Kekambuhan demam tifoid setelah respons tertunda terhadap meropenem:

Laporan kasus dan ulasan kasus yang dipublikasikan sebelumnya

menunjukkan kemanjuran klinis terbatas dari meropenem untuk
pengobatan demam tifoid.

Abstrak:
Pada saat muncul resistensi multi-obat di antara bakteri Gram-negatif (termasuk Salmonella
enterica, Serovar Typhi), kami mengamati kekambuhan demam tifoid setelah tertunda respons
terhadap pengobatan dengan meropenem, memberi kesan untuk kemanjuran klinis obat yang
terbatas. Tiga kasus yang diterbitkan sebelumnya mendukung kecurigaan kami. Dalam diskusi
ini, kami membahas detail kasus dengan fokus pada penjelasan potensial untuk respon klinis
yang tidak memadai terhadap meropenem (mis. Penetrasi intraseluler terbatas, fenomena
toleransi dan kegigihan). Meropenem adalah agen antimikroba pilihan terakhir untuk
pengobatan infeksi Gram-negatif yang resistan terhadap beberapa obat. Data klinis yang dapat
digunakan mengevaluasi kemanjuran meropenem untuk pengobatan demam tifoid sangat
dibutuhkan. Studi klinis masa depan mengevaluasi hasil demam tifoid juga harus menyelidiki
dampak dari (i) penetrasi antibiotik intraseluler, dan (ii) toleransi dan persistensi pada hasil.
Kata kunci: toleransi, persistensi, salmonella, kegagalan pengobatan, resistensi

Pendahuluan
Sementara infeksi bakteri seperti demam tifoid sebelumnya telah kehilangan banyak teror
mereka karena sanitasi yang lebih baik, terapi antibiotik yang tepat, pengendalian infeksi, dan
langkah-langkah pengawasan kasus di negara industri [1], [2], penyakit ini tetap menjadi
masalah kesehatan masyarakat utama di negara endemik yang keterbatasan sumber daya [2].
Robert Koch Institute melaporkan sekitar 50 kasus demam tifoid di Jerman setiap tahun,
kebanyakan dari mereka didapat di India dan daerah endemis lainnya [3]. Oleh karena itu, di
banyak lembaga medis di negara-negara non-endemik, pengalaman mengenai diagnosis dan
pengobatan demam tifoid terbatas. Di Jerman, kecurigaan atau konfirmasi penyakit, serta
kematian karena Salmonella enterica Serovar Typhi (S. Typhi) dapat diberitahukan [3].

Setelah paparan (penularan faecal-oral: kontak dengan pasien demam tifoid atau pembawa
kronis, atau konsumsi makanan atau minuman yang terkontaminasi), dibutuhkan 10-14 hari
(kisaran: 3-60 hari, tergantung pada jumlah bakteri yang tertelan), hingga gejala pertama
muncul [2], [3], [4]. Gejala awalnya tidak spesifik: malaise umum, demam seperti anak tangga
(lebih dari 3-4 hari), sakit kepala, sakit tenggorokan, batuk kering, nyeri otot dan persendian,
sembelit, atau diare (sekitar 48% pasien menunjukkan diare saat masuk) [ 2].

