Anda di halaman 1dari 29

POSIBILITĂTI DE REDUCERE A POLUĂRII ÎN

INDUSTRIA FARMACEUTICĂ

1
Cuprins

Cuprins...............................................................................................................pag2
Memoriu justificativ…………………………………………………………...pag 3
1 . Ce sunt antibioticele?……………………………........................................pag 4
2. Caracterizarea antibioticelor………………………………………………..pag 5
3. Utilizări, pieţe de desfacere………………………………………………...pag 7
4. Producţie şi consum………………………………………………………..pag 8
5. Variante tehnologice………………………………………………………pag 11
5.1.Tehnologia de fabricare a penicilinelor de biosinteză……………………..pag 11
5.1.1.Schema bloc……………………………………………………………..pag 15
5.1.2. Materii prime……………………………………………………………pag 16
5.1.3. Procesul tehnologic……………………………………………………..pag 18
5.2. Obţinerea penicilinei prin sinteză chimică………………………………..pag 19
5.2.1. Schema bloc…………………………………………………………….pag 19
5.2.2. Materii prime……………………………………………………………pag 20
5.2.3…………………………………………………………………………....pag 21
6. Surse de poluare…………………………………………………………….pag 22
7.Posibilităţi de minimizare a poluării………………………………………...pag. 24
8.Valorificarea deşeurilor……………………………………………………...pag 25
9.Analiza comparativă…………………………………………………………pag 27
10.Concluzii…………………………………………………………………….pag 28

MEMORIU JUSTIFICATIV

2
Lucrarea are ca obiectiv prezentarea metodelor de reducere şi minimizare a deşeurilor din
industria farmaceutică, precum şi valorificarea subproduselor care rezultă în urma fabricării
produselor de uz farmaceutic.
Industria farmaceutică este una din ramurile cele mai importante ale industriei dar şi o sursă
de poluare a atmosferei prin deşeurile care apar în urma procesului de fabricare a
medicamentelor.
Deşeurile apar ca rezultat al procesului de fabricare, iar reciclarea, tratarea şi depozitarea lor
reprezintă una dintre cele mai actuale probleme economice şi ecologice ale societăţii
contemporane.
Lucrarea dezvăluie etapele care se succed de la caracterizarea
antibioticelor, fabricarea lor precum şi sursele de poluare dar şi metodele
care ne stau la îndemână pentru a preveni şi a reduce efectele poluării.
Am prezentat în această lucrare două variante tehnologice cu avantaje şi
dezavantaje şi măsurile care pot fi luate pentru a valorifica deşeurile
provenite din această ramură a industriei.
Am avut ca surse de documentare

1. Ce sunt antibioticele?

3
În anul 1929, cercetătorul Alexander Fleming a constatat că pe o placă cu mediu de
cultură, însămânţată cu Staphylococus aureus si contaminată accidental cu un mucegai s-a
produs fenomenul de liză a coloniilor de stafilococi din zona de contact şi a considerat că
fenomenul se datorează unei substanţe emise de colonia de mucegai.
Izolând şi cultivând acest mucegai – identificat ulterior ca fiind o tulpină de Penicillium
notatum – Fleming a pus în evidenţă faptul că lichidul de cultură are efect antibacterian faţă
de o mare categorie de bacterii gram-pozitive, a denumit-o „penicilină’’, dar nu a reuşit să
izoleze şi să purifice acest compus.
Cu ajutorul tehnicilor de liofilizare elaborate de cercetătorii Howard Florey şi Ernest Chain
s-a reuşit separarea compusului, iar în anul 1945 premiul Nobel pentru medicină a fost acordat
cercetătorilor Al. Fleming, H.Florey şi F. Clain pentru obţinerea unui preparat care conţinea
30% penicilină.
Substanţele chimice naturale produse de microorganisme şi utilizate în tratamente
antiinfecţioase au fost denumite antibiotice.
Pe lângă eficienţa antimicrobiană se are în vedere faptul că antibioticele trebuie să se
apropie cât mai mult de condiţia de netoxicitate asupra organismului şi în acest scop se
consideră ideală doza maximă de 500 mg/kg corp.
Multitudinea antibioticelor, 10% din totalul medicamentelor utilizate în terapeutica
medicală, necesită o sistematizare a acestora, iar clasificarea se poate efctua în funcţie de
următoarele criterii:
a) după originea microorganismului producător:
• antibiotice produse de bacterii (Schizomycetes): (80% din antibiotice provin din
specii de Streptomyces şi Actinomyces, iar 5% din speciile de Bacillus)
• antibiotice produse de fungi (11% din antibiotice sunt produse de Penicillium şi
Aspergillus, iar 3% din specii de Cephalosporium)
b) după structura chimică:
• antibiotice cu structură alifatică (alicina)
• antibiotice cu structură aromatică (acid gladiolic, cloramfenicol)
• antibiotice cu structură chinonică (fugamicina, ftiocol)
• antibiotice cu cicluri de furan şi piran (acid pelicinalic)
• antibiotice heterociclice cu azot în moleculă (acid aspergilic)
• antibiotice heterociclice cu azot şi sulf în moleculă ( penicilina)
• antibiotice cu structură polipeptidică (gramicina)

4
• antibiotice cu structură complexă (macrolide)
c) după biogeneză:
• antibiotice derivate din aminoacizi (oxamicina, peniciline, cefalosporine)
• antibiotice derivate parţial sau total din unităţi de acid acetic activat (eritromicina,
tetracicline)
• antibiotice derivate din glucide simple (gentamicina, neomicina)
d) după acţiunea farmacologică:
• antibiotice cu acţiune antibacteriană
• antibiotice cu acţiune antituberculoasă
• antibiotice cu acţiune antinevrotică
• antibiotice cu acţiune anticanceroasă
• antibiotice cu acţiune antifungică

2. Caracterizarea penicilinelor

Penicilinele, antibiotice obţinute din biosinteza fermentativa a microorganismelor


