TEORI DASAR

Hubungan antara struktur-aktivitas biologis tersebut dinyatakan secara

matematis, sehingga sering disebut sebagai Hubungan Kuantitatif Struktur-
Aktivitas (HKSA) atau Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR).
Asumsi mendasar dari HKSA adalah bahwa terdapat hubungan kuantitatif antara
sifat mikroskopis (struktur molekul) dan sifat makroskopis/empiris (aktivitas
biologis) dari suatu molekul (Lee et al, 2006).
Salah satu aplikasi kimia komputasi yang dapat diterapkan adalah kajian
Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) atau hubungan kuantitatif
struktur aktivitas. Kajian ini mempelajari korelasi secara kuantitatif antara struktur
molekul dan nilai aktivitas biologis yang terukur secara eksperimen. Kajian
QSAR menjabarkan suatu model persamaan yang menghubungkan
ketergantungan harga aktivitas suatu senyawa secara eksperimen dengan 2
struktur molekul. Secara umum aktivitas senyawa adalah aktivitas biologis yang
telah diuji secara klinis. Perkembangan kimia komputasi memungkinkan untuk
perhitungan kuantum suatu senyawa sehingga dapat diperoleh struktur elektronik
senyawa tersebut, yang dapat dinyatakan dengan parameter muatan atom, momen
dwikutub, kerapatan elektron dan lainlain (MOE,2010).
Dalam analisis Hansch parameter-parameter diperlakukan sebagai variabel
bebas (prediktor) untuk menerangkan harga aktivitas biologis. Analisis regresi
multilinear banyak digunakan dalam menurunkan koefisien model. Hansch
mempelajari senyawa yang sudah mempunyai kerangka dengan variasi struktur
terbatas pada gugus fungsional pada sisi yang spesifik. Pendekatan dengan
menggunakan cara ini telah diterapkan dalam memprediksi pengaruh substituen
dalam sejumlah besar uji biologi.
Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan
Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA), pengertian menurut Corwin Hansch dkk
(1963) adalah menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui
sifat-sifat kimia fisika seperti kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi
(elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
 Pertama kali konsep mengenai hubungan antara aktivitas biologis suatu
senyawa dengan struktur kimia, di kemukakan oleh Crum, Brown dan Fraser
(1869). Ditemukan bahwa aktivitas biologis beberapa alkaloida alam seperti
striknin, brusin, tebain, kodein, morfin dan nikotin yang mengandung gugus
ammonium tersier akan menurun atau hilang bila direaksikan dengan metyl
iodide, melalui reaksi metilasi dapat membentuk ammonium kuartener.
Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas
antara lain adalah pendekatan Free-Wilson, pendekatan HKSA Hansch,
pendekatan mekanika kuantum dan pendekatan konektivitas molekul. Free dan
Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas
biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-
Wilson. Telah dikemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan
aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas biologis senyawa induk
yang dinyatakan melalui persamaan berikut :
Log 1/C = Σ S + μ [1]
Log 1/C : logaritma aktivitas biologis
Σ S : total sumbangan substituent terhadap aktivitas biologis senyawa
induk
Μ : aktivitas biologis senyawa induk
Pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda
dalam struktur senyawa induk, maka:
Log 1/C = Σ An . Bn + μ [2]
Σ An Bn : total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap
aktivitas senyawa induk Jumlah senyawa yang di sintesis merupakan hasil kali
jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk.
Model pendekatan ini di sebut pula model hubungan energy bebas linier
(Linier Free Energy Relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.
Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammett yang didapat dari
kecepatan hidrolisis turunan asam benzoate, sebagai berikut:
Log 1/C = a Σ π + b Σ σ + c Σ Es + d
C : kadar untuk respons biologis baku
Σ π, Σ σ dan Σ Es : sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik dari
gugus-gugus terhadap sifat-sifat senyawa induk yang
berhubungan dengan aktivitas biologis
a, b, c, dan d : bilangan (tetapan) yang di dapat dari perhitungan analisis
regresi linier
Dalam HKSA model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak di
gunakan dibanding model de novo Free-Wilson, karena lebih sederhana serta
konsepnya secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia fisika organik yang
sudah ada, dapat untuk hubungan linier dan non-linier, data parameter sifat kimia
fisika substituent sudah banyak tersedia dalam banyak tabel, model Hansch telah
banyak di gunakan untuk menjelaskan hubungan struktur aktifitas turunan obat.
Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur
kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan
secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen
yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (Es). Model pendekatan
ini disebut pula model hubungan energi bebas linier (linear free energy
relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik.(Tropsha,2010).