Pemeriksaan klinis dapat mengungkapkan: bradikardia relatif atau absolut, demam derajat
tinggi dan bintik-bintik mawar (agak jarang) [2], [4]. Pemeriksaan laboratorium dapat
menguatkan kecurigaan awal: hitung darah putih normal, trombositopenia ringan, eosinopenia
atau aneosinofilia, protein C-reaktif (CRP) dan laktat-dehidrogenase (LDH) [2], [4] yang
meningkat. Selama minggu kedua infeksi, alanin- (ALT) dan aspartate-aminotransferase
(AST) meningkat. Peningkatan 2–3 kali lipat kadar enzim hati (AST dan ALT) adalah
karakteristik umum dari penyakit ini [2], [4], [5]. Biakan darah adalah standar emas untuk
mendeteksi S. Typhi [2], [3], [4]. Sensitivitas menurun dari waktu ke waktu: di minggu pertama
hingga 90%; di minggu kedua hingga 75%; di minggu ketiga hingga 60%; pada minggu
keempat menjadi 25% [4]. Kultur sumsum tulang dapat mengungkap bakteri pada penyakit
lanjut jika kultur darah tetap negatif [4]. Sensitivitas kultur tinja buruk (sekitar 40%) - reaksi
rantai polimerase (PCR) meningkatkan sensitivitas darah, feses, dan pemeriksaan urin [6].
Serologi dan reaksi Widal tidak spesifik [4].

Pengobatan antibiotik cepat dan tepat secara signifikan mengurangi tingkat komplikasi, tingkat
karier kronis, dan mortalitas (hingga 30% di era pra-antibiotik versus hampir tidak ada
kematian pada wisatawan yang kembali) [4], [7].

Resistensi multi-obat di antara infeksi bakteri Gram-negatif (termasuk S. Typhi) secara

mengejutkan meningkat [8], [9]. Meskipun tingkat resistensi multi-obat sangat bervariasi di
antara wilayah geografis yang berbeda (misalnya hingga 70% di beberapa rumah sakit di India
vs kurang dari 7% di negara-negara Eropa), infeksi karena bakteri ini memberikan tantangan
bagi pengobatan modern [8], [ 9]. Pemanasan global, peningkatan migrasi, pariwisata dan
perdagangan internasional, serta pemiskinan publik (dari kelompok yang terpinggirkan) mau
tidak mau mengakibatkan globalisasi penyakit menular, dan memfasilitasi penyebarannya [8],
[10]. Seperti yang diamati dalam kasus kami, strain S. Typhi yang resisten terhadap
ciprofloxacin dikaitkan dengan semakin banyaknya komplikasi [11], [12]. Oleh karena itu,
dokter harus mengetahui fitur tanda bahaya (Tabel 1) dan faktor-faktor berikut yang
mengindikasikan komplikasi:
• infeksi dengan strain yang resistan terhadap beberapa obat [2], [4], [10], [13];
• keadaan imunosupresi, mis. HIV, malnutrisi [2], [4], [10], [13], [14];
• kelainan struktural dan fungsional, mis. Tumor ganas [15], hemoglobinopati (penyakit sel
sabit) [16], [17], kista [18], gangguan neurologis [19];
• bayi / anak kecil, pasien lanjut usia [2], [4], [10], [13];
• pasien dengan akses terbatas ke layanan Kesehatan, mis. pasien dari daerah terpencil atau
negara berpenghasilan rendah, pasien yang terkena kemiskinan [2], [4], [13];
• keterlambatan diagnosis dan pengobatan [2], [4], [13];
• pengobatan antibiotik yang tidak tepat, mis. terapi jangka pendek, tidak sesuai dengan uji
sensitivitas [2], [4],
• keterlambatan diagnosis dan pengobatan [2], [4], [13];
• pengobatan antibiotik yang tidak tepat, mis. terapi jangka pendek, tidak sesuai dengan uji
sensitivitas [2], [4],
• inokulasi jumlah banyak bakteri [2], [4], [13];
• faktor virulensi terkait regangan [2], [4], [10], [13].

Jarang, pasien dapat mengalami onset lambat dan komplikasi yang menetap:
• kambuh (14 hari hingga 3 bulan setelah pengobatan) [4];
• gangguan kejiwaan [20];
• gangguan neurologis [21], [22], [23];
• gangguan ophthalmologic [24];
• proses intrakranial (47 tahun setelah demam tifoid)[25];
• rinitis atrofi [26].