Penicillim notatum sau Penicillum crysogenum au structuri asemănătoare, dar însuşiri
biologice diferite. Penicilinele sunt produse deosebit de active în cazul infecţiilor cu germeni
gram-pozitivi: brucele, spirochete etc.
Utilizarea penicilinelor în tratamente antiinfecţioase se datorează capacităţii lor de a
distruge celulele bacteriene în etapa multiplicării logaritmice a acestora, manifestând un
pronunţat efect bacteriostatic. Doze mari de peniciline prezintă, în anumite condiţii, faţă de un
anumit germen şi efect bactericid.
Activitatea antimicrobiană a penicilinelor este evaluată în unităţi internaţionale de
activitate (U.I), acestea reprezentând cantitatea minimă de penicilină care, dizolvată în 50 ml
bulion, inhibă o cultură de 18 ore stafilococ de referinţă, Staphylococus aureus.
Efectele terapeutice şi nivelul scăzut de toxicitate rezultate din experimentele cu subiecţi
umani au determinat un intens efort de cercetare pentru creşterea randamentelor de biosinteză,
pentru purificarea şi stabilirea structurii penicilinei.
Există câteva propietăţi care sunt întânlite la majoritatea penicilinelor şi care pot fi
considerate ca definitorii pentru întreaga clasă:
• sunt substanţe solide, de culoare albă sau aproape albă şi în general pot fi obţinuţi
în stare cristalină

5
• nu au puncte de topire nete şi se descompun în timpul încălzirii
• conţin în structura lor chimică cel puţin o grupare carboxil, care le conferă caracter
de acizi, iar tăria lor variază în funcţie de substituienţi
• ca acizi sunt solubile în solvenţi organici, proprietate care este utilizată la izolarea
şi purificarea lor prin extracţie lichid-lichid, iar prezenţa în moleculă a unei grupe
polare, în special a unei grupe amino, reduce sau anulează solubilitatea solvenţilor
organici nepolari
• sărurile de sodiu sau de potasiu ale penicilinelor sunt solubile în solvenţi polari,
uşori solubile în apă şi uneori în dimetilformamidă şi metanol
• reacţia penicilinelor cu baze tari serveşte la determinarea chimică a conţinutului în
penicilină a preparatelor farmaceutice care conţin aceste antibiotice
• anumite bacterii sunt formatoare de beta-lacmatază, au capacitatea de a deschide
hidrolitic inelul beta-lactamic al penicilinelor, făcându-le astfel ineficiente
• prin spectru de acţiune al unui antibiotic se înţelege câte tipuri de germeni pot fi
distruse de o anumită substanţă
Prin studii cristalografice cu raze X efectuate, în anul 1945, s-a demonstrat că, din punct de
vedere structural, penicilinele sunt formate dintr-un nucleu de bază constituit din doi
heterocicluri condensaţi, unul pentagonal – tiazolidinic, purtător al unei grupe carboxilice şi
două grupe metil şi altul tetragonal – β- lactamic, care deţine funcţia acil-amină de care se
leagă un radical, diferit pentru fiecare penicilină.
Supuse la hidroliză acidă, penicilinele se descompun în doi compuşi penicilamină şi acidul
penaldic.
În general penicilinele sunt substanţe reactive, iar reactivitatea lor este asociată cu
structura β-lactamică. Principalele părţi ale moleculei de penicilină, susceptibile de modificări
chimice cu implicaţii practice, sunt: legătura C-N din inelul de beta-lactamă, gruparea 6-
amino, gruparea 3-carboxil, atomul de sulf şi atomul de hidrogen ataşat la C6. Legătura C-N
din ciclul beta-lactamic este mult mai reactivă decât cea din amidele obişnuite şi această
reactivitate s-a presupus că derivă din tensiunea inerentă unui ciclu de 4 atomi.
S-a constatat că în multe situaţii reactivitatea legăturii este similară cu cea a anhidridelor
acizilor carboxilici şi de aceea penicilina este uşor atacată de reactanţi nucleoofili, electrofili
şi beta-lactamaze. Rezultatul acestor reacţii este deschiderea ciclului beta-lactamic şi
pierderea activităţii biologice.

6
Toate penicilinele, sub formă de acizi liberi, nu sunt stabile decât câteva ore la temperatura
camerei şi sunt foarte puţin solubile în apă, pierzându-şi repede activitatea.

3. Utilizări, pieţe de desfacere

Antibioticele sunt acele substanţe terapeutice sintetice sau semisintetice care sunt utilizate
împotriva infecţiilor determinate de diverşi agenţi patogeni , cunoscuţi , în limbaj uzual , sub
denumirea de microbi .De la descoperirea Penicilinei – primul antibiotic din istoria terapiei
medicale - până în prezent antibioticele au salvat miliarde de vieţi , au îmbunătăţit condiţiile
de viaţă ale miliarde de oameni , au făcut “ minuni ” pentru omenire.
Antibioticele nu întăresc sistemul imunitar şi nu sunt rezolvarea pentru orice problemă de
sănătate.
Este indicat ca în cazul problemelor de sănătate să apelăm la serviciile medicului de
familie chiar dacă antibioticele sunt eliberate şi fără prescripţie medicală, deoarece un
antibiotic întrebuinţat fără sfatul medicului poate agrava mai mult problema de sănătate.
Este recomandat mai întâi identificarea microbului care a determinat problema de sănătate.
Nu se utilizează antibioticele decât după 3 zile de tratament cu agenţi antitermici – care să
scadă febra şi să îmbunătăţească starea pacientului – dacă acest lucru nu este posibil , se
preferă utilizarea cât se poate de tardivă de antibiotice redutabile – puternice .
Cu o tradiţie de 50 de ani în industria farmaceutică, cu un portofoliu de peste 120 de
produse din 11 clase terapeutice şi cu pieţe de desfacere în 50 de ţări, Antibiotice se situează,
la sfârşitul anului 2005, pe locul al treilea în topul producătorilor români de medicamente.
Valorificarea produselor societăţii s-a realizat în proporţie de 75% (811 milioane lei) pe
piaţa internă, restul (272 milioane) pe piaţa externă. Faţă de rezultatul din 2001, valoarea
totală a exporturilor societăţii a crescut cu 28,26%. Această creştere este rezultatul atât al
investiţiilor efectuate în scopul creşterii calităţii produselor.
Principalele produse destinate exportului sunt nistanina şi vitamina B12. În cazul
produsului nistanina, societatea şi-a concentrat anul trecut atenţia spre promovare, fiind
identificate noi pieţe de desfacere, ca Rusia, China, Hong-Kong, Elveţia etc.; aceeaşi
activitate de promovare s-a desfăşurat şi în cazul vitaminei B12, fiind transmise mostre pentru
evaluare unui număr de clienţi din Germania, Marea Britanie, Austria, Italia, Olanda, Franţa,
Liechtenstein, Indonezia, India.

