Anda di halaman 1dari 23

TUGAS MATA KULIAH FARMAKOLOGI

OBAT-OBAT ANTIHIPERTENSI GOLONGAN ANGIOTENSIN-II RECEPTOR


BLOCKER JENIS RESEPTOR CANDESARTAN

KELOMPOK 7

Eva Yulianti (13211465)

Ihsan Bakti Usmellya (13211469)

Meri Juwita Fitri (13211475)

Monica Riska Devi (13211478)

Nining Gusvinda (13211481)

Restia Suci Pratiwi (13211488)

KELAS : II C

DOSEN PEMBIMBING :

Dra. Hj. Sukapti., Apt. M.Si

PROGRAM STUDI D III KEBIDANAN

STIKes MERCUBAKTIJAYA PADANG

TA 2014/2015
KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena atas izin dan
ridho-Nya kami dapat menyelesaikan penulisan makalah tentang “Obat-obatan Antihipertensi ini
dengan baik. Makalah ini disusun sebagai tugas Mata Kuliah Farmakologi.

Adapun makalah ini disusun untuk menambah pengetahuan kita semua tentang salah satu
obat antihipertensi yang akan dibahas dalam makalah ini. Seperti cara kerja obat,
farmakokinetika, kontraindikasi, efek, dan interaksi obat.

Tak lupa kami sebagai penyusun mengucapkan terimakasih kepada dosen pembimbing,
yaitu ibu Dra. Hj. Sukapti., Apt. M.Si., karena telah membimbing kami untuk menyusun
makalah sederhana ini.

Dalam penyusunan makalah ini kami menyadari masih banyak kekurangan dan
kelemahannya serta jauh dari kesempurnaan. Oleh karenanya, kami sebagai penyusun sangat
mengharapkan adanya kritik dan saran yang membangun dari para pembaca untuk
menyempurnakan makalah ini. Semoga makalah ini bermanfaat untuk para pembaca.

Padang, 2014

Penyusun
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR .................................................................................................................................. 3


DAFTAR ISI................................................................................................................................................. 4
BAB I ............................................................................................................................................................ 6
PENDAHULUAN ........................................................................................................................................ 6
A. Latar Belakang ...................................................................................................................................... 6
B. Permasalahan ........................................................................................................................................ 6
C. Tujuan ................................................................................................................................................... 7
BAB II........................................................................................................................................................... 8
TINJAUAN TEORI ...................................................................................................................................... 8
A. Obat Antihipertensi ............................................................................................................................... 8
B. Penyekat Reseptor Angiotensin II (Angiotensin-II Receptor Blockers) .............................................. 9
1.1. Macam-macam Angiotensin-Receptor Blocker .............................................................................. 10
1.2. Cara Kerja Obat dan Indikasi Terapeutik........................................................................................ 11
1.3. Farmakokinetik ............................................................................................................................... 11
1.4. Kontraindikasi dan Peringatan ........................................................................................................ 11
1.5. Efek Merugikan .............................................................................................................................. 11
1.6. Interaksi Obat-Obat yang Penting Secara Klinis ............................................................................ 12
C. Reseptor Angiotensin-II Receptor Blockers (Kandesartan) ................................................................ 12
BAB III ....................................................................................................................................................... 13
APLIKASI FARMAKOLOGI .................................................................................................................... 13
A. Mekanisme Kerja Obat Kandesartan .................................................................................................. 13
B. Farmakokinetik ................................................................................................................................... 14
C. Farmakologi Pada Populasi Khusus .................................................................................................... 14
D. Farmakodinamika ............................................................................................................................... 16
E. Dosis ................................................................................................................................................... 16
F. Interaksi Obat ...................................................................................................................................... 18
G. Peringatan ........................................................................................................................................... 18
H. Keuntungan ......................................................................................................................................... 19
BAB IV ....................................................................................................................................................... 22
PENUTUP .................................................................................................................................................. 22
1.1. Kesimpulan ..................................................................................................................................... 22
1.2. Saran ............................................................................................................................................... 22
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................................................................. 23
BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Antihipertensi adalah obat – obatan yang digunakan untuk mengobati hipertensi.
Antihipertensi juga diberikan pada individu yang memiliki resiko tinggi untuk terjadinya
penyakit kardiovaskular dan mereka yang beresiko terkena stroke maupun miokard
infark. Pemberian obat bukan berarti menjauhkan individu dari modifikasi gaya hidup
yang sehat seperti mengurangi berat badan, mengurangi konsumsi garam dan alkohol,
berhenti merokok, mengurangi stress dan berolah-raga.
Pemberian obat perlu dilakukan segera pada pasien dengan tekanan darah sistolik
≥ 140/90 mmHg. Pasien dengan kondisi stroke atau miokard infark ataupun ditemukan
bukti adanya kerusakan organ tubuh yang parah (seperti mikroalbuminuria, hipertrofi
ventrikel kiri) juga membutuhkan penanganan segera dengan antihipertensi.
Macam-macam golongan obat antihipertensi adalah sebagai berikut :
a. Diuretik
b. Golongan ACE-Inhibitor
c. Golongan Angiotensin-II Receptor Blockers
d. Golongan Beta Blocker (Penyekat Beta)
e. Golongan Calcium Channel Blocker
f. Golongan Direct Renin Inhibitor (DRI)

Adapun yang akan dibahas dari keenam golongan antihipertensi tersebut adalah
Golongan ACE-Inhibitor atau Inhibitor Enzim Pengubah Angiotensin. Dengan reseptor
Kandesartan.

