https://www.targetedonc.

com/publications/targeted-therapy-news/2017/november-
2017/guidelines-consider-use-of-targeted-therapies-in-colorectal-cancer

Pedoman Pertimbangkan Penggunaan Terapi Target di Kanker Kolorektal

David Bai, 2018 PharmD Calon, dan Michael R. Page, PharmD, RPh
Diterbitkan Online: November 30,2017
Penggunaan terapi bertarget di kanker usus besar telah menjadi semakin penting, dengan beberapa
pilihan yang tersedia untuk clinicans untuk memilih antara. Dalam review update baru-baru ini
menggabungkan molekuler ditargetkan penggunaan terapi dalam pedoman Nasional
Comprehensive Cancer Network, bukti untuk ini rekomendasi baru yang rinci dalam mendukung
penggunaannya pada pasien dengan kanker usus besar.

MANA DITARGETKAN TERAPI FALLS DI COLON KANKER PEDOMAN

Pengobatan stadium I dan kanker usus II difokuskan pada terapi bedah dengan baik kolektomi atau
lymphadenectomy. 1 Dalam beberapa tahap II kanker di mana kanker telah menyebar ke situs
terdekat, kemoterapi adjuvan, seperti asam folinic, fluorouracil, dan oxaliplatin (FOLFOX) atau
capecitabine plus oxaliplatin (CAPEOX), mungkin used.2

tumor stadium III umumnya diobati dengan operasi dan kemoterapi adjuvan. rejimen kemoterapi
mungkin termasuk FOLFOX, asam folinic, fluorouracil, dan irinotecan (FOLFIRI), CAPEOX,
fluorouracil, leucovorin, dan oxaliplatin (FLOX), capecitabine, atau 5-fluorouracil ditambah
leucovorin (TABLE 12).
Saat ini, penggunaan terapi bertarget terbatas pada pasien dengan stadium IV kanker metastatik
usus. Pada tahap ini, pasien yang tidak mendapatkan manfaat dari kemoterapi saja dapat
mengalami peningkatan respon jika terapi yang ditargetkan ditambahkan ke pengobatan. Namun,
pilihan pengobatan mungkin tergantung pada apakah kanker adalah dioperasi.

rejimen kemoterapi dalam pengaturan metastatik mungkin termasuk FOLFOX, CAPEOX,

FOLFIRI, FLOX, capecitabine, atau fluorouracil ditambah leucovorin.2 Untuk pasien dengan
tumor dioperasi, kemoterapi dengan atau tanpa bevacizumab (Avastin), kemoterapi ditambah
panitumumab (Vectibix), atau kemoterapi ditambah cetuximab (Erbitux) dapat dipertimbangkan.
Khususnya, penggunaan EGFR inhibitor, seperti panitumumab atau cetuximab, adalah lebih untuk
pasien dengan sisi kiri tumor dengan tipe liar KRAS atau NRAS gen. Pemilihan inhibitor EGFR
juga harus mutasi V600E akun BRAF, yang dapat membatasi effectiveness.2

Beberapa pasien dengan dioperasi, tumor metastatik mungkin memiliki pilihan lain: agen tunggal
imunoterapi. Nivolumab (Opdivo) dan pembrolizumab (Keytruda), baik PD-1 inhibitor, dapat
digunakan dalam pengaturan ini untuk pasien dengan perbaikan kekurangan mismatch (dMMR)
atau mikrosatelit ketidakstabilan tinggi (MSI-H) tumors.2 Pasien dengan penyakit lanjut atau
metastasis yang merupakan calon tidak sesuai untuk terapi intensif juga dapat dipertimbangkan
untuk imunoterapi jika mereka positif dMMR atau MSI-H.2 Selain itu, imunoterapi merupakan
pilihan bagi pasien biomarker-positif di baris berikutnya dari therapy.2

Universal MMR atau MSI pengujian direkomendasikan untuk semua pasien dengan riwayat
pribadi kanker usus besar untuk menginformasikan keputusan terapi seluruh paradigma
pengobatan. Pasien dengan stadium tumor II MSI-H mungkin memiliki prognosis yang baik dan
tidak akan mendapat manfaat dari 5-FU adjuvant therapy.2