4. Producţie şi consum

7
O companie cu tradiţie

1955-1959 - În luna decembrie 1955 lua fiinţă prima companie


farmaceutică din România şi din sud-estul Europei care producea penicilina
descoperită de Alexander Fleming. La acea dată, compania purta numele de
Fabrica Chimică nr. 2 Iaşi. Patru ani mai târziu, intră în funcţiune secţia de fabricaţie a
streptomicinei şi începea producţia de unguente, creme şi supozitoare.

1960-1977 - Sunt dezvoltate fluxurile tehnologice de fabricare a substanţelor active


(eritromicina, oxitetraciclina, tetraciclina, grizeofulvina, sinerdol, lizina). Antibiotice devine
în această perioadă singurul producător de produse sterile pentru uz parenteral (injectabile)
din România. Obţinerea în anul 1977 a autorizării acordate de organismul regulator american
Food and Drug Administration pentru fluxul de Streptomicina deschide porţile pieţei
internaţionale.

1977-1989 - În anii 1980 Antibiotice exporta deja 50% din producţia realizată. Substanţele
active fabricate la Iaşi deveneau astfel componenta de bază pentru o gamă largă de
medicamente fabricate de producători atât din ţară cât şi de producători din întreaga lume. În
aceeaşi perioadă au fost înregistrate 44 de brevete de invenţii.

1990 - Ca urmare a modificărilor survenite la nivel macroeconomic,


conducerea companiei reorientează producţia de medicamente. În
portofoliul firmei, produsele finite câştigă astfel locul principal,
substanţele active fabricate în această perioadă fiind utilizate pentru
dezvoltarea de noi forme farmaceutice. În scurtă vreme, se introduc în producţie peste 30 de
produse farmaceutice care plasează compania ieşeană în topul producătorilor de
antiinfecţioase din România.

1993-1997 - În această perioadă se fac investiţii majore de peste opt milioane de euro în
scopul retehnologizării si achiziţiei de echipamente moderne şi competitive. Antibiotice urcă
în topul primilor cinci producători mondiali de penicilină şi derivaţi de penicilina.

1997-2000 - Preocupată de calitatea produselor sale, compania implementează începând cu


1997, un sistem performant de asigurare a calităţii ce implică controlul strict al proceselor de
fabricaţie. Astfel, in 1999, Antibiotice devine primul producător din România care este

8
certificat Good Manufacturing Practice (GMP) pentru fluxul de pulberi pentru medicamente
injectabile. Evoluţia financiară ascendentă a determinat ca firma să înregistreze o performanţă
notabilă: cotarea la Bursa de Valori din Bucureşti.

2000-2004 - Investiţiile continue în cercetare, în instruirea oamenilor, in calitate, precum si in


modernizarea fluxurilor de fabricaţie şi a spaţiilor de lucru au făcut din Antibiotice o
companie profitabilă, dinamică, cu o creştere economică sănătoasă. În ultimii cinci ani de
activitate, nivelul profitului brut a ajuns la 5,2 milioane de euro, cu
173% mai mare decât nivelul atins în anul 2000.

2005 – Antibiotice lansează o noua identitate de brand corporatist, odată


cu aniversarea a 50 de ani de activitate. Începând cu luna decembrie a
acestui an, compania are un nou logo şi un nou slogan care reflectă
transformările masive produse la nivel organizaţional, tehnologic şi cultural în cadrul
companiei Antibiotice.

2006 - Sistemul de Management al Calităţii la Antibiotice este certificat ISO 9001:2000


pentru domeniul fabricaţiei de produse farmaceutice de către LLOYD’S REGISTER
QUALITY ASSURANCE.

Compania Antibiotice şi-a dezvoltat propriul Centru de Evaluare a


Medicamentului, în urma unei investiţii de peste un milion de Euro.

Printre cei mai importanţi investitori industriali din România sunt:

-Actavis
- Antibiotice
-Gedeon Richter
-Labormed
- Ozone
- Sandoz
- Terapia Ranbaxy
-Zentiva

9
care produc şi comercializează în prezent circa 60% din volumul de medicamente din
România.
Consumul de medicamente pe cap de locuitor în România a atins aproximativ 70 de euro
anul trecut, faţă de 57 de euro în 2005. Spre comparaţie, consumul de medicamente în Franţa
este de 400 de euro pe cap de locuitor, iar în Germania de 485 de euro pe cap de locuitor,
potrivit jucătorilor din piaţă.
Creşterea consumului reflectă creşterea pieţei farmaceutice, care a avansat cu aproximativ
20% anul trecut, potrivit datelor companiei de cercetare a pieţei Cegedim România.
Vânzările de medicamente pe piaţa locală au atins anul trecut valoarea de 5,47 mld. lei
(1,55 mld. euro), cu 19,2% mai mult comparativ cu 2005, potrivit companiei de cercetare a
pieţei Cegedim România.
Vânzările nete ale companiei Antibiotice Iaşi au atins in primele sase luni valoarea de 102
milioane de lei (32 milioane de euro), în creştere cu 17% faţă de aceeaşi perioada din 2006,
cea mai mare pondere fiind deţinută de vânzările pe piaţa internă - 90%, iar restul de
exporturi.
"Atât evoluţia economică din primele şase luni, cât şi succesele obţinute în domenii variate
precum calitate, mediu, dezvoltare farmaceutică, ne îndreptăţesc să privim optimişti şi să
vedem obiectivele fixate în acest an, respectiv creşterea cifrei de afaceri cu 20% faţă de anul
precedent şi obţinerea unui profit de 36,5 milioane lei, ca fiind realizabile", a declarat
directorul economic al companiei, Constantin Nicuţă.
În perioada analizată, profitul brut a fost de 24 milioane lei (7,5 milioane euro), în creştere
cu 25% faţă de primele şase luni din 2006.
Majorarea volumului de vânzări pe piaţa internă a fost susţinută, în intervalul ianuarie -
iunie 2007, atât de segmentul de retail, cât şi de consolidarea pe canalul de spital.
Potrivit datelor companiei, deşi vânzările de medicamente către spitale s-au diminuat în
primul semestru, compania Antibiotice a înregistrat o creştere de 12% pentru vânzările
produselor parenterale distribuite pe acest canal.
Totodată, urmând trendul de dezvoltare al pieţei farmaceutice, în prima jumătate a anului
2007 compania ş-a lărgit portofoliul de medicamente destinate afecţiunilor cardiovasculare,
prin lansarea a doua produse noi, precum şi prin extinderea liniei de produse hipolipemiante.
De asemenea, compania a început fabricarea unui unguent, care se va elibera fără
prescripţie medicală, destinat terapiei varicelor şi altul, pentru afecţiunile micotice, cu
prescripţie medicală.