Angiotensin receptor blocker (ARB) merupakan salah satu obat antihipertensi


yang bekerja dengan cara menurunkan tekanan darah melalui sistem renin-angiotensin-
aldosteron. ARB mampu menghambat angiotensin II berikatan dengan reseptornya,
sehingga secara langsung akan menyebabkan vasodilatasi, penurunan produksi
vasopresin, dan mengurangi sekresi aldosteron. Ketiga efek ini secara bersama-sama akan
menyebabkan penurunan tekanan darah

B. Permasalahan

a. Apa yang dimaksud dengan obat antihipertensi ?


b. Apa yang dimaksud dengan obat antihipertensi golongan Angiotensin-II Receptor
Blockers?
c. Bagaimana cara kerja obat antihipertensi golongan Angiotensin-II Receptor Blockers
?
d. Apa saja jenis obat antihipertensi golongan Angiotensin-II Receptor Blockers ?
e. Apa saja kontraindikasi golongan Angiotensin-II Receptor Blockers ?
f. Apa saja efek merugikan yang ditimbulkan oleh golongan Angiotensin-II Receptor
Blockers ?
g. Bagaimana interaksi dengan obat-obatan lainnya ?
h. Apa itu obat Candsartan ?
i. Bagaimana aplikasi farmakologi Candesartan ?

C. Tujuan

a. Mahasiswa mengetahui tentang pengertian obat antihipertensi ?


b. Mahasiswa mampu mengetahui tentang obat antihipertensi golongan Angiotensin-II
Receptor Blockers.
c. Mahasiswa mengetahui mekanisme obat antihipertensi golongan Angiotensin-II
Receptor Blockers di dalam tubuh.
d. Mahasiswa mengetahui jenis obat antihipertensi golongan Angiotensin-II Receptor
Blockers
e. Mahasiswa mampu mengetahui kontraindikasi dari golongan antihipertensi golongan
Angiotensin-II Receptor Blockers.
f. Mahasiswa mengetahui efek samping penggunaan antihipertensi golongan
Angiotensin-II Receptor Blockers.
g. Mahasiswa mengetahui interaksi dengan obat-obatan lainnya.
h. Mahasiswa mengetahui obat Candesartan.
i. Mahasiswa mengetahui aplikasi farmakologi dari Candesartan.
BAB II

TINJAUAN TEORI

A. Obat Antihipertensi
Hipertensi adalah peningkatan tekanan darah sehingga tekanan sistolik lebih dari
140 mmhg dan tekanan diastolik lebih besar dari 90 mmhg.Hipertensi esensial adalah tipe
yang paling sering,menyerang sekitar 90% penderita tekanan darah tinggi. Penyebab
yang pasti dari hipertensi esensial tidak diketahui tetapi,ada beberapa faktor penunjang
yaitu:
 Riwayat keluarga hipertensi.
 Hiperlipidemia.
 Orang Amerika berasal dari Afrika
 Kencing manis
 Terlalu banyak merokok dan minum alkohol.

10% hipertensi berkaitan dengan gangguan ginjal dan endokrin, dan diklasifikasi
sebagai hipertensi sekunder.

Ginjal dan pembuluh darah berusaha untuk mengatur dan mempertahankan agar
tekanan darah tetap normal.ginjal mengatur tekanan darah melalui system renin-
anngioten-si.renin (dari selsel ginjal )merangsang produksi angiotensi II (suatu
vasokonstriptor kuat),yang menyebabkan pelepasan aldosteron (hormone adrenal yang
meningkatkan retensi natirum sehingga meningkatkan retensi air). Retensi natirum dan
air menyebabkan voume cairan bertambah,sehingga meningkatkan tekanan darah.
Baroreseptor di aorta dan sinus karotin dan pusat vasomotor di modula membantu dalam
mengatur tekanan darah. Norepineprin,hormone adrenal dari system saraf simpatis
,meningkatkan tekanan darah.

Ada banyak cara nonfarmakologis untuk menurunkan tekanan darah; tetapi,jika


tekanan sistolik lebih besar dari 140 mmhg , biasanya diberikan obat anti tekanan darah
tinggi.metoda-metoda untuk menurunkan tekanan darah tanpa obat mencakup:
 Teknik-teknik mengurangi stres.
 Olahraga (meningkatkan lipoprotein berdensitas tinggi[HDL])
 Pembatasan garam.
 Mengurangi minum alkohol,dan
 Mengurangi berat badan.

B. Penyekat Reseptor Angiotensin II (Angiotensin-II Receptor Blockers)

Sejak lebih kurang 100 tahun yang lalu, dengan ditemukannya renin, Tigerstedt
dan Bergman mulai membahas hubungan hipertensi dengan ginjal. Percobaan Goldblatt
(1934) menunjukkan bahwa hipertensi dapat diinduksi dengan melakukan unilateral
clamp arteri renalis. Tahun 1940 ditemukan pressor agent yang sebenarnya berperan
dalam rangkaian renin, yang kemudian diberi nama Angiotensin. Kemudian berhasil
diidentifikasi dua bentuk angiotensin yang dikenal, yaitu Angiotensin I dan Angiotensin
II.
Enzim yang mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II disebut dengan
Angiotensin Converting Enzyme (ACE). Rangkaian dari seluruh sistem renin sampai
dengan angiotensin II inilah yang dikenal dengan Renin-Angiotensin-Aldosteron System
(RAS). Para ahli mengatakan bahwa RAS berperan penting dalam patogenesis hipertensi
baik sebagai salah satu penyebab timbulnya hipertensi maupun dalam perjalanan
penyakitnya. Sejak tahun 1980 hingga 1990 penelitian tentang RAS berkembang sangat
pesat, terutama setelah ditemukan sistim RAS general (Circulating RAS) dan sistim RAS
lokal (Tissue RAS), adanya berbagai tipe Reseptor Angiotensin II di jaringan beserta
segala efeknya, obat-obat penghambat ACE yang dikenal dengan ACE Inhibitor dan
obat-obat yang memblokir efek Angiotensin II pada reseptor Angiotensin II yang disebut
Angiotensin Receptor Blocker.
Timbulnya iskemia general atau lokal akan mengaktivasi kedua sistem RAS, baik
lokal maupun sistemik. RAS general akan berperan dalam regulasi sistem
kardiovaskuler/hemodinamik dalam jangka waktu singkat dan cepat. Aktivasi RAS
sistemik ini akan menyebabkan pemulihan tekanan darah dan homeostasis
kardiovaskuler. Sedangkan aktivasi RAS lokal akan meregulasi dalam jangka waktu yang
lebih panjang dan homeostasis kardiovaskuler lewat aktivasi angiotensin jaringan dan
degradasi bradikinin.
Hipertensi esensial merupakan penyakit multifaktor. Secara prinsip terjadi akibat
peningkatan cardiac output/curah jantung atau akibat peningkatan resistensi vaskuler
karena efek vasokonstriksi yang melebihi efek vasodilatasi. Peningkatan vasokonstriksi
dapat disebabkan karena efek alpha adrenergik, aktivasi berlebihan dari sistim RAS atau
karena peningkatan sensitivitas arteriole perifer terhadap mekanisme vasokonstriksi
normal.
Pengaturan tonus pembuluh darah (relaksasi & konstriksi) dilakukan melalui
keseimbangan dua kelompok vasoaktif, yaitu vasoconstriction agent dan vasodilatation
agent. Sistem RAS mempunyai hubungan yang erat dengan patogenesis timbulnya dan
perjalanan hipertensi. Angiotensin II yang merupakan mediator utama dari RAS
berikatan dengan resep-tornya di jaringan reseptor ini dikenal dengan reseptor AT. Ada
beberapa tipe reseptor, tetapi yang terpenting adalah reseptor AT1 dan AT2 .
Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan kelompok obat yang
memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II dengan
reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik. Semua kelompok ARB memiliki
afinitas yang kuat ribuan bahkan puluhan ribu kali lebih kuat dibanding angiotensin II
dalam berikatan dengan reseptor AT1. Akibat penghambatan ini, maka angiotensin II
tidak dapat bekerja pada reseptor AT1, yang secara langsung memberikan efek
vasodilatasi, penurunan vasopressin, dan penurunan aldosteron, selain itu, penghambatan
tersebut juga berefek pada penurunan retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler
yang merugikan (misalnya hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang terakumulasi akan
bekerja di reseptor AT2 dengan efek berupa vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada
akhirnya rangsangan reseptor AT2 akan bekerja sinergistik dengan efek hambatan pada
reseptor AT1.