Di sini, kami menganalisis kasus kekambuhan setelah pengobatan demam tifoid menggunakan
meropenem. Kasus ini menggambarkan kesulitan diagnostik dan terapeutik yang timbul dari
masalah yang disebutkan di atas. Selain itu, ini adalah kasus keempat yang mempertanyakan
kemanjuran meropenem untuk pengobatan demam tifoid.

Deskripsi kasus
Seorang pria Kaukasia, 18 tahun yang sebelumnya sehat, hadir di Departement of Emergency
Medicine kami dengan diare encer, demam tinggi, dan malaise berat. Sampel tinja yang
dilakukan oleh dokter keluarga negatif, termasuk pengujian untuk spesies Salmonella (spp.).
Lima hari setelah kembali dari bepergian ke berbagai negara, mis. India dan Nepal, ia
menderita demam, kedinginan, batuk, sakit tenggorokan, dan sakit kepala, yang berlangsung
selama 3 hari sebelum diare dimulai. Total durasi penyakit saat masuk adalah 7 hari.

Tabel 1: Fitur bendera merah dengan komplikasi yang sesuai (dimodifikasi setelah Upadhyay
R et al. [4])
Fitur bendera merah Indikasi Komplikasi demam tifoid
Manifestasi neuro-psikiatrik
• sakit kepala (berat) • delirium akibat keracunan [41]
• perubahan status mental • ataksia serebral [50]
• kejang • meningitis [51]
• muntah • encephalitis [52]
• Defisit neurologis fokal • perdarahan intraserebral [53]
• abses otak [54], [55]
• psikosis dan parkinsonisme [20]
• Guillan-Bare syndrome [21]
Manifestasi toraks

• nyeri dada • endocarditis [56]

• dispneu • miokarditis [57]
• panas dingin • pneumonia [59]
• batuk (dengan atau tanpa sputum) • abses paru [58]
• gemercik kasar / pernapasan bronkial
• baru atau perubahan karakteristik murmur
jantung
• aritmia
Manifestasi abdomen
• nyeri • perdarahan gastrointestinal [60]
• peningkatan enzim jantung • perforasi intestinal [61]
• jaundice • intususepsi [62]
• menahan otot • hepatitis, abses hati dan limfa [15], [63],
• anemia [64]
• penurunan tekanan darah • pankreatitis [22]
• kolesistitits (akalkulus) [65]
• perforasi katung empedu [66]
 Manifestasi muskuloskeletal
• Nyeri • abses psoas [67]
• Tenderness local • pyomyositis [68]
• Kekakuan • osteomielitis [68], [69]
• pembengkakan akut dan nyeri pada • radang sendi septic [70]
persendian • rhabdomiolisis [71]
• functio laesa
Manifestasi Urogenital
• Disuria • pyelonephritis dan abses renal [18]
• sering buang air kecil • glomerulonephritis [19]
• ketidaknyamanan pelvis atau suprapubic • abses tubi-ovarian [72]
• nyeri testis • Abses testis [73]
• orchitis [74]
• renal vein trombhosis [75]
Manifestasi hematologis
• Leukopenia • limfohistiositosis hemofagositik [19], [71]
• Trombositopenia • trombositopenia berat [53], [76]