UJI TAHAP III DENGAN TERAPI TARGETED

Enam ditargetkan terapi yang saat ini digunakan untuk pengelolaan kanker stadium lanjut usus:
bevacizumab, cetuximab, panitumumab, regorafenib (Stivarga), ramucirumab (Cyramza), dan
Ziv-aflibercept (Zaltrap). Mekanis, bevacizumab, ramucirumab, dan Ziv-aflibercept adalah terapi
anti-VEGF, sementara cetuximab dan panitumumab adalah terapi anti-EGFR. Tidak seperti
perawatan yang ditargetkan lain yang tersedia, regorafenib adalah inhibitor multikinase, yang
menghambat VEGF, antara faktor-faktor lainnya. (TABEL 23-8).
bevacizumab
Bevacizumab adalah yang pertama inhibitor VEGF disetujui untuk kanker usus besar. Sebuah
pengadilan oleh Hurwitz et al dianalisis tingkat kelangsungan hidup pada pasien yang menerima
bevacizumab dengan irinotecan, fluorouracil, dan leucovorin (IFL), dibandingkan IFL saja. pasien
yang memenuhi syarat termasuk orang dewasa berusia 18 tahun atau lebih tua dengan status
kinerja yang baik ECOG (didefinisikan sebagai ECOG 0-1) dan harapan hidup lebih besar dari 3
bulan. Setiap 2 minggu, pasien menerima baik IFL dengan bevacizumab 5 mg / kg intravena (IV),
atau IFL ditambah plasebo. Di akhir persidangan, secara keseluruhan survival (OS) lebih panjang
pada kelompok penerima bevacizumab ditambah IFL dibandingkan IFL sendiri (20,3 vs 15,6
bulan; P <0,001). Durasi rata-rata kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) telah
ditingkatkan untuk pasien yang menerima bevacizumab ditambah IFL dibandingkan IFL sendiri
(10,6 vs 6,2 bulan; P <0,001) 0,3

cetuximab
Cetuximab adalah pengobatan anti-EGFR ditargetkan disetujui untuk digunakan pada kanker usus
besar. Cunningham et al mengevaluasi keamanan dan kemanjuran cetuximab digunakan dalam
kombinasi dengan rejimen berbasis irinotecan-versus cetuximab saja. Dalam percobaan ini, pasien
dengan stadium IV kanker usus metastatis mengekspresikan EGFR, refrakter terhadap terapi
irinotecan, secara acak dalam rasio 2: 1 untuk menerima baik rejimen berbasis irinotecan-dengan
cetuximab atau monoterapi cetuximab. Dalam percobaan ini, waktu rata-rata untuk perkembangan
penyakit untuk cetuximab dan terapi kombinasi irinotecan kelompok adalah 4,1 bulan, sedangkan
untuk kelompok cetuximab itu 1,5 bulan (P <0,001) 0,4

panitumumab
Seperti cetuximab, panitumumab merupakan terapi anti-EGFR disetujui untuk pengobatan pasien
dengan kanker usus besar. VELOUR, open-label fase III studi, diperiksa panitumumab ditambah
perawatan suportif terbaik dibandingkan perawatan suportif terbaik saja pada pasien dengan
kanker kolorektal metastatis kemoterapi-tahan api (mCRC). Meskipun tidak ada manfaat OS
terdeteksi, penurunan 46% yang signifikan pada risiko relatif perkembangan diamati pada pasien
yang menerima panitumumab dibandingkan dengan mereka yang menerima perawatan suportif
terbaik (rasio hazard [HR], 0,54; 95% CI, 0,44-0,66) 0,5