1.1.Macam-macam Angiotensin-Receptor Blocker

Penyekat akseptor angiostensin II (Angiostensin II receptor blocker, ARB)


secara selektif mengikat reseptor angiotensin II di dalam pembuluh darah
untuk mencegah vasokontriksi dan di dalam korteks adrenal untuk mencegah
pelepasan aldosteron yang disebabkan oleh reaksi reseptor-reseptor ini dengan
angiostensin II. Aksi ini menyebabkan penurunan tekanan darah yang
diakibatkan oleh penurunan tahanan perifer total dan volume darah. ARB
meliputi obat-obat berikut ini :

 Kandesartan (Atacand), yang digunakan sebagai obat tunggal atau


sebagai bagian dari terapi kombinasi untuk mengobati hipertensi.
 Eprosartan (Teveten), yang digunakan sebagai obat tunggal atau
sebagai bagian dari terapi kombinasi untuk mengobati hipertensi pada
orang dewasa.
 Irbesartan (Avapro), yang digunakan sebagai monoterapi pada
pengobatan hipertensi.
 Losartan (Cozaar), yang digunakan sebagai obat tunggal atau sebagai
bagian dari terapi kombinasi untuk hipertensi.
 Telmisartan (Micardis), yang digunakan sebagai obat tunggal atau
sebagai bagian dari terapi kombinasi untuk hipertensi.
 Valsartan (Diovan), yang dapat digunakan sebagai obat tunggal atau
sebagai bagian dari terapi kombinasi untuk hipertensi.
1.2.Cara Kerja Obat dan Indikasi Terapeutik
ARB secara selektif berikatan dengan tempat reseptor angiostensin
II pada otot polos vascular pada kelenjar adrenal untuk menghambat
vasokontriksi pada pelepasan aldosteron. Aksi ini menghambat efek
peningkatan tekanan darah oleh sistem rennin-angiostensin dan
menurunkan tekanan darah. Obat ini diindikasikan untuk penggunaan
tunggal atau terapi kombinasi pengobatan hipertensi.

1.3.Farmakokinetik
Agens ini diabsorpsi dengan baik dan mengalami metabolism di
hati oleh sistem P450 sitokrom. ARB diekskresikan melalui feses dan
urine. Diketahaui menembus plasenta, ARB terbukti berkaitan dengan
abnormalitas janin yang serius dan bahkan kematian jika diberikan kepada
wanita hamil trimester kedua atau ketiga. Wanita usia subur dianjurkan
untuk menggunakan kontrasepsi barrier guna mencegah kehamilan; jika
terjadi kehamilan, ARB harus segera dihentikan.
Kandersatan, eprosratan, irbesartan, dan telmisartan tidak boleh
digunakan selama kehamilan trimester kedua dan ketiga karena dikaitkan
dengan abnormalitas janin dan kematian. Losartan dan valsartan tidak
boleh digunakan kapanpun selama kehamilan. Tidak diketahui apakah
ARB dapat menembus ASI selama laktasi. Karena berpotensi
menimbulkan efek merugikan yang serius pada neonatus, obat ini tidak
boleh digunakan selama laktasi.

1.4.Kontraindikasi dan Peringatan


ARB dikontraindikasikan jika terdapat alergi terhadap salah satu
obat tersebut; selama kehamilan, karena dikaitkan dengan kematian janin
dan abnormalitas yang berat; dan selama laktasi, karena adanya efek
merugikan potensial pada neonatus. Obat ini harus digunakan dengan hati-
hati jika ada disfungsi hati atau ginjal, yang dapat mengubah metabolism
dan ekskresi obat, dan pada hipovolemia, karena menghambat mekanisme
kompensasi yang berpotensi menyelamatkan nyawa.

1.5.Efek Merugikan
Efek merugikan yang paling umum terjadi pada penggunaan ARB
antara lain sakit kepala, pusing, sinkop, dan kelemahan fisik yang dapat
dihubungkan dengan penurunan tekanan kepala; hipotensi; keluhan GI
seperti diare, nyeri abdomen, mual, mulut kering, dan sakit gigi; gejala
infeksi saluran pernapasan atas dan batuk; serta ruam kulit, kulit kering
dan alopesia. Pada uji praklinis, obat-obat ini terbukti terkait dengan
terjadinya kanker.

