/obat, produk
obat produksi (beasala dari industry atau produsen) BUD tidak lebih dari
25% dari sisa waktu expire date-nya, atau 6 bulan
 Zat USP atau serbuk obat murni maka BUD-nya tidak lebih dari 6
bulan.
 Sediaan yang mengandung air bila dibuat dari bahan-bahan bentuk padat
BUD-nya harus tidak lebih dari 14 hari bila disimpan pada suhu dingin.

32
 DAFTAR PUSTAKA

1. Anonim, Beyond Use Date. Buletin Rasional, 2012. Vol. 10, Nomor 3.
2. Allen Jr, L.V., 2005, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical
Compounding Fourth Editio. Washington, D.C. : American Pharmacists
Association.
3. Marriott, F. M., et al, 2010, Pharmaceutical Compouding and Dispensing
second edition, Pharmaceutical Press, Great Britain
4. Lachman, L., Lieberman, H. A., Kanig, J. L., 1986, Teori dan Praktek
FarmasiIndustri,
Edisi ketiga, diterjemahkan oleh: Suyatmi, S., Penerbit Universitas Indonesia,
Jakarta.

5. Patricia C. Kienle, RPh, MPA, FASHP. 2007. USP Chapter 797

“Understanding Beyond
Use Dating for Compounded Sterile Preparations”

33