10
Astfel, în primul semestru al anului 2007, Antibiotice a raportat o majorare de 35% pe
segmentul cardiovascular, peste nivelul mediu de creştere al pieţei, de 19%. Compania a mai
înregistrat creşteri mari şi la medicamentele din clasa destinată tractului digestiv şi
metabolismului - 38% şi la produsele cu acţiune pe sistemul nervos central - 60%.
În acelaşi timp, compania a finalizat mai multe proiecte de investiţii, în protecţia mediului,
calitatea fluxurilor de producţie, dezvoltarea portofoliului de produse şi monitorizarea
siguranţei medicamentelor.
În vederea dezvoltării exporturilor pe piaţa Comunităţii Europene şi comercializării
produselor marca Antibiotice sub branduri proprii protejate, Antibiotice a înregistrat 12 mărci
de produs comunitare.
Eforturile companiei pentru implementarea cerinţelor naţionale şi europene cu privire la
protecţia mediului s-au concretizat, în luna mai a acestui an, prin obţinerea autorizaţiei
integrate de mediu, în urma unei investiţii de peste patru milioane euro într-o staţie de epurare
a apelor uzate şi a unui incinerator de deşeuri industriale.
Potrivit Cegedim, Antibiotice Iaşi este singura companiei integral românească aflată între
primele zece firme de profil care activează pe piaţa românească, cu o cotă de 3,1%.

5. VARIANTE TEHNLOGICE

5.1 Tehnologia de fabricaţie a penicilinelor ( biosinteză)


5.2 Tehnologia de fabricaţie a penicilinelor de semi-sinteză

Factorul principal care intervine în obţinerea tehnologică a unui antibiotic îl reprezintă


calitatea suşei. Tulpina producătoare, precum şi compoziţia mediului de cultură pe care
aceasta se dezvoltă sunt hotărâtoare pentru obţinerea unui tip de antibiotic. În general
microorganismele producătoare de antibiotice se păstrează sub formă de culturi pure, în
mediu de gelatină sau agar-agar, la temperaturi scăzute în condiţii deosebite de sterilitate şi
securitate.

5.1. Tehnologia de fabricaţie a penicilinelor (biosinteză)

11
Procesul biologic de dezvoltare a microorganismului producător de antibiotic impune o
anumită ordine a etapelor de fabricaţie industrială. Astfel, iniţial, microorganismul se dezvoltă
la nivel de eprubetă din cultura pură, iar după atingerea unui anumit stadiu de dezvoltare
morfologică se trece la un nivel de ordinul litrilor (preinocul), de ordinul sutelor de litri
(inoculul), 1-2000 litri (intermediar).
Toate fazele premergătoare etapei finale au scop obţinerea de biomasă capabilă de a
produce antibiotic.
În obţinerea biotehnologică a penicilinelor se disting următoarele faze:
• prepararea şi sterilizarea mediului nutritiv;
• fermentaţia;
• separarea produselor de fermentaţie cu obţinere de penicilină brută;
• purificarea, concentrarea şi cristalizarea solutiei native în vederea obţinerii
penicilinei pure.

Prepararea şi sterilizarea mediului nutritiv

În general, mediul de cultură diferă de la o etapă a alta şi de la un microorganism la altul, iar


compoziţia acestuia trebuie să ofere condiţii optime de dezvoltare a microorganismului, deci
de obţinere a biomasei şi de producere a unei cantităţi cât mai mari de antibiotic.
Pentru majoritatea microorganismelor producătoare de antibiotice o anumită sursă de carbon,
care este asimilată rapid în timpul biosintezei, exercită o influenţă negativă asupra biosintezei,
iar acţiunea acesteia este denumită de specialişti ,, efect glucoză’’. Alegerea sursei de carbon
este determinantă pentru majoritatea biosintezelor.
Astfel, în vederea obţinerii penicilinei se recomandă ca materii prime lactoza, amidonul şi
melasa de sfeclă pentru a fi eliminat complet efectul negativ al sursei de carbon.
Forma sub care azotul este introdus în mediile de cultură influenţează mult randamentele de
fabricaţie ale unui antibiotic.
Sursa de azot influenţează şi pH-ul mediului de cultură, astfel că prin adăugarea, în mod
constant, a unor cantităţi de azot strict determinate se asigură aportul necesar de azot şi
menţinerea constantă a valorii pH-ului.
Un alt element care asigură dezvoltarea microorganismelor este fosfatul anorganic, a cărui
concentraţie trebuie să fie cuprinsă între 0,3 şi 300 mM.

12
Alături de Mg, în biosinteza antibioticelor intervin ţi alte elemente, (Mn, Fe, Co, Cu, Zn), iar
concentraţia optimă a acestora este de ordinul μg/l.
Pe baza concluziilor de mai sus în fabricaţia industrială a penicilinelor sunt utilizate medii de
cultură a căror compoziţie, în funcţie de etapa de fermentaţie este prezentată în acest tabel.

Tabel nr.1
Denumire Inoculator Intermediar Regim
Extract de porumb 2 2-3 2.5-2.8
Lactoză 0.5-0.6 3-3.5 6-7
Glucoză 3-3.5 1.2 2-3
Făină de soia - - 0.3
CaCo3 0.7-0.8 0.7 1.2-1.3
KH3PO4 0.1 0.2-0.3 0.5-0.6
NH4NO3 - 0.12 0.3
NA2SO4 - 0.06 0.06
ZnSO4X7H2O - - 0.002
MnSO4X4H2O - - 0.002
Fenilacetamidă - 0.2 0.4
Tiosulfat de sodiu - 0.016 0.5
Apă distilată până la -
100%

Pregătirea mediului nutritiv

Se execută într-o secţie specială a instalaţiei industriale.