1.6.Interaksi Obat-Obat yang Penting Secara Klinis


Terdapat peningkatan risiko menurunnya kadar serum dan
hilangya efektivitas obat ini jika diminum dalam kombinasi dengan
fenobarbital. Jika kombinasi ini digunakan, pasien harus dipantau dengan
ketat dan dilakukan penyesuaian dosis.

C. Reseptor Angiotensin-II Receptor Blockers (Kandesartan)


Kandesartan adalah kelompok obat yang disebut angiotensin II receptor
antagonists. Candesartan menjaga pembuluh darah dari penyempitan, yang mengurangi
tekanan darah dan meningkatkan aliran darah. Candesartan kadang diberikan bersamaan
dengan obat tekanan darah lainnya.
Candesartan cilexetil berbentuk serbuk putih dengan berat molekul 610,67.
Praktis tidak larut dalam air dan sedikit larut dalam metanol. Candesartan cilexetil
merupakan campuran racemat yang mempunyai satu pusat khiral pada grup
cyclohexyloxycarbonyloxy ethyl ester. Setelah pemberian oral candesartan cilexetil
mengalami hidrolisis pada sambungan ester menjadi bentuk aktif candesartan yang
akhiral.
BAB III

APLIKASI FARMAKOLOGI

A. Mekanisme Kerja Obat Kandesartan


Candesartan termasuk kelompok Angisotensin Reseptor Bloker (ARB). ARB
merupakan kelompok obat yang memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi
ikatan angiotensin II dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik.
Angiostensin II dibentuk dari angiostensin I melalui reaksi yang dikatalis oleh
angiostensin converting enzyme (ACE, kinase II). Angiotensin II berfungsi sebagai
hormon yang meningkatkan tekanan darah dan volume darah dalam beberapa cara.
Sebagai contoh, angiotensin II menaikkan tekanan dengan cara menyempitkan arteriola,
menurunkan aliran darah ke banyak kapiler, termasuk kapiler ginjal. Angiotensin II
merangsang tubula proksimal nefron untuk menyerap kembali NaCl dan air. Hal tersebut
akan mengurangi jumlah garam dan air yang diekskresikan dalam urin dan akibatnya
adalah peningkatan volume darah dan tekanan darah.

Pengaruh lain angiotensin II adalah perangsangan kelenjar adrenal, yaitu organ


yang terletak diatas ginjal, yang membebaskan hormon aldosteron. Hormon aldosteron
bekerja pada tubula distal nefron, yang membuat tubula tersebut menyerap kembali lebih
banyak ion natrium (Na+) dan air, serta meningkatkan volume dan tekanan darah.
Bertambahnya cairan dalam sirkulasi bisa menyebabkan meningkatnya tekanan darah.

Semua kelompok ARB memiliki afinitas yang kuat ribuan bahkan puluhan ribu
kali lebih kuat dibanding angiotensin II dalam berikatan dengan reseptor AT1. Akibat
penghambatan ini, maka angiotensin II tidak dapat bekerja pada reseptor AT1, yang
secara langsung memberikan efek vasodilatasi, penurunan vasopressin, dan penurunan
aldosteron, selain itu, penghambatan tersebut juga berefek pada penurunan retensi air dan
Na dan penurunan aktivitas seluler yang merugikan (misalnya hipertrofi). Sedangkan
Angiotensin II yang terakumulasi akan bekerja di reseptor AT2 dengan efek berupa
vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada akhirnya rangsangan reseptor AT2 akan
bekerja sinergistik dengan efek hambatan pada reseptor AT1.

Blokade reseptor angiostensin II menghambat umpan balik negatif angiostensin II


terhadap sekresi renin, tetapi menyebabkan meningkatnya aktivitas renin plasma dan
jumlah angiostensin II dalam sirkulasi tidak menghambat aktivitas candesartan terhadap
tekanan darah.
B. Farmakokinetik

Absorpsi : Setelah pemberian oral, bioavailabilitas candesartan adalah sebesar


15% hingga 40%. Setelah konsumsi tablet, konsentrasi serum puncak (Cmax) tercapai
setelah 3-4 jam. Makanan tidak mempengaruhi bioavailabilitas kandesartan setelah
pemberian kandesartan.
Distribusi : Volume distribusi kandesartan adalah 0,13 L / kg. Candesartan sangat
terikat pada protein plasma (> 99%). Pasien diabetik nefropati dengan proteinuria, dan
mengalami penurunan kadar protein plasma, beresiko efek toksik apabila diberikan
dengan dosis tinggi.
Metabolisme : Candesartan dengan cepat dan lengkap diaktifasi melalui
hidrolisis ester selama absorpsi dari saluran pencernaan. Candesartan mengalami
metabolisme minor di hati oleh O-deethylation menjadi bentuk metabolit tidak aktif.
Penelitian secara in vitro menunjukkan bahwa sitokrom P450 isoenzim CYP 2C9 terlibat
dalam biotransformasi candesartan menjadi metabolit tidak aktif.
Ekskresi : Total klirens plasma candesartan adalah 0,37 mL / menit / kg, dengan
klirens ginjal 0,19 mL / menit / kg. Candesartan terutama diekskresikan tidak berubah
dalam urin dan feses (melalui empedu). Ekskresi renal candesartan menurun seiring
dengan menurunnya fungsi ginjal. Hal ini menyebabkan perpanjangan waktu paruh obat.

Karena ARB dapat meningkatkan konsentrasi kalium dalam darah,


menggabungkan candesartan dengan obat lain yang dapat meningkatkan konsentrasi
kalium dalam darah, seperti hydrodiuril (Dyazide), spironolakton (aldactone), dan
suplemen kalium, dapat menyebabkan peningkatan berbahaya pada kalium darah.
Menggabungkan candesartan atau ARB lain dengan obat anti-inflammatory drugs
(NSAID) pada pasien yang sudah lanjut usia, volume cairan kurang (termasuk yang pada
terapi diuretik), atau dengan fungsi ginjal yang buruk dapat mengakibatkan penurunan
fungsi ginjal, termasuk gagal ginjal. Efek ini biasanya reversible.