Tujuan perjalanan
• hari 1: Jerman
• hari 2–4: Kerajaan Bahrain
• hari 4–8: Uni Emirat Arab
(Dubai: hari 4–6; Abu Dhabi: hari 6–8)
• hari 8–11: Kathmandu, Nepal
• hari 11–13: Delhi, India
• hari 13-16: Kuala Lumpur, Malaysia
• hari 16–18: Singapura
• hari 19–23: Melbourne, Australia
• hari 24–26: Taipei, Taiwan
• hari 26–28: Manila, Filipina
• hari 28–29: Kota Kuwait, Kuwait
Selama perjalanannya, ia mengalami gastroenteritis ketika ia berada di Delhi (terapi antibiotik
oral dan larutan elektrolit menghasilkan penyembuhan setelah 3 hari), dan beberapa gigitan
nyamuk di negara-negara endemis malaria. Dia membantah gigitan kutu dan kontak binatang
dari semua jenis. Meskipun dia telah menerima saran medis sebelum bepergian, dia tidak
memperdulikan tindakan pencegahan makanan (dia lebih suka sayuran dan salad di restoran
lokal), dan telah menolak profilaksis malaria karena takut efek samping. Pasien tidak menerima
vaksinasi terhadap kolera atau demam tifoid. Terlepas dari tanda-tanda asupan cairan yang
tidak cukup, pemeriksaan fisik yang menyeluruh biasa saja. Pasien sepenuhnya sadar,
bradikardia relatif (95 / mnt), hipotensi (95/60 mmHg), demam derajat tinggi (39 ° C), dan
saturasi oksigen normal. Elektrokardiogram normal dan USG perut konsisten dengan diagnosis
gastroenteritis. Hitung darah diferensial menunjukkan jumlah darah putih normal, aneosinofilia
dan trombositopenia diskrit (126 / μl, normal: 140-200 / μl). Pemeriksaan laboratorium
menunjukkan peningkatan kadar CRP (93 mg / dl; normal: <5 mg / dl) dan ALT sedikit
meningkat (48 U / l, normal: <40 U / l), AST (59 U / l, normal : <41 U / l) dan LDH (461 U /
l, normal: <250 U / l). Kadar kreatinin, gas darah, dan analisis urin normal. Malaria
dikesampingkan menggunakan tes tebal dan tes cepat. Kultur darah, urin, dan feses dilakukan.
Dua yang terakhir tidak menunjukkan pertumbuhan.
Karena dugaan demam tifoid, kami mulai ceftriaxone intravena (2 g sekali sehari),
suplementasi cairan (2.500 ml per hari), dan antipiretik oral (750 mg metafizol empat kali
sehari). Enzim hati meningkat menjadi ALT 97 U / l dan AST 83 U / l pada hari ke 8 setelah
onset penyakit; untuk ALT 196 U / l dan AST 165 U / l pada hari ke 9 setelah penyakit dimulai.
Diare mereda 15-20 kali per hari; demam mereda juga. Pada hari ke 11 setelah onset penyakit,
kultur darah mengungkapkan bakteri Gram-negatif. Pada saat itu, kondisi pasien belum
membaik. Kami mencurigai sepsis Gram-negatif dan mengubah rejimen antibiotik menjadi
meropenem intravena, 1 g tiga kali sehari. Satu hari kemudian, Salmonella enterica Serovar
Typhi diidentifikasi (uji kerentanan: Tabel 2), dan terapi dilanjutkan dengan meropenem.
Enzim hati memuncak pada hari ke 12 setelah timbulnya gejala awal: LDH 756 U / l, ALT 544
U / l, AST 263 U / l, alkaline phosphatase (AP) 168 U / l (normal: 55149 U / l) , dan Gamma-
GT 196 U / l (normal: <60 U / l). Bilirubin tetap normal; USG perut menunjukkan hepato- dan
splenomegali ringan. Kami mengesampingkan hepatitis A / B / C / D / E (tes serologis),
Escherichia coli enteroagoragik, dan penyakit hati amuba (sampel tinja), dan melanjutkan
rejimen pengobatan. Pada hari ke 16 setelah onset penyakit (hari ke 9 terapi antibiotik), kondisi
pasien membaik, baik suhu tubuhnya maupun enzim hatinya menurun. Pada hari 14
pengobatan (4 hari seftriakson; 10 hari meropenem), pasien telah pulih sepenuhnya (termasuk
normalisasi lengkap parameter laboratorium). Satu minggu setelah pengobatan, 3 sampel tinja
(diperoleh pada 3 hari yang berbeda) negatif untuk S. Typhi.

