Artikel asli

Fatal Overdoses Involving Carfentanil: A Case Series

Nicholas J. Corsi 1, Ljubisa J. Dragovic 2
1 Wayne University School of Medicine Negara, 540 E Canfield St, Detroit, Michigan, Amerika Serikat, 2 Departemen Layanan Publik, Kantor Oakland County Penguji Medis,

Oakland County, Pontiac, Michigan, USA

Abstrak

Carfentanil, analog ultrapotent fentanil, telah beredar di jalanan, tanpa sepengetahuan banyak pengguna heroin. Sekitar
10.000 kali lebih kuat daripada morfin, itu awalnya dicurigai bahwa dosis 20 μg zat itu berefek bahaya. Dalam serangkaian
kasus ini, kami menyajikan 17 kasus yang dikonfirmasi overdosis carfentanil di Michigan, dengan fokus utama pada tingkat
konsentrasi zat tersebut. Melalui review retrospektif, setiap kematian publik dilaporkan di Oakland County, Michigan,
dengan laporan toksikologi berikutnya diselidiki untuk dugaan penggunaan carfentanil. Untuk mengkarakterisasi setiap
kematian, hasil otopsi dikumpulkan, termasuk temuan postmortem di tempat kejadian dan riwayat medis dan sosial
mendiang. Tingkat Carfentanil diukur melalui cairan kromatografi dan spektrometri massa tandem (LC-MS-MS) oleh
Laboratorium Layanan Kesehatan Nasional (NMS). serangkaian kasus kami menemukan konsentrasi carfentanil
postmortem serendah 10 ng / mL, dengan konsentrasi rata-rata 0,387 ng / mL. Pada akhirnya, ada implikasi pada penegakan
hukum, responden pertama, dan penyedia layanan kesehatan ketika berhadapan dengan zat terlarang ini muncul, dan ada
tingkat kematian cukup tinggi terkait dengan penyalahgunaan carfentanil.

Kata kunci: Otopsi, carfentanil, kematian, epidemi, fentanyl, heroin, penyelidikan, Michigan, opioid, overdosis, polysubstance
Pendahuluan diri ke dalam pasar obat obat jalanan di seluruh
Sejak jumlah korban jiwa meningkat, carfentanil, Amerika Utara. Rekomendasi saat ini untuk
analog ultrapotent dari fentanil opioid sintetik, responden darurat pertama mengobati overdosis
telah menimbulkan banyak kekhawatiran dari opioid diduga termasuk titrasi dosis nalokson dan
komunitas medis, termasuk organisasi federal ventilasi bag-valve-mask untuk terapi pernapasan.
seperti Drug Enforcement Agency (DEA). Menurut American College of Medical
Carfentanil digunakan sebagai agen anestesi Toxicology dan American Academy of
umum untuk penenang hewan besar, seperti gajah, Toxicology Clinical, risiko eksposur yang
dan 10.000 kali lebih kuat dibandingkan morfin. signifikan secara klinis untuk responden pertama
Dokter hewan harus mengajukan permohonan rendah, seperti penyerapan insidental dermal dari
untuk “Daftar Pengguna Carfentanil yang analog fentanyl seperti carfentanil tidak mungkin
disetujui” dan memperoleh persetujuan DEA menyebabkan keracunan opioid. Carfentanil juga
untuk jenis obat khusus. Baru-baru ini, heroin menghindari metode skrining gas kromatografi /
telah ditemukan dicampur dengan carfentanil. spektrometri massa standar di laboratorium
Obat ini diperkirakan memiliki dosis yang toksikologi karena potensinya. Pada tahun 2016.
mematikan dengan ukuran rata-rata butiran Kematian dengan konsentrasi carfentanil
garam, di sekitar 21 sepersejuta gram. Sayangnya dikonfirmasi ditemukan di negara bagian
efek biologis dan metabolisme yang tepat dari Michigan, dan 17 kasus tersebut terdeteksi hanya
obat pada manusia belum diketahui. Telah di Oakland County.