Pentru prepararea mediului cantitatea de apă prevăzută se introduce împreună cu extractul
de porumb în vasul de pregătire a mediului. Se porneşte agitatorul şi se introduce abur pentru
încălzire. Valorile exacte pentru compoziţia mediilor sunt dependente de natura suşei
producătoare. Se adaugă sărurile microelementelor, apoi fosforul şi carbonatul de calciu.
Zaharurile se dizolvă în vas separat, apoi soluţia este trimisă în vasul de pregătire a mediului.
Sterilizarea mediului se realizează în timpul transvazării din vasul de pregătire sau în instalaţii
alcătuite din coloane în care mediul se află în contact cu aburul introdus în contracurent.
Mediul se încălzeşte la 125 – 130 grade. Răcirea mediului se face apoi la 28 – 35 grade cu
ajutorul unui schimbător de căldură tip ţeavă în ţeavă.

Fermentaţia

13
Pentru obţinerea unor cantităţi mai mari în penicilină este necesar a se realiza condiţii
uniforme de lucru în întreaga masă fermentativă şi anume: menţinerea corectă a
componenţilor mediului de cultură şi a raportului dintre aceştia, selectarea genetică a tulpinii
producătoare de penicilină etc.
În procesul biotehnologic de fabricaţie a penicilinelor, pH-ul optim pentru faza de creştere
a masei celulare este de 4,5……5, iar pentru faza de producere a penicilinei este de 7,0….7,5.
Fermentaţia se desfăşoară în trei aparate distincte: inoculator, fermentatorul intermediar şi
fermentatorul de regim.
Inoculatorul. După asigurarea condiţiilor de sterilitate se introduce în inoculator mediul
nutritiv, pregătit şi apoi se trece la faza de sterilizare a mediului.
După închiderea acestuia începe procesul de fermentaţie propriu-zis. Se cunoaşte că într-
un ciclu complet de dezvoltare ciuperca parcurge 7 stadii, dintre care doar primele 5 prezintă
interes industrial. În primele 3 stadii se realizează o înmulţire masivă a ciupercii, stadiile 4 şi
5 fiind caracterizate prin formarea de antibiotic. În stadiile 6 şi 7 se produce liza miceliului
care este însoţită de inactivarea antibioticului.
Aparatul intermediar. Materialul introdus în intermediar se însămânţează cu conţinutul
inoculatorului şi apoi procesul de fermentaţie se conduce în vederea dezvoltării şi
multiplicării biomasei.
Operaţia de fermentare în intermediar durează între 20 – 40 ore, fiind verificaţi parametrii
biotehnologici ai procesului.
Aparatul de regim. Alimentarea acestui ultim fermentator se realizează în trei trepte,
respectiv o primă porţiune se introduce înainte de însămânţare cu microorganismul aflat în
intermediar, o a 2-a porţiune după introducerea materialului din aparatul intermediar, deci la
începutul fermentaţiei, iar restul în porţiuni mici ca material de împrospătare a mediului şi ca
suport energetic.
Procesul de biosinteză poate fi controlat din punct de vedere calitativ prin utilizarea unor
compuşi chimici, precursori, introduşi în cantităţi stricte şi dependente de natura antibioticului
care se biosintetizează.

SEPARAREA PRODUSELOR DE FERMENTAŢIE

În momentul în care conţinutul de zahăr este de 0,2 – 0,6%, se trece la separarea miceliului
de biomasă, iar schema instalaţiei de filtrare utilizată în acest scop este alcătuită din filtru
celular rotativ, vase colectoare, răcitor şi filtru presă.

14
PURIFICAREA, CONCENTRAREA ŞI CRISTALIZAREA PENICILINEI

Purificarea penicilinei se execută prin extracţia antibioticului cu dizolvant, în trei stadii, în


aparate denumite emulgatoare.
Cristalizarea penicilinei se realizează numai după ce s-a efectuat mai întâi, purificarea
concentratului de acetat de butil – penicilină, operaţie care se execută într-o instalaţie specială.

5.1.1Schema bloc a procesului

Penicillium chrysogenum

Filtrare

Spălare

Acidulare

Extracţie

Centrifugare

Precipitare

15
Filtrare

Spălare

Uscare

Cristale de penicilină V
Schema bloc a procesului de obţinere a penicilinei

5.1.2. Materii prime


- caracteristici fizice, chimice tehnologice
- surse materii prime

Penicillium chrysogenum este o matriţă, care este larg distribuită în natură, şi este adesea
găsit pe produsele alimentare şi în mediile de interior. A fost anterior cunoscută ca
Penicillium notatum.
Aceasta este sursa de mai multe β-lactam antibiotice, cea mai semnificativă este penicilina.
Ca în multe alte specii din genul Penicillium, P. chrysogenum se reproduce prin formarea
lanţurilor uscate de spori (sau conidia). Conidia sunt, de obicei, transportate de curenţii de aer
de colonizare în noi site-uri.
În P. chrysogenum, conidiile sunt albastre şi, uneori, se umple de mucegai galben. Cu toate
acestea, P. chrysogenum nu poate fi identificată pe bază de culoare. Observaţiile morfologice
şi caracteristicile microscopice sunt necesare pentru a confirma identitatea sa.
P. chrysogenum a fost utilizată industrial pentru producerea de penicilină.
Speciile de Penicillium sunt recunoscute prin densa perie de spori ca structuri.
Penicillium poate fi găsită în podgorii şi crame, în sol pe plantaţii de citrice printre toate
tipurile de seminţe stocate şi în hambare, fân umed, fructe uscate şi suc de fructe.

16
Specii de Penicillium mai pot fi, de asemenea, găsite în saltele, praf de casă, umplute de
mobilier, tapet, cărţi, frigider.
Penicillium poate cauza pete negre pe pervazul ferestrei.
Conservarea tulpinii de Penicillium producătoare de penicilină este o problemă destul de
dificilă, căci prin modificări întâmplătoare a condiţiilor de cultură iau naştere tulpini noi, care
pot diferi, atât prin stabilitatea lor în cultură, cât şi chiar prin producerea de substanţă activă.
De asemenea, prin cultivări succesive, capacitatea de a produce substanţă activă poate să
descrească simţitor şi o problemă rezolvată azi a fost menţinerea la acelaşi nivel productiv.
Pentru aceasta s-a căutat, a se lucra cu culturi tinere, viguroase, pentru producerea de spori
necesari însămânţărilor.