Parameter Sifat Kimia dan Fisika Dalam HKSA

2.3.1. Parameter hidrofobik
Koefisien partisi oktanol/air yang dinyatakan dalam log P merupakan
standar kuantitas untuk menentukan sifat hidrofobik/hidrofilik suatu molekul.
Parameter hidrofobik/hidrofilik adalah sifat yang sangat penting dalam aplikasi
biomedis (Bian et al, 2016).Sebagai contoh aplikasinya adalah untuk
memperkirakan distribusi obat dalam tubuh. Obat-obat yang bersifat hidrofobik
dengan koefisien partisi tinggi akan terdistribusi pada kompartemen yang bersifat
hidrofobik pula, misalnya lapisan lemak, sedangkan obat-obat yang bersifat
hidrofilik dengan koefisien partisi rendah akan terdistribusi pada kompartemen
hidrofilik, misalnya serum darah. Nilai log P dalam oktanol/air merupakan rasio
logaritma konsentrasi zat terlarut dalam oktanol dengan konsentrasi zat terlarut
dalam air. Secara matematis dituliskan dalam persamaan (5).
2.3.2. Parameter elektronik
Penggunaan struktur elektronik sebagai prediktor dalam studi HKSA
cenderung disukai karena dapat ditentukan secara teoritik dan hasil yang diperoleh
cukup memuaskan. Dalam hal ini, metode kimia kuatum dapat digunakan untuk
meminimalkan energi potensial dalam struktur molekul serta memperkirakan
muatan atom, energi molekular orbital, dan deskriptor elektronik lainnya yang
dapat menunjang studi HKSA.
Postulat mekanika kuantum menjadi dasar perhitungan dalam kimia
kuantum. Dalam kimia kuantum, sistem digambarkan sebagai fungsi gelombang
yang dapat diperoleh dengan menyelesaikan persamaan Schrödinger. Persamaan
ini terkait dengan sistem dalam keadaan stasioner dan energi sistem dinyatakan
dalam operator Hamiltonian. Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai aturan
untuk mendapatkan energi terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang yang
menggambarkan posisi dari inti atom dan elektron dalam sistem.
Energi dan fungsi gelombang sistem dalam keadaan stasioner diberikan
dengan penyelesaian persamaan Schrödinger yang ada pada persamaan (6).

ψψEH=∧ (6)

dengan ∧H adalah operator Hamiltonian yang menyatakan energi kinetik

dan energi potensial dari suatu sistem yang mengandung elektron dan inti atom, ψ
adalah fungsi gelombang yang merupakan fungsi koordinat inti dan elektron yang
berisikan semua informasi mengenai koordinat sistem, dan E adalah energi total
dari sistem. Sifat molekul yang dapat dihitung melalui penyelesaian persamaan di
atas adalah geometri molekul, stabilitas relatif, dipol, dan muatan atomik.
Metode yang berdasarkan medan gaya molekular klasik dan metode kimia
kuantum, masing-masing dapat digunakan untuk meminimalkan energi potensial
struktur molekul. Kedua pendekatan tersebut dapat digunakan untuk perhitungan
secara termodinamik dan momen dwi kutub tetapi hanya metode kimia kuantum
yang dapat memperkirakan muatan-muatan atom, energi orbital molekul, dan
beberapa deskriptor elektronik lainnya dalam studi HKSA. Metode kimia
kuantum dapat diaplikasikan dalam HKSA dengan menurunkan deskriptor
elektronik secara langsung dari fungsi gelombang molekular (Jensen,2007).