dikemukakan bahwa potensi tinggi opioid ini
muncul dari kemudahan untuk melintasi barrier SUBJEK DAN METODE
darah-otak dan selektivitas yang tinggi untuk Melalui review retrospektif, setiap kematian
reseptor mu-opioid. serangkaian kasus ini publik dilaporkan ke Pemeriksa Medis Oakland
menyelidiki 17 intoksikasi fatal yang melibatkan County dengan hasil toksikologi berikutnya
carfentanil, temuan postmortem, hasil otopsi, dan diselidiki untuk penggunaan carfentanil. Kantor
pemutaran toksikologi. Pemeriksa Medis Oakland County (OCMEO)
menyelidiki dan menentukan penyebab dan cara
LATAR BELAKANG kematian dalam kematian akibat kekerasan,
Sebagai depresan sistem saraf pusat, mekanisme mendadak, mencurigakan, atau tanpa sebab dalam
kerja carfentanil ini adalah melalui penurunan Oakland County. Pada tahun 2017, sensus AS
rangsangan saraf. Carfentanil dianggap menjadi diperkirakan sekitar 1,25 juta orang tinggal dalam
suatu permasalahan terberat di antara analog Oakland County. Penelitian ini mencakup semua
fentanyl, dan diyakini menyebabkan kematian kasus kematian terkait carfentanil di Oakland
melalui sistem pernapasan dan edema paru. Dari County selama 6 bulan di 2016. kasus khusus,
November 2016 hingga April 2017, 61 kematian yang laporan otopsi tidak tersedia untuk umum,
oleh carfentanil dilaporkan di delapan negara dikeluarkan dari penelitian ini. OCMEO
Eropa, dengan mayoritas juga melibatkan heroin. mempertahankan protokol pemeriksaan
Carfentanil, obat generasi ke II, menyembunyikan toksikologi standar untuk kematian terkait
narkoba sepanjang durasi penelitian. Semua
autopsi dilakukan oleh patologi forensik.
Koleksi spesimen postmortem dilakukan untuk
semua kematian terkait narkoba yang dicurigai.
darah dari setiap korban yang diekstraksi dari
sumber matriks arteri femoral selama otopsi. Bila
tidak ada darah femoral, spesimen kemudian
dikumpulkan dari darah jantung atau darah rumah
sakit. Walaupun darah dari rumah sakit tidak
biasanya digunakan dalam 17 kasus yang
dilaporkan, hanya untuk kasus-kasus yang
tersedia saja, dikumpulkan sementara orang yang
mati sedang dievaluasi di gawat darurat. Awalnya,
setiap korban dilakukan pemeriksaan dasar volatil
dan fentanil enzyme-linked immunosorbent assay
tes kit (ELISA). Alat diagnostik forensik ini
mengkonfirmasikan adanya metabolit fentanil.
konsentrasi cutoff ELISA fentanil adalah sekitar
0,5 ng / mL untuk analit dari 10 μl atau lebih besar.
Jika positif, postmortem diperluas, forensik, tes
darah kuantitatif dilakukan melalui Laboratorium
Layanan Kesehatan Nasional (NMS). Ukuran
sampel spesimen yang disediakan untuk skrining
diperluas berkisar dari paling rendah 2 mL darah
di rumah sakit sampai sebanyak 10,2 mL darah
femoralis. Spektrum Carfentanil kemudian
dicocokkan melalui perpustakaan spektral dan
diukur melalui cairan kromatografi dan
spektrometri massa tandem (LC-MS-MS).
Tingkat kuantifikasi minimum untuk carfentanil
dalam darah femoral adalah 0,10 ng / mL dan 0,20
ng / mL darah dari rumah sakit. (6-MAM) batas
pelaporan minimal 6-Monoacetylmorphine adalah
pada 1,0 ng / mL darah femoral dan 1,0 ng / mL
darah dari rumah sakit. Kehadiran nalokson juga
tersedia melalui NMS skrining obat postmortem
yang dilakukan melalui kromatografi / waktu-of-
flight massa spektrometri.
Pendekatan pengambilan sampel retrospektif yang
terlibat dalam bentuk peninjauan standar untuk
setiap kematian positif Carfentanil. Setiap bentuk
kasus sistemik yang dievaluasi melalui riwayat
kematian yang dikumpulkan oleh EMS atau polisi,
temuan postmortem, hasil otopsi, skrining
toksikologi, dan diagnosis patologis oleh dokter.
