5.1.

Metode solusi

Dalam praktiknya, solusi kristalisasi didasarkan pada yang berikut ini dua strategi ( Childs et

al., 2008 ) : (1) penggunaan pelarut atau pelarut campuran mana cocrystal jenuh dan dengan

demikian komponen memiliki kelarutan yang serupa, atau (2) penggunaan tidak ada yang

sepadan konsentrasi reaktan untuk mencapai stabilitas cocrystal wilayah dalam pelarut jenuh

yang tidak jenuh, yang dapat ilusi dilacak oleh diagram fase terner isotermal (TPD) seperti

yang ditunjukkan pada Gambar. 5 ( Ainouz et al., 2009; Blagden et al., 2008; Miroshnyk et

al., 2009 ). Pada Gambar. 5 ( 1), dua komponen cocrystal A dan B memiliki kesamaan

kelarutan dalam pelarut dan larutan kristalisasi dengan keseimbangan komponen lar akan

mengarah pada pembentukan cocrystal 1: 1 dari penguapan pelarut. Komponen A dan B

Cocrystal tidak memiliki kuota kelarutan yang ditunjukkan pada Gambar. 5 ( 2) dan larutan

kristalisasi melalui penguapan larutan equimolar dapat menghasilkan pembentukan kristal

komponen tunggal.

5.1.1. Kokristalisasi penguapan

Kokristalisasi dengan penguapan solusi stoikiometrik adalah berdasarkan strategi 1 dan itu

adalah alat yang paling penting untuk cocrystal penyaringan. Untuk merancang keberhasilan

pengalaman skrining cocrystal Namun, sangat penting untuk mempertimbangkan kelarutan

reaktan. Sebagai ditunjukkan pada Gambar. 5 ( 1), di mana dua komponen cocrystal A dan B

memiliki kelarutan yang serupa dalam pelarut S dan kaleng cocrystal murni 1: 1 dibentuk

ketika komponen equimolar dilarutkan dalam sol curhat dengan penguapan. Sampai saat ini,

banyak contoh cocrystal yang sukses diperoleh dengan metode ini (Basavoju et al., 2008; Bis

et al., 2007; Weyna et al., 2009 ).

5.1.2. Kristalisasi reaksi

Jika komponen cocrystal A dan B memiliki kelarutan nonquivalent asshownin Gambar. 5 (

2), solusikristalisasi melaluipengembangan dari solusi equimolar dapat menghasilkan

pembentukan komponen tunggal kristal ponent karena jenuh dihasilkan dengan hormat untuk

reaktan yang kurang larut atau reaktan dan cocrystal yang kurang larut. Ada risiko

mengkristal reaktan tunggal atau campuran indi reaktan vidual dan cocrystal. Reaksi

cocrystallisation (RC) pendekatan telah diadopsi untuk situasi ini. Eksperimen RC adalah

dilakukan dengan menambahkan reaktan B ke jenuh atau mendekati jenuh solusi reaktan A

dan kemudian solusi menjadi supersatu- dinilai sehubungan dengan cocrystal AB, di mana

proses cocrystallisation berlangsung sepanjang rute R seperti yang ditunjukkan pada Gambar.

5 (2 ). Metode ini lebih efektif dengan konsentrasi larutan nonequivalent dan kapan solusi

jenuh sehubungan dengan reaktan. Dalam satu penelitian ( Childs et al., 2008 ) , percobaan

RC dilakukan dengan menambahkan carbamazepine untuk larutan jenuh atau hampir jenuh

dari 18 coformers terpisah dan beberapa cocrystals murni carbamazepine diperoleh.

5.1.3. Kristalisasi pendingin

Metode solusi lain yang disebut kristalisasi pendingin melibatkan memvariasikan suhu sistem

kristalisasi, yang memiliki baru-baru ini menarik lebih banyak perhatian untuk potensi skala

besar produksi cocrystal. Pertama, sejumlah besar reaktan dan sol lubang angin dicampur

dalam reaktor biasanya kapal berjaket, dan kemudian sistem dipanaskan ke suhu yang lebih

tinggi untuk memastikan semuanya zat terlarut benar-benar larut dalam pelarut dan diikuti

oleh dingin- langkah ke bawah. Cocrystals akan mengendap saat larutan menjadi jenuh

sehubungan dengan cocrystal saat suhu turun bawah (McNamara et al., 2006 ). Cocrystals

dari kafein dan asam p-hydroxybenzoic diperoleh melalui percobaan kristalisasi pendingin (