Selama kunjungan keluarga di Dresden 14 hari setelah selesai pengobatan awal, pasien dirawat
di rumah sakit lagi (Departemen of Infectious Disease dan Tropical Medicine, Städtisches
Klinikum Dresden) untuk demam tinggi, nyeri perut kram, dan diare berair. Ultrasonografi
abdomen menunjukkan kelenjar getah bening mesenterika yang panjang. Rekan tersebut
mengesampingkan schistosomiasis dan HIV (serology), serta infeksi cacing, parasit lain, dan
Clostridium difficile (analisis feses). Kultur darah mengungkapkan S. Typhi (uji kerentanan:
Tabel 2). Analisis urin, dilakukan karena disuria dan pollakiuria, menghasilkan infeksi saluran
kemih (ISK) akibat Escherichia coli (4-MRGN (Klasifikasi Jerman bakteri Gram-negatif yang
menunjukkan resistensi terhadap 4 kelompok antibiotik bakterisida yang relevan secara klinis:
antibiotik sefalosporin dan asilureidopenilin, karbapenem danflouroquinolones [7]), OXA-48
positif; Unit pembentuk koloni: 106 / ml).

Sebagai akibatnya, para koleganya memberikan terapi antibiotik kombinasi sesuai dengan uji
kerentanan menggunakan ceftriaxone intravena (2 g dosis harian dipertahankan selama 28 hari
untuk mengatasi kekambuhan) dan oral sulfamethoxazole / trimethoprim (dosis harian 800/160
mg, dipertahankan selama 10 hari untuk mengatasi ISK ). Pasien sembuh total. Sekali lagi, 3
sampel tinja setelah pengobatan negatif untuk S. Typhi. Pasien telah bebas dari kekambuhan
selama 9 bulan.

Diskusi
Laporan kasus mengingatkan pentingnya saran medis pra-perjalanan individual,
menggambarkan diagnosa demam pada wisatawan yang kembali, dan menunjukkan bahwa
peningkatan resistensi multi-obat di antara bakteri Gram-negatif meningkatkan pengobatan dan
hasil dari demam tifoid. Khususnya, respon yang tertunda terhadap pengobatan dengan
meropenem diikuti oleh kekambuhan berat kemanjuran agen anti-mikroba pilihan terakhir.

Secara keseluruhan, saran medis pra-perjalanan pasien kami buruk (tidak ada tindakan
pencegahan makanan, tidak ada vaksinasi, tidak ada profilaksis malaria). Nasihat medis pra-
perjalanan individual termasuk vaksinasi terhadap demam tifoid mungkin telah mencegah
infeksi [27], [28]. Namun, perlindungan setelah imunisasi terbatas (75%), dan ada kebutuhan
mendesak untuk peningkatan vaksinasi demam tifoid [4]. Riwayat pasien serta temuan klinis
dan laboratorium cocok dengan demam tifoid (bandingkan: bagian pendahuluan) [4]. Selain
itu, diagnosis banding yang penting dikesampingkan oleh pemeriksaan klinis dan laboratorium
[29]. Oleh karena itu, kecurigaan demam tifoid dan pemberian ceftriaxone dibenarkan.

Keputusan untuk beralih pengobatan antimikroba ke meripenem pada hari ke-5 pengobatan
didasarkan pada penentuan kasus dan meningkatnya prevalensi MDR dan perluasan spektrum
bakteri Gram-negatif laktamase penghasil (ESBL) (termasuk Salmonella spp. ) di negara-
negara dimana pasien kami telah melakukan perjalanan ke (misalnya India dan Nepal) [8], [9].
Namun, beberapa alasan menentang perubahan ini. Pertama, perkiraan waktu pembersihan
demam demam tifoid adalah sekitar 7 hari dari awal pengobatan (kisaran: 3-12 hari),
tergantung pada antibiotik yang digunakan [2], [4], [30], [13], [31] , [32], [33]. Kedua, pasien
tidak cocok dengan kriteria sepsis pada saat rezim berubah [34]. Karena meropenem adalah
agen antimikroba pilihan terakhir untuk pengobatan infeksi Gram-negatif yang resistan
terhadap beberapa obat, akan masuk akal untuk menunggu hasil dari tes kerentanan. Setelah
hasilnya tersedia (Tabel 2), kembali ke ceftriaxone diindikasikan [3], [8].