Mediu de cultură

Conţine săruri minerale, extract de porumb, glucoză, apă, în anumite proporţii şi după
formule bine stabilite.
Prepararea mediului cantitatea de apă prevăzută în reţetă se introduce împreună cu
extractul de porumb în vasul de pregătire a mediului. Se porneşte agitatorul ţi se introduce
abur pentru încălzire. Valorile exacte pentru compoziţia mediilor sunt dependente de natura
suşei producătoare.
Se adaugă sărurile microelementelor, apoi fosforul şi carbonatul de calciu. Zaharurile se
dizolvă în vas separat, iar apoi soluţia este trimisă în vasul de pregătire a mediului.
Sterilizarea mediului se realizează în timpul transvazării din vasul de pregătire în aparatul
de fermentaţie sau în instalaţii alcătuite din coloane sau ejectoare în care mediul se află în
contact cu aburul introdus în contracurent.
Mediul se încălzeşte la 125 – 1300C, iar menţinerea la această temperatură, timp de 15-30
minute, se realizează cu ajutorul unui dispozitiv special.
Răcirea mediului se face apoi la 28 – 35 0C cu ajutorul unui schimbător de căldură de tip
ţeavă în ţeavă.

5.1.3 Proces tehnologic

17
mediu de fermentaţie

Fermentaţie
miceliu filtrat
apă

Spălare

H2SO4

Acidulare
Acetat de butil

Extracţie

Centrifugare

Faza apoasă Faza organică


CH3COOK

Precipitare

Filtrare

Spălare

Uscare

Cristale de penicilină

Suşă productivă Penicilină


FERMENTAŢIE

18
Mediu de cultură Mediu de cultură
Energie electrică Butanol

5.2. Obţinerea penicilinei prin sinteză chimică

Penicilinele de semi-sinteză se obţin printr-o tehnologie comună, diferenţele constând


numai în natura componenţilor de acilare şi a solvenţilor necesari pentru obţinerea clorurilor
acide, cât şi a celor de condensare cu acidul 6-AP.
Avantajele fabricaţie acestor peniciline constau în faptul că se obţin compuşi de înaltă
puritate, cu randamente ridicate şi se elimină neajunsurile inerente proceselor biologice,
respectiv infecţiile şi degradarea tulpinilor de microorganisme.
În fabricaţia penicilinelor de semi-sinteză se disting următoarele faze tehnologice:
1. Obţinerea clorurilor acide
2. Condensarea clorurilor acide cu acidul 6-AP
3. Separarea, cristalizarea şi purificarea penicilinelor de semi-sinteză
4. Obţinerea clorurilor acide
5. Condensarea clorurilor acide cu acidul 6-AP
6. Separarea, cristalizarea şi purificarea penicilinelor de semi-sinteză

5.2.1. Schema bloc

Acid organic, clorură tionil, solvent

Încălzire

Condensare

Răcire

Clorurare

19
Acidulare

Extracţie

Spălare

Separare

Tratare

Filtrare

Uscare

Cristale penicilină

5.2.2. Materii prime

– Benzen
- PCl5
- Acid organic

5.2.3 Proces tehnologic

Pentru obţinerea clorurilor acide sunt utilizaţi ca solvenţi benzenul, dicloretanul,, eterul şi
cloroformul, iar ca agenţi de clorurare SOCl2, POCl3 sau PCl5. De obicei este folosită clorura
de tionil deoarece, în reacţia de clorurare, se obţin ca produse secundare, SO2 şi HCl, produse
gazoase care pot fi eliminate uşor în timpul purificării.

20
Procesul tehnologic de fabricaţie a penicilinelor de semi-sinteză se desfăşoară într-o
instalaţie.
În reactor se introduc pentru reacţia de clorurare acidul organic, clorura de tionil, măsurată cu
vasul de măsură SOCl2, şi solventul, măsurat cu vasul de măsură solvent.
Amestecul este încălzit până la temperatura de reflux a solventului sau până la temperatura
de fierbere a clorurii de tionil, refluxul fiind răcit cu condensator.
Durata procesului de clorurare este dependentă de compoziţia amestecului. Clorura acidă,
colectată în rezervorul clorură acidă, este dizolvată în acetonă sau diclormetan, şi trimisă la
cea de a doua fază a procesului de fabricaţie a penicilinelor de semi-sinteză, respectiv faza de
condensare cu acidul 6-AP.
Condensarea clorurilor acide cu acidul 6-AP, această fază tehnologică se realizează în
reactorul de condensare unde se supun omogenizării acidul 6- AP şi solventul adecvat.
Pentru protejarea grupării carboxilice a acidului 6-AP se adaugă trietilamină, măsurată cu
vasul de măsură trietilamină. Ca acceptor de HCl este folosit NaHCO3.
În masa obţinută, după ce este răcită se introduc porţiuni mici de clorură acidă.
Se menţine temperatura de lucru timp de 1.5 ore.
Perfectarea reacţiei se realizează timp de 0.5 – 0.6.
În faza următoare a procesului de fabricare a penicilinelor de semi-sinteză, amestecul de
reacţie este acidulat pentru a elibera penicilina sub formă de acid.
Aceasta este extrasă apoi din amestec cu acetat de butil.
Stratul organic de acetat de butil – penicilină, rezultat din decantor este reintrodus în
reactorul pentru spălare cu apă.
După separarea fazelor, faza organică este uscată pe sulfat de sodiu anhidru în turnul de
uscare şi apoi tratată cu acetat de sodiu sau potasiu pentru a se obţine penicilina sare, formă
mult mai solubilă şi stabilă.
Penicilina este filtrată pe filtrul nuce şi uscată sub vid uşor.
În fabricarea penicilinei se obţin cantităţi mari de butanol impurificat cu acetat de butil şi
apă şi pentru a putea fi reintrodus în procesul tehnologic este necesară regenerarea acestuia.
Industrial regenerarea butanolului se efectuează prin distilare şi rectificare în regim
continuu, semidiscontinuu şi discontinuu.

5.Surse de poluare.

21
Aer
Staţionare constituite din :

Centrala termică - coşurile de dispersie gaze arse, aferente cazanelor din centrala termică
şi, incineratorului de deşeuri
Instalaţii de producţie - gurile de evacuare ale sistemelor de ventilaţie aferente secţiilor de
producţie şi auxiliare, depozitelor şi magaziilor

Mobile, provenite din :

Emisii înregistrate la manipulări de substanţe pulverulente sau cu volatilitate diferită,


încărcare-descărcare rezervoare de substanţe chimice, transporturi.
Emisii stationare de suprafaţă şi emisii figitive

APA
Conditii de evacuare a apelor uzate
Staţia de preepurare din dotarea SC Antibiotice SA asigură încadrarea calităţii apelor
uzate în condiţiile impuse de legislaţia în vigoare şi autorizaţia de gospodărire a apelor
deţinută de operator.
Indicatorii de calitate pentru apele uzate evacuate sunt stabiliţi în baza prevederilor HG
188/2002, modificată şi completată prin HG 352/2005, de către autoritatea de reglementare în
domeniul gospodării apelor.