He et al., 2010 ) . Itu interaksi intermolekul dari kafein dan asam p-hidroksibenzoat pada

berbagai rasio konsentrasi dalam pelarut metanol telah diselidiki oleh kristalisasi pendingin,
menunjukkan bahwa dengan berdiri rincian interaksi antar molekul itu tidak hanya

meningkatkan efektivitas pada skrining cocrystal tetapi juga melayani sebagai indikator

kualitatif dan prediktif untuk kristal akhir produk. Pendekatan kristalisasi pendingin juga

dapat digunakan bersamaan dengan TPD dalam menggambarkan wilayah stabilitas

modinamik dalam sistem kristal multikomponen dan dalam memprediksi potensi

pembentukan cocrystals. Cocrystallisa-tion karbamazepin dan nikotinamid (CBZ / NCT)

dilakukan oleh Gagniere et al. (2009b) , di mana evolusi solid fase selama proses pendinginan

kristalisasi dipantau oleh probe video in situ. Untuk alasan kinetik nukleasi dan pertumbuhan,

fase padat yang stabil dan stabil bersifat temporar- ily mengamati, meskipun hanya fase stabil

yang tersisa di akhir dari proses. Hasil ini menunjukkan pentingnya kondisi awal di jalur

kristalisasi. Di yang lain penelitian (Gagniere et al., 2009a ) , pendinginan kristalisasi

konsentrasi bubur CBZ / NCT yang diawasi dipantau dengan menggunakan ATR-FTIR in

situ probe spektroskopi, di mana evolusi CBZ dan NCT Konsentrasi menunjukkan jalur

kinetik dari cocrystallisation proses memberikan informasi yang bermanfaat tentang nukleasi

dan pertumbuhan cocrystals dan pada proporsi setiap fase padat ini dalam suspensi. Melalui

analisis jalur kinetik dan super- tingkat kejenuhan komponen, dimungkinkan untuk

menentukan kondisi operasi yang optimal untuk proses pendinginan kristalisasi.

5.2. Metode penggilingan

Ini telah menyaksikan kemajuan besar dalam pembentukan cocrystal via metode

penggilingan selama beberapa tahun terakhir. Beberapa ulasan fokus pada area ini telah

dipublikasikan. Contoh dan metodologi Pembentukan cocrystal menggunakan grinding telah

diringkas oleh Braga dan Grepioni (2004) a nd Braga et al. (2006) . Singkat dan sistematis

tinjauan umum yang berfokus pada aspek mekanistik sintesis cocrystal via grinding diberikan

oleh Frišcic dan Jones (2009) . Ada dua teknik yang berbeda untuk pembentukan cocrystal

via penggilingan. Metode pertama adalah penggilingan yang rapi, yang juga disebut kering
penggilingan, terdiri dari pencampuran komponen stoikiometrik cocrystal nents bersama dan

menggiling mereka baik secara manual, menggunakan mortar dan alu, atau secara mekanis,

menggunakan ball mill atau mill getaran. Metode ini membutuhkan satu atau kedua reaktan

yang menunjukkan signifikan tekanan uap dalam kondisi padat ( Frišcic dan Jones, 2009 ) .

Saat ini banyak jenis kristal farmasi telah berhasil synthedbybyatgrinding ( Jayasankaretal .,

2006; LuandRohani, 2009; Myz et al., 2009 ) . Berbagai mekanisme telah digunakan untuk

itu menggambarkan proses penggilingan yang rapi, melibatkan jenis yang berbeda fase

menengah, seperti difusi molekuler, formasi eutektik fase mation, dan amorf, di mana salah

satu dari tiga berbeda fase curah menengah (gas, cairan, atau padatan amorf) harus

menunjukkan peningkatan mobilitas dan / atau energi reaktan yang lebih tinggi molekul

sehubungan dengan bentuk kristal awal mereka ( Frišcic dan Jones, 2009 ). Teknik kedua

untuk sintesis cocrystal melalui penggilingan adalah itu penggilingan berbantuan cairan (juga

disebut sebagai pengocok, pelarut jatuhkan, cogrinding basah). Peningkatan signifikan dalam

kinetika pembentukan cocrystal dengan menggiling dapat dicapai dengan penambahan

sejumlah kecil pelarut yang sesuai (Shan et al., 2002 ) . Peningkatan dalam kinetika mungkin

dirasionalisasi oleh tambahan derajat orientasi dan konformasi bebas dom terbuka untuk

molekul di berbagai antarmuka serta peningkatan peluang untuk tabrakan molekuler (Trask et

al., 2004 ) . Selain itu, biji cocrystal mungil dapat dibayangkan terbentuk dalam pelarut

selama proses penggilingan sehingga laju cocrystallisation dapat ditingkatkan. Selain

meningkatkan Laju tallisation, metode solvent-drop grinding (SDG) dapat kontrol atas hasil

polimorfik dari cocrystallisation. Itu sifat pelarut yang digunakan dalam penggilingan

mungkin memiliki efek mendalam pada proses reaksi mechanochemical. Metode SDG telah

dibuktikan sebagai sarana baru untuk mendapatkan lar caffeine-glutaric acid cocrystal