Meskipun data klinis yang dapat diandalkan mendukung penggunaan meropenem untuk
pengobatan demam tifoid terbatas pada pengujian kerentanan in vitro dan beberapa laporan
kasus [9], [35], [36], kami menyelesaikan pengobatan menggunakan meropenem. Memang
obat itu tidak memenuhi harapan. Pencarian literatur mengungkapkan tiga laporan kasus lain
yang juga mempertanyakan kemanjuran klinis meropenem [35], [36], [37].

Memisahkan dari keempat kasus (seluruh naskah, keempat kasus merujuk pada: laporan ini,
Kleine et al. [35], Godbole et al. [36], dan Lukácová et al. [37]) tidak sesuai menanggapi
monoterapi meropenem, meskipun mengisolasikan sepenuhnya rentan (Tabel 2) [35], [36],
[37]. Keempat isolat menunjukkan resistensi ciprofloxacin dan dua isolat juga resisten terhadap
ceftriaxone (Tabel 2). Tidak ada pasien yang menunjukkan kondisi yang mendasari (mis.
Imunosupresi, kepatuhan bakteri pada bahan buatan, abses) yang mungkin menjelaskan respon
yang tidak memadai [35], [36], [37]. Godbole et al. mengusulkan bahwa penetrasi meropenem
intraseluler terbatas mungkin bertanggung jawab untuk pengobatan kegagalan [36].
Pengamatan bahwa siprofloksasin dan azitromisin (keduanya terakumulasi secara intraseluler,
yang terakhir bahkan dalam lisosom [38], [39]) sangat efektif terhadap strain S. Typhi yang
rentan, menekankan pentingnya tindakan intraseluler dari agen antimikroba [36] . Namun,
respon yang sangat baik terhadap pengobatan dengan neuropenem juga dilaporkan [40]. Selain
itu, penetrasi intraseluler terbatas (lebih tepatnya, kurangnya akumulasi intraseluler) adalah
kasus untuk semua β-laktam-antibiotik, termasuk amoksisilin, ampisilin, dan ceftriaxone [38],
[39], yang telah berhasil digunakan untuk obati demam tifoid [2], [4], [30].