C. Farmakologi Pada Populasi Khusus

1. Dewasa
Candesartan cilextil secara cepat dan lengkap diaktifkan secara biologi melalui
hidrolisis ester selama absorbsi di saluran gastrointestinal. Candesartan terutama
dieksresikan di urin dan feses. Candesartan mengalami metabolime hepatic oleh O-
deethylation menjadi metabolit yang tidak aktif. Waktu paruh candesartan adalah
sekitar 9 jam. Setelah pemberian tunggal dan berulang, farmakokinetik candesartan
berbentuk linier dan untuk dosis oral sampai 32 mg candesartan cilexetil. Candesartan
dan metabolit yang tidak aktif tidak terakumulasi dalam serum ketika diberikan dosis
satu kali sehari berulang.
Bioavailabilitas candesartan diperkirakan 15%. Setelah pemberian tablet,
konsentrasi puncak (Cmax) dicapai setelah 3 sampai 4 jam. Makanan dengan
kandungan lemak yang tinggi tidak mempengaruhi bioavailabilitas candesartan
setelah pemberian candesartan cilextil.
2. Pediatrics
Pada anak-anak umur 1-17 tahun, kadar plasma lebih tinggi 10 kali lipat lebih
tinggi pada puncaknya (tepatnya 4 jam) dibandingkan 24 jam setelah dosis tunggal
diberikan. Anak-anak umur 1 sampai kurang dari 6 tahun, diberikan 0.2 mg/kg sama
dengan pemberian dosis dewasa 8 mg. Anak yang lebih dari 6 tahun diberikan dosis
yang sama dengan dewasa.
Farmakokinetik (Cmax dan AUC) tidak dimodifikasi oleh usia, jenis kelamin atau
berat badan. Farmakokinetik Candesartan cilixetil belum diteliti pada pasien
pediatric yang usianya kurang dari 1 tahun.
RAA (Renin-Angiotensi-Aldosteron) memiliki peranan penting dalam
perkembangan ginjal, RAA menyebabkan perkembangan ginjal abnormal pada
mencit yang sangat muda. Anak-anak yang kurang dari 1 tahun tidak boleh menerima
candesartan. Pemberian obat-obat yang bekerja secara langsung pada RAA dapat
merubah perkembangan ginjal normal.

3. Geriatric dan Sex


Farmakokinetik kandesartan telah diteliti pada geriatric (lebih dari 65 tahun) pada
kedua jenis kelamin. Konsentrasi plasma candesartan lebih tinggi pada lanjut usia
(koncentrasi maksimal sekitar 50% lebih tinggi, dan AUC (Area Under Curve) 80%
lebih tinggi) dibandingkan dengan subjek yang lebih muda yang diberikan dosis yang
sama. Farmakokinetik berbentuk linier pada lanjut usia, dan candesartan dan
metabolit inaktifnya tidak terakumulasi di serum pada subjek ini walaupun pada
pemberian berulang satu kali sehari. Penyesuaian dosis awal tidak diperlukan. Tidak
ada perbedaan farmakokinetik kandesartan antara subjek laki-laki dan wanita.

4. Renal Insufficiency
Pada pasien hipertensi dengan gangguan ginjal, konsentrasi serum candesartan
mengalami peningkatan. Setelah pemberian dosis berulang, AUC dan Cmax menjadi
dua kali lipat pada pasien dengan gangguan ginjal berat (kreatinin kliren < 30
mL/min/1.73m2) dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal.
Farmakokinetik candesartan pada pasien hipertensi yang mengalami hemodialisa
sama dengan pasien hipertensi dengan gangguan ginjal berat. Candesartan tidak
dikeluarkan selama hemodialisa.
Pada pasien gagal jantung dengan gangguan ginjal, AUC 0-72 jam adalah 36%
dan 65% lebih tinggi pada gangguan ginjal ringan dan sedang, secara keseluruhan.
Cmax 15% dan 55% lebih tinggi pada pasien dengan gangguan ginjal ringan dan
sedang.

5. Hepatic Insufficiency
Farmakokinetik candesartan pada pasien dengan gangguan hati ringan dan sedang
dibandingkan dengan orang normal pada pemberian dosis tunggal oral 16 mg
candesartan. Peningkatan AUC candesartan 30% pada pasien dengan gangguan hati
ringan (Child-Pugh A) dan 45% pada pasien dengan gangguan hati sedang (Chid-
Pugh B). Peningkatan Cmax candesartan 56% pada pasien dengan gangguan hati
ringan dan 73% pada pasien dengan gangguan hati sedang.

6. Heart Failure
Farmakokinetik candesartan linear pada pasien dengan gagal jantung (NYHA
kelas I dan III) setelah pemberian candesartan dengan dosis 4,8 dan 16 mg. Setelah
pemeberian berulang, AUC menjadi dua kali lipat pada pasien ini dibandingkan
dengan pasien yang lebih muda dan sehat. Farmakokinetik pada pasien dengan
gangguan jantung sama dengan pasien geriatri yang sehat.

D. Farmakodinamika

Candesartan menghambat efek angiostensin II tergantung pada dosis. Setelah


pemberian 1 minggu dosis 8 mg candesartan satu kali sehari, efek inhibisinya adalah
sekitar 90% pada konsentrasi puncak, dengan inhibisi yang masih bertahan 50% selama
24 jam. Konsentrasi plasma angisotensin I dan angiostensin II dan Plasma Rennin
Activity (PRA), meningkat tergantung dari dosis setelah pemberian oral dan pengulangan
dosis candesartan pada subjek sehat, hipertensi, dan gagal jantung.
Aktivitas ACE tidak berubah pada subjek sehat setelah pemberian candesartan
berulang. Pemberian dosis candesartan satu kali sehari sampai 16 mg pada subjek sehat
tidak mempengaruhi konsentrasi aldosteron plasma, tetapi menurunkan konsentrasi
plasma aldosteron ketika diberikan pada dosis 32 mg pada pasien hipertensi. Disamping
efek candesartan terhadap sekresi aldosteron, sedikit efek terhadap Natirum serum juga
ditemukan.
1. Hipertensi
Uji multiple dosis pada pasien hipertensi, tidak ada perubahan yang
signifikan secara klinik dalam fungsi metabolic, termasuk tingkat kolesterol
dari 161 pasien diabetes tipe 2 dan hipertensi, tidak terjadi perubahan kadar
HbA1c.
2. Heart Failure
Pada pasien gagal jantung, pemberian candesartan lebih besar atau sama
dengan 8 mg menurunkan tahanan vaskuler sistemik dan tekenan kapiler
pulmonary.