/polymorph (Trask et al., 2004 ). Pilihan pelarut yang digunakan dalam penggilingan adalah

penting dan satu dasar persyaratan adalah bahwa ia harus dapat membubarkan setidaknya
bagian dari komponen asli. Membandingkan metode ini dengan evapora lambat Dengan

metode cocrystallisation, sedikit pelarut digunakan dalam SDG, yang Oleh karena itu

tampaknya menjadi hemat biaya, ramah lingkungan, dan metode yang andal untuk penemuan

kristal baru juga Adapun persiapan cocrystals yang ada ( Basavoju et al., 2008; Braga dan

Grepioni, 2005; Trask et al., 2004; Weyna et al., 2009 ).

5.3. Metode pembentukan lainnya

Baru-baru ini beberapa metode baru telah muncul di bidang kristalisasi farmasi. Penerapan

superkritis Teknologi fluida (SCF) ke dalam pembentukan cocrystal telah dilakukan oleh

Padrela et al. (2009, 2010) . Kelayakan teknologi SCF di Indonesia penapisan dan desain

cocrystals dipelajari. Pemanfaatan SCF didasarkan pada tiga sifat dasar: pelarut kekuatan,

miscibility dengan cairan organik (anti-pelarut), atomisasi peningkatan. Dalam karya Padrela

(2009) , indometasin-sakarin cocrystals dengan berbagai morfologi dan ukuran (nano-to-

micron) diproduksi menggunakan teknik cairan superkritis, menunjukkan potensi teknologi

SCF sebagai metode penyaringan untuk cocrystals. Ultrasonografi telah digunakan untuk

menyiapkan kristal dari larutan atau suspensi / bubur (Dhumal et al., 2008a, b, 2009 ) .

Ultrasonografi cocrystallisation solusi berbantuan (USSC) telah dipelajari menggunakan a

pasangan kafein dan asam maleat yang tidak larut secara larut dalam metanol (Aher et al.,

2010 ) , di mana kafein murni / asam maleat 2: 1 cocrys- tal diperoleh. Disarankan agar

aplikasi ultrasonik masuk USSC pasti telah mengubah kondisi jenuh kafein dan asam maleat

dalam larutan, mendukung pembentukan kafein / asam maleat 2: 1 inti cocrystal. Investigasi

lebih lanjut perlu dilakukan untuk memahami mekanisme nukleasi selama USSC.

6. Teknik karakterisasi cocrystal

Karakterisasi cocrystal adalah bagian penting dalam penelitian cocrystal. Fisikokimia dasar

yang tepat- Ikatan cocrystal biasanya dapat ditandai dengan sinar-X bubuk difraksi (PXRD),

difraksi sinar-X kristal tunggal (SXRD), inframerah spektroskopi (IR), spektroskopi Raman,
pemindaian diferensial kalorimetri (DSC), spesifikasi resonansi magnetik nuklir solid

statetroscopy (SSNMR), pemindaian mikroskop elektron (SEM), dan spektroskopi terahertz.

SXRD adalah teknik karakterisasi dasar untuk penentuan struktur solid-state cocrystals pada

tingkat atom. Bagaimana- pernah, masalahnya adalah bahwa cocrystal farmasi tunggal yang

memenuhi syarat untuk pengujian SXRD tidak selalu dapat diproduksi. Sana- kedepan,

PXRD digunakan lebih sering untuk memverifikasi pembentukan cocrystals. Sementara,

PXRD tidak dapat membedakan pelarut, hidrat atau polimorf dari cocrystals, untuk

memperburuk keadaan, pharmaceuti-cal cocrystals cenderung membentuk fase isostruktural (

Miroshnyket al., 2009 ) . Untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang struktur

padat, integrasi metode yang lebih maju dari solid- analisis keadaan diperlukan. Spektroskopi

Raman adalah spektroskopi teknik yang digunakan untuk mempelajari getaran, rotasi, dan

mode frekuensi dalam suatu sistem, yang telah ditunjukkan alat yang ampuh untuk

membedakan fase isostruktural. Ada banyak aplikasi menggunakan spektroskopi Raman

untuk mengidentifikasi karakteristik puncak teristik dari produk cocrystal (Aher et al., 2010;

Childs et al., 2008; Lu dan Rohani, 2009; McNamara et al., 2006; Porter Iii et al., 2008 ).