Ramucirumab
Ramucirumab merupakan terapi anti-VEGF untuk pengobatan pasien dengan stadium IV kanker
metastatik usus. RAISE, sebuah penelitian fase III, dibandingkan penggunaan ramucirumab
ditambah lini kedua FOLFIRI dibandingkan FOLFIRI saja pada pasien dengan mCRC yang
berkembang selama atau setelah pengobatan lini pertama kemoterapi. Untuk pasien yang
menerima ramucirumab ditambah FOLFIRI, durasi OS rata-rata adalah 13,3 bulan, sedangkan
pasien yang menerima FOLFIRI saja memiliki durasi OS median 11,7 bulan (P = 0,0219) 0,6

Ziv-aflibercept
Ziv-aflibercept, yang juga merupakan terapi anti-VEGF, dipelajari dalam sidang VELOUR. Ziv-
aflibercept ditambah FOLFIRI dibandingkan FOLFIRI saja dievaluasi dalam pengobatan lini
kedua dari mCRC. Pasien memiliki mCRC dan gagal pengobatan lini pertama pada rejimen yang
termasuk oxaliplatin, atau kambuh selama atau dalam waktu 6 bulan penyelesaian rejimen
oxaliplatin mengandung. Mereka secara acak untuk menerima baik Ziv-aflibercept ditambah
FOLFIRI atau plasebo ditambah FOLFIRI. Pada akhir sidang, OS lebih panjang pada pasien yang
menerima Ziv-aflibercept ditambah FOLFIRI dibandingkan dengan pasien yang menerima
plasebo ditambah FOLFIRI (13,80 vs 11,93 bulan; P = 0,0008). Perbedaan PFS median juga
disukai Ziv-aflibercept ditambah pengobatan FOLFIRI lengan dibandingkan dengan plasebo
ditambah FOLFIRI (6.80 vs 4.53 bulan; P <0,0001) 0,7

Regorafenib
Regorafenib adalah inhibitor multikinase yang mempengaruhi beberapa jalur sinyal; blok VEGF
sinyal. Regorafenib dimaksudkan untuk digunakan setelah jalur lain dari terapi untuk kanker usus
besar telah gagal. Grothey et al dirancang percobaan untuk menilai keamanan dan kemanjuran
regorafenib pada pasien dengan mCRC yang berkembang setelah menerima terapi standar. Pasien
berusia 18 tahun atau lebih, memiliki status kinerja ECOG 0 atau 1, dan memiliki harapan hidup
minimal 3 bulan. Pasien diacak dalam rasio 2: 1 untuk menerima baik regorafenib oral sekali sehari
atau plasebo. Di akhir sidang, OS lebih panjang pada lengan regorafenib daripada di kelompok
plasebo (6,4 vs 5,0 bulan; P = 0,0052). PFS juga lagi di lengan regorafenib: 1,9 bulan dibandingkan
1,7 bulan pada kelompok plasebo (P <0,0001) 0,8

ASPECCT TRIAL
Beberapa uji coba pada kanker gastrointestinal membandingkan efikasi dan keamanan terapi
bertarget dalam kelas yang sama; ASPECCT adalah 1 sidang tersebut. sidang noninferiority ini
dirancang untuk membandingkan hasil dengan panitumumab dan cetuximab, 2 anti-EGFR
ditargetkan terapi. Dalam studi klinis ini, terbatas pada pasien dengan kemoterapi-tahan api
mCRC, panitumumab itu terbukti noninferior untuk cetuximab dalam semua aspek dievaluasi,
termasuk OS, PFS, tingkat respon obyektif (ORR), dan hasil keamanan. Median kali OS 10,2 bulan
dengan panitumumab dan 9,9 bulan dengan cetuximab (P = 0,0002 untuk noninferiority). Median
waktu PFS adalah 4,2 bulan dengan panitumumab dan 4,4 bulan dengan cetuximab. Akhirnya,
Orrs dengan panitumumab dan cetuximab adalah 22% dan 19,8%, masing-masing. Selain itu,
profil keamanan dari 2 obat yang ditemukan menjadi similar.9