E. Dosis
1. Tekanan Darah
Dosis yang memberikan respon terhadap tekanan darah adalah 2-32 g. dosis
umum yang direkomendasikan adalah dimulai dengan dosis 16 mg satu kali sehari
ketika diberikan sebagai terapi tunggal pada pasien yang tidak mengalami penurunan
volume tubuh. Candesartan bisa diberikan satu atau dua kali sehari dengan total dosis
harian 8 sampai 32 mg. dosis yang lebih besar tidak menunjukkan efek yang lebih
besar. Kebanyakan efek antihipertensif diperoleh dalam 2 minggu, dan penurunan
tekanan darah maksimal terjadi dalam 4-6 minggu.

2. Hipertensi pada Anak (Pediatric Hypertension) 1 s/d < 17 Tahun


Bisa diberikan satu atau dua dosis terbagi. sesuaikan dosis berdasarkan respon
tekanan darah. Untuk pasien yangmengalami penurunan volume tubuh (seperti pasien
yang diterapi dengan diuretic, terutama pasien yang mengalami gangguan ginjal)
pertimbangkan untuk meberikan dosis yang lebih kecil.
a. Anak-anak 1 s/d <6 Tahun
Range dosis adalah 0.05 sampai 0.4 mg/kg per hari. dosis awal yang
direkomendasikan adalah 0.20 mg/kg (suspense oral).
b. Anak-anak 6 s/d <17 Tahun
Untuk anak dengan berat kurang dari 50 kg, range dosisnya aldah 2-16 mg
per hari. dosis awal yang dianjurkan 4 sampai 8 mg. untuk yang beratnya
lebih dari 50 kg, range dosisnya adalah 4 sampai 32 mg per hari. dosis awal
yang direkomendasikan adalah 8 sampai 16 mg.

3. Dosis Untuk Populasi Khusus


a. Penggunaan Pada Wanita Hamil
Data mengenai penggunaan kandesartan pada wanita hamil sangat
terbatas. Data tersebut tidak cukup untuk menyimpulkan mengenai risiko
potensial pada fetus ketika menggunakan kandesartan selama trimester pertama.
Pada manusia, perfusi ginjal pada fetus, yang tergantung pada perkembangan
sistim renin-angiotensin-aldosteron, dimulai pada trimester kedua. Oleh
karenanya, risiko pada fetus meningkat jika kandesartan diberikan selama
trimester kedua dan ketiga kehamilan. Obat yang bekerja secara langsung
terhadap sistim renin-angiotensin ketika diberikan pada wanita hamil pada
trimester kedua dan ketiga dapat menyebabkan kelainan pada fetus dan neonatus
(hipotensi, disfungsi ginjal, oliguria dan/atau anuria, oligohidramnion, hipoplasia
tengkorak, retardasi pertumbuhan intrauterin) serta menyebabkan kematian.
Kasus seperti hipoplasia paru-paru, wajah yang abnormal dan kontraktur
anggota badan juga pernah dilaporkan. Studi terhadap binatang dengan
candesartan cilexetil memperlihatkan kelainan ginjal pada fetus dan neonatus.
Mekanismenya dipercaya terkait dengan efek farmakologi terhadap kerja sistim
renin-angiotensin-aldosteron. Berdasarkan informasi diatas, kandesartan tidak
boleh digunakan selama kehamilan. Jika diketahui hamil selama pengobatan maka
hentikan penggunaan kandesartan.

b. Penggunaan Pada Saat Menyusui


Tidak diketahui apakah candesartan diekskresikan pada air susu ibu.
Tetapi penelitian pada tikus, candesartan diekskresikan melalui air susu tikus.
Karena berpotensi untuk menimbulkan efek samping pada bayi yang menyusu,
maka Candesartan tidak boleh diberikan selama menyusui.
F. Interaksi Obat
Tidak ada interaksi obat yang signifikan yang dilaporkan pada terapi dengan
candesartan cilexetil yang diberikan bersama obat lain seperti glyburide, nifedipine,
digoxin, warfarin, hydrochlortiazide dan kontrasepsi oral pada volunteer yang sehat, atau
pemberian bersama enalapril pada pasien gagal jantung( NYHA kelas II dan III). Karena
candesartan tidak dimetabolisme secara signifikan oleh system enzim cytochrom P450
dan pada konsentrasi terapi tidak memberikan pengaruh pada enzim P450, maka interaksi
dengan obat yang menghambat atau dimetabolisme oleh enzim tersebut tidak diharapkan.
Pada pasien geriatric, kekurangan cairan (termasuk terapi dengan diuretic),
pemberian NSIDs termasuk pemberian penghambat COX2 yang selektif, bersama dengan
angiostensinII reseptor antagonis, termasuk candesartan, bisa mengakibatkan penurunan
fungsi ginjal, dengan kemungkinan terjadinya gagal ginjal akut, efek ini biasanya bersifat
reversible. Monitor secara berkala fungsi ginjal pasien yang menerima candesartan
bersama dengan NSID. Efek anti hipertensi angiostensin II reseptor antagonis, termasuk
candesartan akan dilemahkan oleh NSID termasuk COX2 selektif.
Peningkatan kosentrasi serum litium secara reversible dan terjadinya toksisitas
dilaporkan selama penggunaan litium besama dengan ACE inhibitor, dan hal yang sama
terjadi dengan angiostensin II reseptor antagonis.