IR adalah teknik spektroskopi yang sangat umum dalam menentukan konformasi kimia

senyawa. Itu bisa menjadi sangat kuat- alat ful dalam membedakan kristal dari garam ketika

karboksilat asam terlibat dalam pembentukan ikatan hidrogen ( Aakeröy et al., 2006 ). Gugus

karboksilat netral (–COOH) memiliki karbonil yang kuat (CO) peregangan puncak sekitar

1700 cm −1 dan peregangan C – O lemah di sekitar 1200 cm −1 ; Namun, jika deprotonasi

telah terjadi, karboksilat anion (–COO - ) hanya memiliki satu stretch C – O di sidik jari

wilayah 1000–1400 cm −1 . SSNMR adalah teknik pelengkap lain untuk XRD, yaitu sering

digunakan untuk menandai fase padat yang tidak dapat dipelajari oleh SXRD (He et al., 2008;

Li et al., 2006b ) . Baru-baru ini, resolusi tinggi SSNMR telah terbukti menjadi alat

serbaguna dan kuat untuk karakter acterisation dari cocrystals farmasi. Khususnya, NMR
tidak hanya memungkinkan untuk pengamatan non-invasif, elemen-spesifik yang berbeda

inti, tetapi juga memfasilitasi identifikasi yang berbeda secara kimia situs berdasarkan

pergeseran kimia NMR. Wawasan struktural tambahan dapat diperoleh dari kuantum ganda 1

H MAS NMR. Aplikasi-tion dari berbagai jenis metode NMR dalam cocrystal farmasi

karakterisasi diperkenalkan oleh Khan et al. (2010) , termasuk 1 H atau 2 H MAS NMR, 13 C

atau 15 N CPMAS NMR, dan dua dimensi 1 H– 1 H atau 1 H– 13 C, 1 H– 15 N, NMR. DSC

adalah teknik yang paling banyak digunakan untuk properti termal pengujian cocrystals. DSC

adalah teknik yang disukai untuk memperoleh data titik lebur yang komprehensif dan data

termal tambahan, seperti entalpi pelelehan, juga dapat diperoleh secara simultan terlalu

banyak Selain menjadi teknik karakterisasi, DSC memiliki baru-baru ini digunakan sebagai

alat skrining untuk skrining cocrystal cepat ( Lu et al., 2008; Mohammad et al., 2011 ).

SEM adalah jenis mikroskop elektron yang menggambarkan sampel dengan memindai

dengan berkas elektron berenergi tinggi dalam pemindaian raster pola. Elektron berinteraksi

dengan atom yang membentuk sampel sinyal penghasil yang menyediakan informasi tentang

topografi permukaan sampel. Ini diterapkan untuk menentukan tal mikrograf dan ukuran

partikel dalam banyak contoh ( Basavoju et al., 2008; Johnson dan Rumon, 1965; Jung et al.,

2010; Padrela et al., 2009 ). Spektroskopi domain-waktu Terahertz (THz-TDS) telah muncul

sebagai teknik spektroskopi serbaguna, dan alternatif bubuk Difraksi sinar-X dalam

karakterisasi kristal molekuler. Memiliki telah menunjukkan bahwa spektroskopi terahertz

memiliki kemampuan untuk membedakan antara krisal dan rasemik yang terikat hidrogen tals

yang serupa dalam struktur molekul dan supramolekul. Investigasi cocrystal of theophilin

dengan chiral dan bentuk rasof dari coformers menggunakan PXRD dan spektroskopi Raman

menyarankan bahwa THz-TDS sebanding dalam sensitivitas terhadap difraksi metode dan

lebih sensitif daripada Raman terhadap perubahan cocrystal arsitektur ( Parrott et al., 2009 ).

Penting untuk ditekankan bahwa tidak ada teknik tunggal yang memadai sepenuhnya
mencirikan sifat-sifat cocrystal. Integrasi berbagai teknik karakterisasi dapat membantu

menjelaskan yang lebih baik pemahaman sampel saat menganalisis bahan cocrystalline