Concentraţii maxim admise la evacuare:


a) pentru apele uzate preepurate, evacuate în reţeaua de canalizare municipală, concentraţia
poluanţilor se va încadra în valorile maxime admise, conform tabelului 10.2.

Nr.crt. Indicator de calitate UM Valori maxime admise


1 pH Unit.pH 6,5-8,5
2 Materii în suspensie mg/l 350
3 CBO5 mh/l 300
4 CCOCr mg/l 500
5 Reziduu fix mg/l 2000
6. Fenoli mg/l 30
7. Cloruri mg/l 500

22
8. Amoniu ( NH4) mg/l 30
9. Sulfuri şi H2S mg/l 1
10. Fosfor total mg/l 5
11 Substante extractibile cu solvenţi mg/l 30
organici

SOL ŞI APA SUBTERANĂ


Măsuri de protecţie:
- respectarea spaţiilor de depozitare a deşeurilor, colectarea şi depozitarea pe categorii a
deşeurilor generate;
- evacuarea ritmică de pe amplasament a deşeurilor;
- gestionarea în condiţii de siguranţă a deşeurilor de ambalaje provenite de la substanţele şi
preparatele chimice folosite,
- respectarea normelor specifice de întreţinere şi exploatare a instalaţiilor;
- respectarea programului de revizii şi reparaţii a instalaţiilor, a reţelelor de canalizare şi a
staţiei de preepurare.
-rezervoare, cisterne, vase de stocare şi depozitare, conducte de transport:
-se asigură integritatea recipientului, vasului, depozitului şi a sistemelor de transport prin
conducte, rezistente la acţiunea materialelor şi substanţelor depozitate, în condiţiile specifice,
se vor asigura permanent sisteme de captare a scurgerilor

ZGOMOT
Activităţile desfăşurate în cadrul societăţii producatoare de zgomot :
-activitatea tehnologică din instalaţiile de producţie ;
-circulaţia auto din incinta prin rularea mijloacelor auto pe căile de acces;
-activităţile colaterale pentru producerea utilităţilor în centrala termică, compresoare, pompe,
ventilatoare.

MIROSURI
Procesul de biosinteză generează miros specific, caracteristic lichidului de cultură,
detectabil în imediata vecinătate a instalaţiei, dar fără impact asupra receptorilor din
vecinătatea obiectivului economic.
În zonă se pot percepe mirosuri specifice procesului de deshidratare – uscare a miceliilor şi
turtelor de filtrare, cu impact neglijabil asupra sănătăţii populaţiei şi mediului înconjurător.

23
Solvenţii utilizaţi în activitate se degradează sub acţiunea radiaţiei UV şi IR la CO, CO2 şi
vapori de apă, din acest motiv se apreciază că impactul mirosului asupra receptorilor din zona
obiectivului este minim/nul.

6. Posibilităţi de minimizare a poluării

Instalaţiile pentru reţinerea, evacuarea şi dispersia poluanţilor în aer sunt prezentate în tabelul
2:

Instalaţia, secţia Tipul de emisie Echipament pentru reţinere,


evacuare, dispersie poluanţi
Centrală termică, Emisii dirijate de Câte un coş metalic de dispersie gaze
două cazane CR9 gaze arse pentru fiecare cazan.

Centrală termică, Emisie dirijată Coş de dispersie gaze arse


cazanul GPT de gaze arse
Instalaţia de Emisii dirijate de -faza Biosinteza : 12 cicloane şi 2
producere a la ventilatorele vase colectare condens
Nistatinei prin spaţiilor de - faza spălare-filtrare : 1 ventilator
biosinteză lucru, cu - faza uscare, sitare, măcinare produs
conţinut de finit: 1 ventilator
COV, pulberi -faza izolare-purificare produs – 3
ventilatoare
-faza atomizare : 1 ventilator, scruber
Recuperare solvenţi Emisii difuze de - supape de reţinere
vapori de
solvenţi şi
vapori de apă
Secţia de Capsule Emisii dirijate de Centrală de ventilatie, ce cuprinde 5
pulberi ventilatoare : se utilizează filtre
performante de reţinere pulberi pe
traseul de evacuare aer din zone
controlate şi necontrolate (se asigura
sterilitate)– evacuare incapere)
Secţia Parenterale Emisii dirijate de Centrala de ventilatie ; în zona
pulberi aseptică filtrarea aerului se face cu
filtre HEPA, cu eficienţa de reţinere
particule 99,9997%, conform normelor
GMP
H= 6 m Q= 26000 – 36000
Secţia Comprimate Emisii dirijate Centrala de tratare a aerului dotată cu
filtre HEPA, cu eficienţa de reţinere
particule 99,9997%,conform normelor
GPM.

24
Microproducţie şi Emisii difuze de Sistem de ventilaţie :
piese de schimb pulberi de la Format din 4 ventilatoare
ventilaţia
spaţiilor

Alte instalaţii şi măsuri destinate prevenirii pierderilor de substanţe în atmosferă:


- conducte etanşe de transport a solvenţilor din parcul de rezervoare în hala de fabricaţie ;
- instalaţii de stropire cu apă a rezervoarelor cu solvenţi din staţia de solvenţi, la temperaturi
ale aerului mai mari de 250C;
- izolarea termică a vaselor de depozitare a solvenţilor;
- supravegherea activităţilor de transport, recepţie,îincărcare rezervoare cu compuşi organici
volatili
- verificarea periodică a stării instalaţiilor de depozitare şi transport a substanţelor organice
volatile

8. Valorificarea deşeurilor

Tipul de deşeu Cod deseu Valorificare/eliminare


Turte filtrante 070512 valorificare/eliminare conform
prevederilor legislaţiei de
mediu, după efectuarea
analizelor privind conţinutul
Reziduuri rezultate din 070508* incinerare
distilarea şi recuperarea
solvenţilor
Absorbaţii epuizaţi 150203 incinerare