G. Peringatan
1. Penggunaan Pada Janin
Penggunaan obat yang bekerja terhadap sistem renin angiostensin selama
trimester II dan III kehamilan akan mengurangi fungsi ginjal pada janin dan
meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada janindan bayi baru lahir. Pembentukan
oligohydramnios dihubungkan dengan terjadinya hipoplasia pada janin dan deformasi
otot. Efek samping yang potensial terjadi pada bayi yang baru lahir adalah hipoplasia,
anuria, hipotensi, gagal ginjal dan kematian. Jika kehamilan terdeteksi dianjurkan
untuk penghentian konsumsi obat golongan ini.

2. Morbiditas Pada Bayi


Pasien dengan usia dibawah satu tahun tidak boleh diberikan candesartan. Obat
yang bekerja langsung pada sistem renin angiostensin dapat memberikan efek buruk
pada perkembangan ginjalnya.

3. Hipotensi
Pada pasien dewasa dan anak-anak dengan pengaktifan system rennin
angiostensin atau pasien yang rendah natrium (pengobatan dengan diuretik) hipotensi
simptomatik dapat terjadi.

4. Gangguan Fungsi Hati


Berdasarkan data farmakokinetik, dimana peningkatan secara signifikan AUC
(Area Under Curva) kandesartan dan konsentrasi maksimum di dalam darah pada
pasien dengan kerusakan hati sedang, maka dosis awal yang lebih rendah harus
dipertimbangkan pada pasien dengan kerusakan hati.
5. Penurunan Fungsi Ginjal
Sebagai konsekuensi dari penghambatan system rennin-angiostensin-aldosteron,
yaitu perubahan fungsi ginjal, dapat diantisipasi pada beberapa individu dengan
pemberian terapi candesartan. Pada pasien yang fungsi ginjalnya bergantung pada
aktivitas system rennin-angiostensin-aldosteron (pasien gagal jantung berat), terapi
dengan ACE dan angiostensin reseptor antagonis bisa menimbulkan oliguria dan/atau
azotemia progresif dan jarang terjadi gagal ginjal akut atau kematian.
Dalam kasus yang sama dapat diantisipasi pada pasien dengan pemberian terapi
candesartan. Pada pasien gagal jantung yang diterapi dengan kandesartan,
peningkatan serum kreatinin mungkin terjadi. Pengurangan dosis, penghentian terapi
antidiuretik atau candesartan mungkin diperlukan.

6. Hiperaklemia
Pada pasien gagal jantung yang diterapi dengan candesartan, hiperkalemia
mungkin terjadi, khususnya ketika diberikan bersamaan dengan ACE inhibitor atau
diuretik hemat kalium seperti spironolakton. Selama terapi dengan candesartan pada
pasien yang gagal jantung perlu dievaluasi peningkatan kalium secara periodik.

H. Keuntungan
1. Pencegahan Stroke
ARB memperlihatkan efek positif terhadap pencegahan stroke, walaupun hasil
studi dalam area ini masih terbatas. Dalam suatu studi ACCESS ( Acute Candesartan
Cilexetil therapy in Stroke Survivors) memperlihatkan bahwa candesartan cilexetil,
dengan dosis yang dititrasi sampai dosis maksimum 16 mg/hari, memiliki toleransi
yang baik pada pasien dengan serangan stroke akut. ACCESS di desain secara
random, double-blind, dikontrol dengan placebo untuk menilai keamanannya untuk
menurunkan tekanan darah pada awal serangan stroke.
Kandesartan cilexetil diberikan sebagai terapi selama minggu pertama setelah
serangan stroke iskemik secara signifikan akan memperbaiki morbiditas dan
mortalitas dibandingkan dengan placebo.

2. Hipertensi
Pada terapi prehipertensi, pemberian obat ini dapat mengurangi risiko hipertensi
yang dibuktikan dalam studi 4 tahun yang dinamakan Trial of Preventing
Hypertension (TROPHY). Dalam setting studi tersebut, selama 2 tahun terapi, pasien
yang diberi kandesartan cilexetil 16 mg sekali sehari ternyata dapat menunda
terjadinya onset hipertensi tahap 1 setelah obat tersebut dihentikan. Secara
substansial, juga didapatkan hasil bahwa candesartan cilexetil menekan onset
hipertensi tahap 1 selama dua tahun terapi dan memperpanjang periode bebas
hipertensi selama studi. Hasil studi ini telah dipublikasikan di New England Journal
Medical Maret 2006.
Diantara ARB, candesartan bersifat poten, selektivitas tinggi, (AT1). Karena
ikatannya yang kuat, dan disosiasi lama dari reseptor, candesartan memiliki efek
antihipertensif yang kuat, tergantung dosis, dan efek antihipertensifnya lama.
Candesartan tidak mempengaruhi homeostasis glukosa atau profil lipid serum dan
efektif dalam menurunkan tekanan darah dan microalbuminuria pada pasien
hipertensi dengan diabetes tipe 2.

3. Nefropati Diabetes
Peningkatan tekanan darah sistolik berubungan dengan komplikasi dari DM, dan
juga terdapat hubungan antara perkembangan penyakit ginjal dengan tekanan darah
pada pasien dengan DM tipe II. Beberapa studi yang dilakukan menunjukkan
keuntungan secara klinik pemberian ARB secara monoterapi atau kombinasi dengan
obat antihipertensi lainnya untuk mengurangi mikroalbuminuria dan proteinuria serta
memperlambat terjadinya nefropati.
Pada diabetes akan terjadi pelebaran membran basal glomerulus, mungkin akan
mencapai 3 sampai 4 kali lipat dari ukuran normal. Ini berhubungan dengan
berkurangnya integritas membrane glomerulus dan terganggu kemampuannya bekerja
sebagai saringan protein. Mikroalbuminuria merupakan tanda kerusakan ginjal pada
pasien dengan atau tanpa diabetes dan memprediksikan kerusakan kardiovaskular
serta terjadinya resiko kematian. Hubungan antara eksresi albumin dan resiko
cardiorenal merupakan bagian dari rangkaian dan adanya hubungan respon-dosis
antara derjat albuminuria dan risiko kardiovaskular.