Nilai sentral dalam setiap kasus adalah konsentrasi
carfentanil. Untuk mengkarakterisasi kematian,
masing-masing bentuk peninjauan
mengumpulkan riwayat medis dan sosial, Temuan
postmortem di tempat kejadian, hasil otopsi, dan
skrining toksikologi. Semua kejadian
didokumentasikan oleh laporan polisi, penyidik
medikolegal, catatan rumah sakit, dan pernyataan
saksi diperiksa. Bukti cedera dan bukti terapi
untuk masing-masing dari orang yang mati dalam
laporan otopsi dicatat serta temuan patologis.
penentuan demografis seperti tempat kematian,
usia, jenis kelamin, dan kondisi medis yang sudah
ada sebelumnya juga dikumpulkan.
Hasil
Dalam 17 kasus ini, usia rata-rata 35,7 tahun; yang
termuda adalah 21 tahun dan tertua adalah 51.
Enam puluh satu persen dari orang yang mati
berada di bawah usia 35 tahun. Lima belas orang
yang mati Ras Kaukasia dan dua orang Afrika-
Amerika. Hanya dua perempuan, dan sisanya 15
adalah laki-laki.
Berdasarkan riwayat masing-masing kasus,
temuan patologis, dan hasil toksikologi, penyebab
kematian diakibatkan oleh penyalahgunaan
narkoba di sepuluh kasus, keracunan obat dalam
enam kasus, dan overdosis obat dalam kasus
terakhir, per laporan patologi forensik . Hanya
lima dari dari orang yang mati telah ada
sebelumnya kondisi medis diverifikasi pada otopsi
yang mungkin telah berkontribusi terhadap
penyebab kematian mereka. Ada penyakit jantung
arteriosklerosis di satu laki-laki 48 tahun, obesitas
pada satu laki-laki 29 tahun, dan emfisema paru-
paru dengan penyakit jantung arteriosklerosis di
satu laki-laki 55 tahun. Satu orang yang meninggal
42 tahun memiliki temuan penyakit paru
obstruktif kronik dan laki-laki lain 47 tahun
memiliki penyakit kardiovaskular hipertensi. Sisa
dari orang yang mati yang sebaliknya orang yang
sehat yang tidak memiliki bukti anatomi trauma
atau penyakit yang sudah ada sebelumnya.
Cara kematian yang dilaporkan oleh ahli patologi
forensik itu belum ditentukan di 16 kasus. satu
pengecualian adalah bunuh diri dengan overdosis.
Seperti dilansir keluarga terdekat, kasus bunuh
diri memiliki riwayat menyakiti diri sendiri dan
depresi. orang yg meninggal telah overdosis di
daerah berhutan yang berdekatan dengan fasilitas
rehabilitasi dalam gereja. Sembilan kasus
ditemukan tewas baik di rumah mereka sendiri
atau di hunian kerabat mereka. Empat orang
dinyatakan meninggal pada saat kedatangan /
perjalanan ke rumah sakit. Tiga dinyatakan
meninggal di instalasi gawat darurat.
Tabel 1 menunjukkan hasil toksikologi. Hasil
toksikologi postmortem ditafsirkan dalam konteks
semua bukti medis yang tersedia. Dalam profil
toksikologi 17 orang yang mati, 15 telah sampel
darah yang diambil dari sumber matriks femoralis,
1 dari darah jantung, dan 1 dari darah rumah sakit.
Seperti diukur oleh laboratorium NMS, setiap
kasus yang disajikan dengan panel kompleks obat.
Tidak ada satu kasus dengan hanya carfentanil
dalam aliran darah. Terbesar terdeteksi
konsentrasi carfentanil adalah 1,2 ng / mL dan
yang terkecil adalah <0,10 ng / mL. Gambar 1
Rincian konsentrasi kasus-spesifik carfentanil.