EFEKTIVITAS BIAYA PERBANDINGAN

Panitumumab Versus Cetuximab
Sebuah analisis ekonomi menggunakan data dari uji coba ASPECCT asli dilakukan untuk
menentukan apakah ada biaya manfaat dalam menggunakan panitumumab dibandingkan
cetuximab, sebagai obat terbukti noninferior satu sama lain. Para peneliti menyimpulkan bahwa
panitumumab lebih unggul cetuximab di diproyeksikan biaya akuisisi narkoba, cara pemberian,
dan hasil keamanan, untuk pasien dengan tipe liar KRAS yang memiliki mCRC. Panitumumab
juga ditemukan memiliki hasil yang lebih baik dalam hal diproyeksikan hidup-tahun (1,072 vs
1,051 hidup-tahun), dan keuntungan yang lebih besar dalam kualitas-disesuaikan hidup-tahun
(QALYs) (0,736 vs 0,726 QALYs). penghematan biaya yang diproyeksikan per pasien adalah $
9.468,10

Meskipun temuan ini tampaknya dukungan penggunaan panitumumab lebih cetuximab, beberapa
keterbatasan analisis ekonomi harus diatasi sebelum membentuk kesimpulan itu. Analisis ini
didasarkan pada hasil ASPECCT, sebuah trial.10 noninferiority Dalam sidang ASPECCT, pasien
diminta untuk memiliki skor ECOG 0 2, dan memiliki fungsi ginjal dan hati yang memadai, yang
tidak mewakili banyak pasien dengan mCRC.9 Selanjutnya, analisis didasarkan pada model semi-
Markov yang disimulasikan kelompok pasien terus transisi di negara kesehatan yang berbeda. Ini
hasil simulasi mungkin tidak mencerminkan hasil pasien atau penghematan biaya yang
sebenarnya. Yang penting, hanya ada perbedaan marjinal 0,01 QALY antara agen (0,736 untuk
panitumumab vs 0,726 untuk cetuximab) 0,10 Akhirnya,

Meskipun temuan dari analisis ini dapat menyarankan panitumumab yang lebih hemat biaya,
penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum mencapai kesimpulan universally.10 ini

Bevacizumab Versus Cetuximab

Beberapa uji coba, termasuk studi KRK-0306, telah membandingkan bevacizumab dan cetuximab.
Dalam KRK-0306 percobaan, peneliti mengevaluasi hasil pada pasien dengan tumor KRAS-
bermutasi menerima baik bevacizumab ditambah FOLFIRI atau cetuximab ditambah FOLFIRI.
Orrs berada 44% di FOLFIRI ditambah kelompok terapi kombinasi cetuximab dibandingkan 48%
di FOLFIRI ditambah bevacizumab kelompok terapi kombinasi. Durasi PFS rata-rata adalah 7,5
bulan pada pasien yang menerima cetuximab dibandingkan 8,9 bulan pada pasien yang menerima
bevacizumab. Durasi OS rata-rata adalah 22,7 bulan dengan cetuximab dan 18,7 bulan dengan
bevacizumab. Meskipun diketahui bahwa cetuximab tidak efektif pada tumor KRAS bermutasi,
dari uji coba ini sudah jelas bahwa bevacizumab tidak melakukan lebih baik daripada cetuximab
pada kelompok pasien ini.

Sebuah studi serupa dievaluasi bevacizumab terhadap cetuximab dalam kombinasi dengan
kemoterapi sebagai pengobatan lini pertama pada pasien Cina dengan kanker metastatik usus, dan
cetuximab dan bevacizumab ditemukan memiliki khasiat yang sama. Tingkat PFS median adalah
10,6 dan 8,7 bulan di bevacizumab dan cetuximab kelompok, masing-masing (P = 0,316). OS rata-
rata adalah 27,7 bulan dengan bevacizumab vs 28,3 bulan dengan cetuximab (P = 0,510). The ORR
untuk cetuximab dibandingkan bevacizumab juga tidak berbeda secara signifikan (53,5% vs
43,1%; P = 0,108) .12 Dalam sebuah tren, bagaimanapun, pasien yang menerima terapi triplet
berbasis cetuximab memiliki tingkat konversi yang lebih tinggi untuk resectability dibandingkan
dengan pasien yang menerima bevacizumab terapi triplet berbasis (46,3% vs 28,8%; P = 0,058).
Selain itu, pada pasien dengan metastasis peritoneal,