Oleh karena itu, fenomena toleransi dan kegigihan (sebagaimana didefinisikan oleh Kerster
dan Fortune [41]) memberikan penjelasan alternatif [42]. Karena pertumbuhan yang lambat
dan dormansi, bakteri dapat bertahan sementara pada paparan konsentrasi agen antimikroba,
yang biasanya mematikan [42]. Jika hanya subpopulasi bakteri kecil yang menunjukkan
kemampuan yang sama, ini disebut persisten (jangan dikelirukan: infeksi yang tidak
dibersihkan secara efektif di inang juga disebut persisten) [42]. Fenena dapat diwariskan
(misalnya mutasi toleransi dalam modul toksin-antitoksin), atau diperoleh (mis. Diinduksi oleh
anti-biotik) [42], [43]. Kegagalan pengobatan karena toleransi dan persisten terjadi, meskipun
Minimal Inhibitory Centration (MIC) dari antibiotik yang digunakan jauh di bawah breakpoint
(cocok dengan keempat kasus) [42], [43]. Ini mengimplikasikan bahwa kelangsungan hidup
tidak terkait dengan fenomena resistensi [42], [43]. Saat ini, ada dua opsi untuk mendeteksi
toleransi dan persistensi: penentuan durasi minimum untuk membunuh 99% (MDK99 untuk
mendeteksi toleransi) dan 99,99% (MDK99,99 untuk mendeteksi persistensi) dari populasi
bakteri tertentu [42]; Pilihan lain yang lebih sederhana adalah Tes Difusi Toleransi (TDtest)
seperti yang disediakan oleh Grefen et al. [43]. Selain itu, beberapa mutasi toleransi dapat
dideteksi menggunakan teknik molekuler (mis. Deteksi mutasi dalam modul toksin-antitoksin
vapBC) [42], [43]. Sayangnya, tidak satu pun dari analisis ini dilakukan untuk salah satu dari
empat kasus.
Namun, S. Typhi memenuhi prasyarat toleransi dan kegigihan [42]:
1. variasi fenotipik dalam jaringan inang, yang menyebabkan eradikasi tertunda [44],
2. pembentukan sub-populasi yang toleran terhadap antibiotik [45],
3. pembentukan persisten yang tidak mereplikasi [46].
Kami percaya bahwa fenomena toleransi dan persisten paling tepat untuk menjelaskan respons
terbatas terhadap meropenem dalam keempat kasus, serta kekambuhan dalam kasus kami.
Kelangsungan hidup karena toleransi dan / atau persisten bersifat sementara [42], [43].
Antibiotik dengan waktu paruh pendek (misalnya amoksisilin, meropenem) karena itu lebih
mungkin membantu bakteri mengembangkan toleransi (yang mungkin mencapai 100%),
dibandingkan dengan antibiotik dengan waktu paruh yang lebih lama (misalnya ceftriaxone,
azithromycin) [42 ], [43]. Lukácová et al. tidak memperoleh tanggapan terhadap beberapa
antibiotik bakterisida yang diberikan sesuai dengan uji kepekaan, termasuk meropenem [37] -
mungkin karena pergantian antara antibiotik bakterisida tidak cocok untuk mengatasi toleransi
dan persistensi [42]. Kleine et al. melaporkan penurunan kasus meskipun mereka
menggandakan dosis meropenem [35]. Berbeda dengan resistensi yang tepat, yang dapat
diatasi dengan meningkatkan dosis, tindakan tersebut tidak cukup menangani toleransi dan
persisten [42], [43]. Respon kasus (dilaporkan oleh Kleine et al. [35]) setelah penambahan
fosfomisin pada hari ke 19 dari monoterapi meripemem mungkin kebetulan - fenomena
merespon pada durasi pengobatan yang lama [42] -, atau efek langsung kombinasi, karena
terapi kombinasi mikroba dapat mengatasi toleransi dan ketekunan. Kemanjuran antibiotik
bakteriostatik tidak dipengaruhi oleh fenomena [42]. Dengan demikian, dua kasus menanggapi
antibiotik bakteriostatik (kloramfenikol: Lukácová et al. [37], dan azitromisin: Godbole et
al.[36]) setelah pengobatan yang tidak memadai dengan antibiotik bakterisida, mis.
meropenem) [36], [37]. Untuk kasus yang dilaporkan oleh Godbole et al., Orang juga dapat
mengasumsikan efek terapi kombinasi (4 hari meropenem saja, 10 hari meropenem dan
azitromisin dalam kombinasi) [36].
Bahkan, satu studi menunjukkan bahwa kombinasi ceftriaxone dan azithromycin mengurangi