4. Retinopati Diabetes
Retinopati merupakan komplikasi yang umum terjadi pada diabetes dan bisa
menyebabkan kebutaan. Studi DIRECT (diabetic retinopathy Candesartan Trials)
yang dirancang untuk melihat apakah terapi candesartan cilexetil efektif untuk
mencegah perkembangan retinopati diabetes. Sebanyak 5000 pasien diikuti selama 3
tahun pada satu dari 3 kelompok acak, double blind, menggunakan placebo sebagai
control pada pasien dengan DM tipe I tanpa diabetes retinopati, pasien dengan DM
tipe I dan tipe II dengan retinopati diabetes. Pasien secara random akan menerima
candesartan cilexetil 16-32 mg/hari atau placebo. Hasil yang positif pada studi
DIRECT akan menjadi perkembangan yang sangat bernilai pada penanganan pasien
dengan diabetes.

5. Pencegahan Terhadap New-Onset Dibetes Melitus


Penemuan terakhir terhadap perlambatan laju yang signifikan pada new-onset DM
antara penerima ARB pada beberapa penelitian yang menunjukkan efek ARB yang
beragam terhadap resistensi insulin. Kandesartan mengurangi resiko new-onset DM
pada studi SCOPE dan 22% pada studi CHARM.
Dalam studi EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-dependent
Diabetes Mellitus (EUCLID) menunjukkan hubungan antara system renin angiotensin
dalam terjadinya retinopati diabetes. Kandesartan cilexetil merupakan antagonis
reseptor angiotensin II yang sangat poten yang memiliki efek menguntungkan
terhadap hipertensi dan jantung, ginjal dan penyakit serebrovaskular.
Anlisis pos hoc uji klinik telah menyarankan bahwa penghambatan system RAA
bisa menurunkan onset DM. penghambatan RAAS meningkatkan pengiriman insulin
dan glukosa ke otot skeletat peripheral atau meningkatkan pelepasan insulin atau
insulin responsive, kemungkinan kedua meningkatkan konsentrasi kalium plasma,
yang menyebabkan meningkatnya sensitivitas insulin. Candesartan mengurangi
jumlah pasien yang berkembang menjadi DM.

6. Memperbaiki Resistensi Insulin Perifer


Terapi dengan ACE inhibitor dan ARBs dapat memperbaiki resistensi insulin
perifer pada hewan dan secara klinik. Mekanisme kenapa penghambatan system renin
angiostensin aldosteron mempunyai efek yang menguntungkan dan berespon terhadap
insulin belum secara utuh dimengerti. Perubahan sensitivitas insulin pada perifer
setelah terapi dengan ARBs atau ACEi kemungkinan terjadi karena perubahan aliran
darah local menuju ketempat pengambilan glukosa.
Tetapi efek non hemodinamik juga dilaporkan. Pada tikus tipe Zucker yang
obesitas, menunjukkan bahwa pemberian ARBs yang lama akan menghasilkan
peningkatan yang signifikan dari kerja GLUT-4 pada otot polos, pengurangan asam
lemak plasma dan peningkatan respon terhadap insulin. Disamping itu, juga terjadi
peningkatan aktifitas heksokinase, enzim penting dalam metabolisme glukosa pada
otot polos.
BAB IV

PENUTUP

1.1.Kesimpulan
Candesartan adalah kelompok obat yang disebut angiotensin II receptor antagonists.
Candesartan menjaga pembuluh darah dari penyempitan, yang mengurangi tekanan darah
dan meningkatkan aliran darah. Candesartan kadang diberikan bersamaan dengan obat
tekanan darah lainnya.
Indikasi penggunaan Candesartan untuk mengobati tekanan darah tinggi (hipertensi).
Efek Samping yang ditimbulkan adalah Biasanya menetap dan ringan: Efek CNS
(kepeningan); Efek CV (hipotensi orthostatik yang berhubungan dengan dosis, yang mungkin
terjadi secara khusus pada pasien yang kekurangan volume); kerusakan ginjal.
Efek lainnya yang agak jarang: ruam, angioedema, mengangkat LFTs (liver function tests);
myalgia.
Instruksi Khusus:
1. Pasien yang kekurangan volume (misalnya terapi diuretik dosis tinggi) mungkin
mengalami hipotensi dan harus dimulai dengan dosis rendah.
2. Gunakan dengan hati-hati pada pasien renal artery stenosis, kerusakan ginjal atau
kerusakan hati.
3. Periksa tekanan darah (BP), fungsi ginjal dan elektrolit 1-2 minggu setelah
penambahan tiap dosis, pada waktu 3 bulan kemudian lakukan setiap 6 bulan.
(Diperlukan lebih banyak pengawasan pada pasien yang pernah atau yang baru
mengalami disfungsi ginjal).
Dosis :
1. Dosis awal: 4 mg melalui mulut (per oral), 1 kali sehari.
2. Tingkatkan dosis dengan mendua-kali-lipatkan dosis hingga dosis yang paling tinggi
yang bisa diterima pasien, pada jarak lebih dari 2 minggu.
3. Dosis target: 32 mg melalui mulut (per oral), 1 kali sehari.

1.2.Saran
Lebih baik mencegah dari pada mengobati. Ada baiknya untuk menjaga tekanan darah
tetap stabil, menurunkan tekanan darah tanpa obat mencakup:
 Teknik-teknik mengurangi stres.
 Olahraga (meningkatkan lipoprotein berdensitas tinggi[HDL])
 Pembatasan garam.
 Mengurangi minum alkohol,dan
 Mengurangi berat badan.
DAFTAR PUSTAKA

Karch, Amy M, “Buku Ajar Farmakologi Keperawatan Edisi 2”, 2011, Penerbit Buku
Kedokteran EGC, Jakarta.
Kee, Joyce L, Evelyn R. Hayes, “Farmakologi Pendekatan Proses Keperawatan”, Penerbit Buku
Kedokteran EGC, Jakarta.