2.3.3. Parameter sterik

Parameter sterik yang sering digunakan dalam penelitian adalah berupa
indeks topologi. Pada hampir setiap kasus, para kimiawan lebih memilih untuk
menggunakan indeks topologi sebagai parameter sterik untuk melakukan evaluasi
terhadap toksisitas dan untuk memprediksi aktivitas biologi. Hal ini karena indeks
topologi menawarkan cara yang mudah dalam pengukuran cabang molekul,
bentuk, ukuran, siklisitas, simetri, sentrisitas, dan kompleksitas (Motta,2011).
Topologi molekul dapat digunakan sebagai pengujian molekul numerik dalam
HKSA atau HKSS. Indeks topologi menjelaskan bahwa suatu struktur kimia,
disebut sebagai grafik kimia, yaitu suatu model kimia yang digunakan untuk
menjelaskan sifat interaksi antara obyek-obyek kimia (atom, ikatan, gugusan
atom, molekul, pasangan molekul, dan sebagainya).
Suatu grafik G = G(V,E), oleh Tahir (2014) dijelaskan sebagai pasangan
terurut yang terdiri dari dua buah himpunan V = V(G) dan E = E(G). Unsur-unsur
pada himpunan V(G) disebut vertices (puncak) dan unsur-unsur pada himpunan
E(G), termasuk hubungan biner antara puncak-puncak disebut edges (tepi).
Jumlah puncak N menggambarkan jumlah unsur-unsur pada V(G), N = |V(G)| dan
jumlah tepi M menggambarkan jumlah unsur-unsur pada E(G), M = |E(G)|.
Puncak-puncak suatu grafik diberi nama dari 1 sampai N, E(G) = (ν1, ν2, ..., νN),
dan tepi yang menghubungkan puncak-puncak νi dan νj disebut eij. Dua buah
puncak νi dan νj pada grafik G disebut berdekatan atau berbatasan bila terdapat
tepi eij yang menyertainya.
Alat
Perangkat komputer atau laptop dengan program SPSS dan Ms. Excel
Bahan
Data sebagai berikut :

Prosedur
Tahapan dalam praktikum ini agar tercapai tujuan yaitu membuat persamaan
QSAR yang diperoleh dari data percobaan yang sudah ada adalah dibuat 3
persamaan QSAR yaitu yang menghubungkan aktivitas dengan hidrofobisitas
substituen (π), yang menghubungkan aktivitas dengan refraksivitas molar (MR),
dan persamaan QSAR yang menghubungkan aktivitas dengan parameter
hidrofobisitas substituen (π) dan refraksivitas molar (MR). Kemudian dari ketiga
persamaan tersebut dipilih persamaan yang terbaik dengan membandingkan koefisien
determinasi (R kuadrat) dari masing-masing persamaan. Tahap terakhir, berdasarkan
persamaan terbaik grafik yang menggambarkan hubungan antara aktivitas hasil
eksperimen dengan aktivitas hasil prediksi dapat dibuat dan dihitung koefisien
korelasinya.
Daftar Pustaka
Bian, Jinlei., Li, Tinghan., Weng, Tianwei., Wang,Jubo., Chen, Yu., and Li,
Zhiyu, 2016, Synthesis, Evaluation and Quantitative Structure–Activity
relationship (QSAR) Analysis of Wogonin Derivatives as Cytotoxic Agents,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 27, 1012–1016
Jensen, F., 2007, Introduction to Computational Chemistry, Second Edition, John
Wiley & Sons, Ltd. Chichester
Lee, K.W., Kwon, S.Y., Hwang, S., Lee, J.U., and Kim, H., 2006, Bull. Korean
Chem. Soc., 17, 147-152.
Motta, L.F. and Almeida, W.P., 2011. Quantitative Structure-Activity
Relationships (QSAR) of A Series of Ketone Derivatives as Anti-Candida
Albicans. Int. J. Drug Disc.,3(2), 100–117.
Molecular Operating Environment (MOE), 2010.10; Chemical Computing Group
Inc., 1010 Sherbooke St.West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A, 2R7,
2010.
Tahir, Iqmal., 2014, Kimia Komputasi, Konsep Perhitungan Mekanika Kuantum
2, Universitas Gadjah Mada
Tropsha A. Best practices for QSAR model development, validation, and
exploitation. Molecular Informatics. 2010; 29: 476-488.