Konsentrasi terbesar 6-MAM, terdeteksi pada 31
ng / mL, ditemukan dalam hubungannya dengan
konsentrasi terbesar carfentanil. Paling tidak hal
medis yang bervariasi dinyatakan positif
carfentanil, nalokson, 11-hidroksi-delta-9
tetrahydrocannabinol (THC), delta-9-karboksi
THC, dan delta-9 THC. Carfentanil ditemukan
bersamaan dengan antidepresan dalam tujuh
kasus, termasuk bupropion, alprazolam, dan O-
desmethylvenlafaxine. Campuran terbanyak dari
zat terlarang termasuk U-47700, furanylfentanyl,
diazepam, nordiazepam, morfin, oxycodone, dan
diphenhydramine. U-47700 adalah zat berbasis
nonfentanyl opioid sintetik yang memiliki sekitar
7,5 kali potensi morfin. Yang meninggal ini
tercatat diresepkan dicyclomine serta prednison.
Menurut laporan penyidik medikolegal, orang yg
meninggal memiliki tanda jarum segar di fossa
antecubital kiri dan memegang jarum suntik di
tangan kanannya pada saat ia ditemukan oleh
EMS. responden pertama telah mengeluarkan kit
nalokson dan “diberikan satu dosis penuh,” setiap
satu pemeriksaan. U-47700 ditemukan dalam
hubungannya dengan carfentanil dalam tiga kasus,
yang semuanya berasal dari sumber-sumber darah
femoral.
Tabel 2 menggambarkan hasil otopsi dari kasus di
mana arah jarum terlokasi dalam fossa antecubital
benar atau bagian dalam dari pergelangan tangan
kanan. Empat kasus dipresentasikan dengan
hipertrofi biventricular dan tiga menunjukkan
ventrikel miokardium hipertrofi kiri. Pada
pemeriksaan internal dari saluran pernapasan,
lumen laring dan trakea yang memiliki cairan
berbusa melimpah di 12 kasus. Semua kasus
menunjukkan kongesti paru yang luar biasa, mulai
dari sedang hingga edema paru yang parah.
Tabel 3 menunjukkan rincian numerik dari temuan
postmortem di tempat kejadian. Enam kasus
kepemilikan obat terlarang termasuk bubuk
heroin, jarum suntik dan pematik api, spons,
sedotan kaca, dan satu contoh dari bubuk coklat,
yang menyebabkan uji lapangan heroin tidak
meyakinkan. Dari 11 pengguna narkoba kronis, 7
secara aktif penyalahgunaan heroin atau telah
menggunakan dalam 6 bulan terakhir sebelum
kematian mereka, per anggota keluarga dan
teman-teman.
DISKUSI
Setelah epidemi opioid terus berkembang,
didapatkan data yang berkembang pada
konsentrasi carfentanil postmortem dan
dikonfirmasi kematian overdosis. Di wilayah
Midwest, dilaporkan oleh Shanks dan Behonick
bahwa ada 262 diidentifikasi spesimen darah
postmortem dengan carfentanil terdeteksi oleh
LC-MS-MS. Swanson et al. disediakan dua
laporan kasus overdosis carfentanil, yang
termasuk konsentrasi jantung carfentanil darah 1,3
ng / mL dan lainnya dengan darah jantung
konsentrasi 0,12 ng / mL dari laboratorium NMS.
Dalam temuan kami, tidak ada konsentrasi tunggal
di atas 1,3 ng / mL. Studi kami menemukan
konsentrasi postmortem serendah 0,10 ng / mL,
sehingga menegaskan kembali toksisitas
berlebihan dari analog fentanyl ini. Sedangkan
dosis mematikan carfentanil pada manusia tidak
diketahui, itu sebelumnya disarankan oleh
Prekupec et al. bahwa potensi relatif dari model
hewan memperkirakan 20μg carfentanil bisa
menginduksi kematian.
Dengan efek yang paling merugikan relatif
terhadap obat yang biasa disalahgunakan lainnya,
jelas bahwa carfentanil memainkan peran penting
dalam setiap kematian yang ditampilkan. Namun,
hal yang menarik untuk dijabarkan sejauh ini
adalah bagaimana obat lain dapat berkontribusi
sampai mati. agonis reseptor mu-opioid, seperti
carfentanil, menyebabkan efek samping seperti
depresi pernafasan dan apnea. Mekanisme ini
tercermin dari kematian dalam temuan otopsi dari
edema paru pada semua kasus. edema paru
nonkardiogenik merupakan temuan terminal
dikaitkan dengan beberapa intoksikasi opioid.