Deşeuri de hârtii şi cartoane 150101 Valorificare /incinerare, după


caz

Vată de sticlă 170604 eliminare la depozitul municipal


administrat de SC Salubris SA
Iaşi
Folii PVC, polietilena şi Al 150102 incinerare
neconforme
Ambalaje de Al 150104 valorificare prin operatori
economici autorizaţi
Ambalaje de sticlă 150107 valorificare prin operatori
economici autorizaţi
Produse neconforme 20 01 32 incinerare

25
Ulei uzat 130208* incinerare
Anvelope uzate 160103 incinerare
Deşeuri metalice 120199 se valorifică prin unităţi
specializate
Acumulatori auto uzaţi 160601* se valorifica prin unităţi
specializate
Deşeuri menajere 200108 eliminare la depozitul municipal
administrat de SC Salubris SA
Iaşi
Nămol din staţia de epurare 070512 valorificare/eliminare conform
prevederilor legislaţiei de
mediu, după efectuarea
analizelor privind conţinutul
Zgura şi cenuşa de vatră, de la 190112 Preluare de un agent economic
instalaţia de incinerare a autorizat pentru eliminarea lor
deşeurilor
Cărbune activ epuizat de la 190110* Preluare de un agent economic
epurarea gazelor de ardere autorizat pentru eliminarea
lor/incinerare.

- măsuri de minimizare a cantităţilor de deşeuri generate de activitate; în cazul în care acest


lucru nu este posibil tehnic, titularul de activitate are obligaţia valorificării/eliminării
deşeurilor generate, în condiţii de siguranţă pentru mediu şi sănătatea populaţiei;
- stocarea numai în spaţiile speciale, după caz, fără a crea stocuri care ar putea produce un
impact negativ asupra mediului;
- este interzisă:
-orice deversare necontrolată de uleiuri uzate în sistemul de canalizare, în apele de suprafaţă
sau pe sol,
-depozitarea necontrolată a deşeurilor;
- eliminarea deşeurilor de pe amplasament se va face conform prevederilor legislaţiei în
vigoare, transportul realizându-se cu mijloace de transport conforme, care să prevină impactul
asupra mediului şi a sănătăţii populaţiei;
- personalul va fi instruit cu privire la modul de gestionare a deşeurilor rezultate din activitate.

9. ANALIZĂ COMPARATIVĂ

În cadrul acestei lucrări am prezentat două variante tehnologice:


- varianta de biosinteză
- varianta de semi-sinteză

26
La varianta de biosinteză calitatea tulpinii producătoare şi compoziţia mediului sunt
hotărâtoare pentru obţinerea unui antibiotic de cea mai bună calitate.
Anumite inconveniente precum fenomenul de penicilino-rezistenţă, al instabilităţii în
mediu acid (sucul gastric) şi faţă de bacteriile capabile să secrete penicilinază (stafilococi cu
rezistenţă dobândită) al necesităţii lărgirii spectrului de acţiune, precum şi dorinţa
administrării unor preparate pe cale orală, care să fie stabile în mediu acid sau la atacul
enzimelor au determinat obţinerea unor peniciline mai active decât cele naturale, cunoscute
sub denumirea de peniciline de semi-sinteză.
Propietăţile diferite ale penicilinelor naturale au condus la ideea că restul de acid (cu care a
fost acilat acidul 6-AP) este responsabil de specificitatea de acţiune.
Caracteristic acestor peniciline este faptul că acestea nu pot traversa peretele exterior al
celulei şi au o afinitate scăzută pentru proteinele membranare specifice. Astfel se explică
rezistenţa unor germeni gram-negativ la acest tip de peniciline.
Legarea de proteinele plasmatice este puternică, aproximativ 90%, iar efectul este de scurtă
durată. Timpul de înjumătăţire este de 30 minute.
Pătrund în profunzime în ţesuturi şi în lichidele organismului şi elimină prin rinichi,
realizând concentraţii urinare mari.
Pot apărea reacţii alergice, dar sunt mai rare decât pentru celelalte peniciline.
Toate penicilinele sunt extrem de sensibile la atacul agenţilor nucleofili, electrofili şi
oxidanţi, posedând o stabilitate chimică redusă, caracteristică extrem de importantă atunci
când aceste antibiotice sunt administrate pe cale orală.
Aspectele prin care penicilinele de semi-sinteză se deosebesc de penicilinele de biosinteză:
-Din punct de vedere economic:
-posibilitatea obţinerii cu randamente constante a unor produse chimice pure
-reproductibilitatea şi uniformitatea şarjelor
-eliminarea neajunsurilor inerente unui proces biologic
Din punct de vedere terapeutic:
-stabilitate faţă de aciditatea gastrică
-stabilitate la penicilinază
Din punct de vedere teoretic:
-înmulţirea datelor referitoare la corelaţia dintre structură şi activitate, stabilindu-
se că, pentru a produce rezistenţă la penicilinază, este necesar ca derivatul ciclic din catena
laterală să fie substituit în poziţia orto-, iar pentru lărgirea spectrului de activitate este
recomandabilă prezenţa unei grupări – NH2 în catena laterală, preferabil în poziţia alfa.

27
10. CONCLUZII

În cadrul acestei lucrări mi-am propus să scot în evidenţă multe amănunte importante din
industria farmaceutică, începând de la date generale privind clasa antibioticelor, metode de
producere a acestora dar şi metode de minimizare şi reducere a poluării cauzate de producerea
lor.
Scopul principal a fost cel de a arata cele mai bune şi eficiente măsuri de reducere a
efectelor poluării.
Penicilina a fost descoperită în urmă cu foarte mult timp fiind utilizată ca şi astăzi în
tratarea infecţiilor şi bolilor.
Metodele de obţinere au rămas aceleaşi dar au suferit multe îmbunătăţiri odată cu evoluţia
societăţii.
Astăzi se pot obţine şi peniciline de semi-sinteză cu calităţi îmbunătăţite fată de cele
naturale, şi cererea crescând cu mult faţă de începutul producerii acesteia.
Pentru a evidenţia cu succes aceste mari evoluţii din industria farmaceutică am utilizat ca
exemplu fabrica renumită de medicamente ANTIBIOTICE IAŞI.
În cadrul studiului realizat putem vedea şi modurile de obţinere a penicilinelor pe cele
două căi, etapele care se succed în procesul de fabricaţie dar şi cum această industrie poluează
mediul înconjurător.
De asemenea vedem şi măsurile luate de această importantă fabrică de medicamente pentru
a preveni şi pentru a micşora efectele poluării asupra mediului.

28
29