Dalam sebuah penelitian ketiga, KEBAKARAN-3, yang dibandingkan FOLFIRI dalam kombinasi
dengan baik bevacizumab atau cetuximab pada pasien dengan mCRC, tingkat PFS ditemukan
untuk menjadi serupa antara 2 kelompok pengobatan: 10,0 dan 10,3 bulan untuk pasien yang
diobati dengan cetuximab ditambah FOLFIRI dan bevacizumab ditambah FOLFIRI, masing-
masing (P = 0,55). tingkat OS Median juga ditemukan untuk menjadi serupa antara 2 kelompok
pengobatan (28,7 vs 25,0 bulan di cetuximab dan lengan bevacizumab, masing-masing; P = 0,017).
Namun, dalam analisis terbatas pada pasien dengan tipe liar RAS, ada keuntungan dalam OS
dengan cetuximab dibandingkan dengan bevacizumab (33,1 vs 25,6 bulan, P = 0,011) 0,13

Dalam studi keempat dan terakhir membandingkan bevacizumab dan cetuximab pada pasien
dengan tipe liar Kras kanker kolorektal, OS rata-rata adalah 30,0 bulan pada pasien yang menerima
cetuximab ditambah kemoterapi dan 29,0 bulan pada pasien yang menerima bevacizumab plus
kemoterapi (P = 0,08) 0,14 Tingkat PFS median kali juga serupa antara cetuximab dan kelompok
bevacizumab, dengan jangka waktu 10,5 bulan dan 10,6 bulan, masing-masing (P = 0,45).
Akhirnya, tingkat respons masing-masing untuk cetuximab dan bevacizumab adalah 59,6% dan
55,2% (P = 0,13) 0,14

KESIMPULAN

Terapi Target termasuk kelompok novel perawatan yang dapat membantu meningkatkan hasil bagi
pasien dengan kanker metastasis usus sebagai monoterapi dan, dalam beberapa kasus, bila
digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi. terapi bertarget yang berbeda dari kemoterapi
dalam bahwa mereka menargetkan reseptor tertentu yang dapat meningkatkan pertumbuhan
kanker dan kelangsungan hidup. Karena obat ini dicadangkan untuk pasien dengan kanker stadium
lanjut, beberapa percobaan head-to-head telah dilakukan. Namun, penting untuk mengenali bukti
yang ada dan perbedaan mungkin antara perlakuan baik di dan di dalam kelas perawatan.

Referensi:

1. Kanker Jaringan Komprehensif Nasional (NCCN). pedoman NCCN untuk pasien.

Kanker usus besar. Versi 1,2017. situs NCCN. aset
www.nccn.org/patients/guidelines/colon/files/ / umum / download / file / colon.pdf.
Diperbarui 6 Juni 2017. Diakses Oktober 2017.
2. Kanker Jaringan Komprehensif Nasional (NCCN). praktek klinik di onkologi
(pedoman NCCN). Kanker usus besar. Versi 2,2017. situs NCCN.
www.nccn.org/professionals/ physician_gls / pdf / colon.pdf. Diterbitkan 13 Maret
2017. Diakses Oktober 2017.
3. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab ditambah irinotecan,
fluorouracil, dan leucovorin untuk kanker kolorektal metastatik. N Engl J Med.
2004; 350 (23): 2335-2342. doi: 10,1056 / NEJMoa032691.
4. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. monoterapi cetuximab dan cetuximab
ditambah irinotecan di irinotecan-tahan api kanker kolorektal metastatik. N Engl J
Med. 2004; 351 (4): 337-345. doi: 10,1056 / NEJMoa033025.
5. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. fase open-label III percobaan panitumumab
ditambah perawatan suportif terbaik dibandingkan dengan perawatan suportif
terbaik saja pada pasien dengan kanker kolorektal metastatis refraktori
chemotherapy-. J Clin Oncol. 2007; 25 (13): 1658-1664. doi: 10,1200 /
JCO.2006.08.1620.
6. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL. Ramucirumab dibandingkan dengan plasebo
dalam kombinasi dengan lini kedua FOLFIRI pada pasien dengan karsinoma
kolorektal metastatik yang berkembang selama atau setelah terapi lini pertama
dengan bevacizumab, oxaliplatin, dan fluoropyrimidine (RAISE): a acak, double-
blind, multisenter, fase 3 studi. [Koreksi untuk Lancet Oncol. 2015; 16: 499-508].
Lancet Oncol. 2015; 16 (6): e262. doi: 10,1016 / S1470- 2045 (15) 70.273-1.
7. Van Cutsem E, Joulain F, Hoff PM, et al. Aflibercept ditambah FOLFIRI vs plasebo
ditambah FOLFIRI di lini kedua kanker kolorektal metastatis: a post hoc analisis
survival dari fase III studi VELOUR berikutnya ke eksklusi pasien yang memiliki
kekambuhan selama atau dalam waktu 6 bulan menyelesaikan terapi berbasis
oxaliplatin adjuvant. Target Oncol. 2016; 11 (3): 383- 400. doi: 10,1007 / s11523-015-
0402-9.
8. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al; Kelompok Studi BENAR. Regorafenib
monoterapi untuk yang sebelumnya dirawat kanker kolorektal metastatik (BENAR):
internasional, multisenter, acak, terkontrol plasebo, fase 3 percobaan. Lanset. 2013;
381 (9863): 303- 312. doi: 10,1016 / S0140-6736 (12) 61.900-X.
9. Harga T, Kim TW, Li J, et al. hasil akhir dan hasil oleh paparan bevacizumab
sebelumnya, toksisitas kulit, dan hipomagnesemia dari ASPECCT: fase acak 3 studi
non-inferioritas panitumumab dibandingkan cetuximab di chemorefractory wildtype
KRAS ekson 2 metastasis kolorektal kanker. Eur Kanker J. 2016; 68: 51-59. doi:
10,1016 / j. ejca.2016.08.010.
10. Graham CN, Maglinte GA, Schwartzberg LS, et al. analisis ekonomi panitumumab
dibandingkan dengan cetuximab pada pasien dengan tipe liar KRAS kanker
 kolorektal metastatik yang berkembang setelah kemoterapi standar. Clin Ther. 2016;
38 (6): 1376-1391. doi: 10,1016 / j.clinthera.2016.03.023.1016 / j.clinthera.2016.03.023.
11. Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Decker T, et al. FOLFIRI ditambah
cetuximab dibandingkan FOLFIRI ditambah bevacizumab sebagai pengobatan lini
pertama untuk pasien dengan analisis kanker subkelompok kolorektal metastatik
pasien dengan KRAS: tumor bermutasi di acak Jerman studi AIO KRK-0306. Ann
Oncol. 2012; 23 (7): 1693-1699. doi: 10,1093 / annonc / mdr571.
12. Bai L, Wang F, Li ZZ, et al. Kemoterapi ditambah bevacizumab dibandingkan
kemoterapi ditambah cetuximab sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien
dengan kanker kolorektal metastatis: hasil dari analisis kohort registri berbasis.
Kedokteran (Baltimore). 2016; 95 (51): e4531. doi: 10,1097 / MD.0000000000004531.
13. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI ditambah cetuximab
dibandingkan FOLFIRI ditambah bevacizumab sebagai pengobatan FIRSTLINE
untuk pasien dengan kanker kolorektal metastatik (API-3): a acak, open-label, fase 3
percobaan. Lancet Oncol. 2014; 15 (10): 1065-1075. doi: 10,1016 / S1470-2045 (14)
70.330-4.
14. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al. Pengaruh lini pertama kemoterapi
dikombinasikan dengan cetuximab atau bevacizumab pada kelangsungan hidup
secara keseluruhan pada pasien dengan KRAS wildtype maju atau kanker kolorektal
metastatik: a acak uji klinis. JAMA. 2017; 317 (23): 2392-2401. doi: 10,1001 /
jama.2017.7105.