Secara khusus, efek dari edema paru
nonkardiogenik dari overdosis opioid termasuk
hipoksemia, asidosis pernapasan, dan penurunan
volume paru-paru dan kolaps paru-paru. Hasil
kami juga berdasarkan temuan klinis korban
overdosis, menggunakan massa paru-paru sebagai
kriteria diagnostik untuk distress paru akut.
Untuk responden pertama kebalikkan efek dari
keracunan carfentanil, nalokson bertindak sebagai
antagonis reseptor mu-opioid.
Karena potensi prediksi carfentanil, Leen dan
Juurlink. melaporkan bahwa nalokson dosis awal
diberikan oleh responden pertama harus lebih
besar dari dosis empiris maksimum (0,4 mg
intravena / intramuskular atau 2 mg IN) yang
direkomendasikan oleh American Heart
Association. Selain itu, Birmingham et al. 'S 2
tahun overdosis departemen tinjauan memeriksa
darurat opioid campuran dan heroin menunjukkan
bahwa jumlah nalokson yang dibutuhkan per
pasien untuk titrasi dalam kesadaran telah
meningkat. Dalam review hasil toksikologi kami,
nalokson terdeteksi dan digunakan untuk
pengembalian dari efek depresi pernafasan oleh
carfentanil dalam enam kasus. Dalam satu kasus,
orang yg meninggal ditemukan tak sadarkan diri
dan diberi dua dosis 0,4 mg nalokson dengan tidak
ada respon yang berarti dalam perjalanan ke gawat
darurat.
Selain itu, metode yang disajikan dalam penelitian
ini mungkin bisa memberikan template untuk
kantor pemeriksa medis untuk memantau
kematian yang berhubungan dengan carfentanil
melalui pemeriksaan toksikologi standar. Shoff et
al. melakukan studi pengujian metode skrining
yang komprehensif dan sensitif, melalui UHPLC-
Ion Trap-MS, untuk mengidentifikasi carfentanil.
Mereka menemukan 134 kasus carfentanil dalam
375 kasus penggunaan analog fentanyl terlarang.
Namun, penelitian ini hanya memberikan hasil
deteksi carfentanil, tanpa nilai-nilai kuantifikasi.
Mandat penelitian kami tentang meminta skrining
obat diperluas mengurangi perbedaan toksikologi
antara kasus. Setelah pasar obat terus berkembang,
ahli toksikologi dan penegakan hukum terus
melanjutkan peperangan yang sedang berlangsung
“revolving door” dari sintetik opiod. skrining
darah diperluas, melalui LC-MS-MS, bisa
menyebabkan akurasi yang lebih besar dalam
mengidentifikasi desain yang unik dari overdosis
narkoba. Metode kami menegaskan kembali
argumen bahwa batas deteksi GC-MS untuk
carfentanil tidak cukup, meskipun umumnya
digunakan oleh para pemeriksa medis.
keterbatasan tertentu dari penelitian ini. Dari pusat
permasalahan, ukuran sampel yang kecil dari 17
korban jiwa mencegah hasil untuk mencapai
kesimpulan yang signifikan mengenai tren dalam
kematian carfentanil. Mungkin, penelitian lebih
lanjut dapat memicu kolaborasi antara para
pemeriksa medis untuk membangun protokol
pengujian dan mengukur tren dalam kematian
akibat opioid ini. Dalam penelitian masa depan
yang didasarkan pada temuan seperti ini,
dimungkinkan untuk mengukur dampak dari
carfentanil secara epidemiologi.

KESIMPULAN
Dari serial kasus ini menyelidiki karakteristik
kuantitatif kualitatif dan postmortem dari 17
kematian terkait carfentanil. Ada angka kematian
cukup tinggi terkait dengan penyalahgunaan
carfentanil dan prevalensinya meningkat yang
memiliki implikasi. Meskipun setiap kasus di sini
disajikan dengan penyalahgunaan polysubstance,
jelas bahwa carfentanil menyebabkan kematian
terakhir mereka. Hal ini disebabkan potensi
ekstrim carfentanil sehubungan dengan
penggunaan opioid umum lainnya yang
disalahgunakan.