waktu pembersihan bakteri dan demam bila dibandingkan dengan monoterapi [47]. Oleh
karena itu, jika pengobatan dengan meropenem tidak dapat dihindari, kami setuju dengan
Kleine et al. dan Godbole et al. meripem yang harus dikombinasikan dengan agen antimikroba
[35], [36] yang lebih disukai menyediakan mode tindakan intraseluler [36] dan waktu paruh
yang panjang - setidaknya untuk kasus demam tifoid yang parah [35], [36] ]
Pasien kami kambuh 14 hari setelah selesai pengobatan (kambuh biasanya terjadi dalam waktu
hingga enam minggu setelah pengobatan [4]). Jika meropenem sama efektifnya dengan
ceftriaxone, pasien kami hanya memperlihatkan satu faktor risiko untuk kambuh (resistensi
ciprofloxacin yang terisolasi) dari tujuh faktor risiko yang dijelaskan dalam literatur medis:
1. obat yang dipilih untuk pengobatan (sefalosporin selain ceftriaxone> ceftriaxone>
ciprofloxacin> azithromycin);
2. durasi pengobatan;
3. konstipasi saat masuk;
4. demam dalam 14 hari setelah masuk;
5. Koinfeksi HIV;
6. infeksi dengan resistansi multi-obat / resisten ciprofloxacin.
7. kelainan anatomi dan struktural (mis. Schisto-telur somiasis, batu empedu) [2], [4], [11],
[12], [13], [30], [31], [32], [33].
Kami percaya bahwa pasien kambuh karena reaktivasi bakteri aktif yang disebarluaskan dari
kelenjar getah bening mesenterika, sebuah mekanisme yang disarankan oleh Griffin et al. [48].
Sangat mungkin bahwa meropenem tidak secara tepat menargetkan bakteri intraseluler,
dorman [36], [42]. Peningkatan durasi pengobatan mengurangi tingkat kekambuhan pasien
demam tifoid [33]. Fakta bahwa tindakan seperti itu cocok untuk mengatasi toleransi dan
persisten [42] mendukung asumsi kami. Selanjutnya:
1. saat masuk untuk kambuh, kelenjar getah bening mesenterika dati pasien kami sangat besar;
2. tiga sampel tinja negatif menunjukkan bahwa sistem hepatobiliar mungkin bukan sumber
kekambuhan;
3. penyembuhan klinis dan normalisasi lengkap parameter laboratorium (termasuk normalisasi
CRP) menjadi kambuh dari abses yang tidak mungkin.
Dengan tidak adanya rekomendasi untuk pengobatan kekambuhan (secara umum, kekambuhan
terjadi dua hingga enam minggu setelah pengobatan awal [4]), kami melakukan pengobatan
jangka panjang (ceftriaxone selama 28 hari). Yang lain lebih suka durasi pengobatan yang lebih
lama (mis. 60 hari) [5]. Azitromisin kemungkinan besar akan menjadi pilihan yang lebih baik
[2], [4], [13], [30], [31], [32], [33], tetapi sayangnya, pengujian kerentanan kami (Tabel 2)
tidak termasuk obat.
Dengan infeksi saluran kemih yang dihasilkan dari Escherichia coli yang resistan terhadap
beberapa obat (4-MRGN, OXA-48 positif), kasus ini menjadi lingkaran penuh. Gen resistensi
yang dikodekan oleh plasmid sangat mudah menular di antara bakteri Gram-negatif. Karena
daerah di mana infeksi Gram-negatif yang resistan terhadap beberapa obat sering terjadi (mis.
India) sebagian besar tumpang tindih dengan daerah di mana demam tifoid bersifat endemik,
kita mungkin akan segera dihadapkan dengan tantangan demam tifoid yang tidak dapat diobati
[8], [9].

Kesimpulan
Laporan kasus mengilustrasikan bahwa demam tifoid resisten multi-obat yang muncul
merupakan ancaman bagi orang yang tinggal di atau bepergian ke negara endemis. Analisis
kami menekankan perlunya data klinis yang dapat diandalkan mengevaluasi kemanjuran
karbapenem (misalnya meropenem) untuk pengobatan demam tifoid, dan menekankan
pentingnya untuk menyelidiki lebih lanjut dampak toleransi dan persisten pada pengobatan dan
hasil (misalnya mengkorelasikan hasil tes TD dengan hasil klinis). Strategi baru untuk
pencegahan infeksi (mis. Vaksin baru dan lebih baik) dan opsi pengobatan baru (mis. Agen
antimikroba baru) sangat dibutuhkan.