Uji Coba Fase 3 Difelikefalin pada Pasien Hemodialisis dengan Pruritus

Latar Belakang

Difelikefalin adalah agonis yang dibatasi secara perifer dan selektif dari reseptor opioid kappa

yang dianggap penting dalam memodulasi pruritus dalam kondisi seperti penyakit ginjal kronis.

Metode

Dilakukan dengan metode double blind, dimana menggunakan placebo sebagai control, uji coba

fase 3, dilakukan dengan menentukan pasien yang menjalani hemodialisa secara acak yang

mengalami pruritus sedang sampai berat yang akan menerima difelikefalin (dengan dosis 0,5

µg/kgBB) atau placebo selama 3x seminggu dalam kurun waktu 12 minggu. Hasil akhir utama

pada penelitian ini adalah penurunan presentase pasien setidaknya 3 poin dari poin awal pada

minggu ke 12 dalam skor rata-rata mingguan pada 24 hours Worst Itching Intensity Numerical

Rating Scale (WINRS; range skor 0 sampai 10, dimana semakin besar skor maka intensitas

pruritus semakin tinggi). Hasil selanjutnya terdiri dari perubahan standar kulaitas hidup yang

berkaitan dengan pruritus, persentase pasien dengan perubahan setidaknya 4 poin pada skor WI-

NRS pada minggu ke 12 dan kesejahteraan.

Hasil

Total 378 pasien yang diambil secara acak. Total 82 dari 158 (51,9%) pasien pada grup yang

menerima difelikefalin mengalami penurunan skor setidaknya 3 poin WI-NRS (primary

outcome) jika dibandingkan dengan grup yang menerima placebo sebanyak 51 dari 165 (30,9%).

Perhitungan persentase pasien dengan penurunan setidaknya 3 poin skor WI-NRS sebesar 49,1%
pada populasi yang meneriman difelikefalin jika disbandingkan dengan populasi yang menerima

placebo sebesar 27,9% (P<0,001). Difelikefalin juga menunjukkan hasil perubahan secara

signifikan dari baseline ke minggu 12 dalam pruritus yang berhubungan kualitas hidup yang

diukur dengan 5-D itch scale dan Skindex-10 scale. Perhitungan persentase dari pasien dengan

penurunan 4 poin dalam waktu 12 minggu pada skor WI-NRS secara signifikan lebih besar pada

populasi yang menerima difelikefalin dibandingkan dengan populasi yang hanya menerima

placebo (37,1% [obeservasi data pada 64 dari 158 pasien] vs 17,9% [observasi data pada 35 dari

165 pasien], P<0,001). Diare, dizziness, dan muntah umumnya ditemukan pada pasien yang

menerima difelikefalin dibandingkan dengan pasien yang menerima placebo.

Kesimpulan

Pasien yang diterapi dengan difelikefalin memiliki intensitas pruritus yang berkurang secara

signifikan dan kualitas hidup yang berubah menjadi lebih baik dibandingkan dengan pasien yang

diterapi dengan placebo.

Penyakit gagal ginjal kronis yang berkaitan dengan pruritus, yang juga dikenal dengan uremic

pruritus merupakan keadaan yang umum, yang menyusahkan, dan jarang diketahui yang

mengakibatkan >60% dari pasien yang manjalani hemodialisa, dengan 20% sampai 40%

melaporkan bahwa mereka mengalami pruritus derajat sedang sampai berat. Intensitas dan gatal

yang menyeluruh secara sistemik yang dialami pasien berkaitan dengan buruknya kualitas tidur,

depresi, penurunan kualitas hidup, peningkatan resiko infeksi dan peningkatan resiko kematian.

Saat ini ada terapi untuk uremic pruritus yang belum disahkan di Amerika atau Eropa, terapi off-

label telah dilaporkan memiliki efficacy yang terbatas atau efek samping substansial sehingga

mengindikasikan kebutuhan medis yang tidak terpenuhi.

Pathogenesis dari pruritus yang berkaitan dengan penyakit ginjal kronis belum sepenuhnya

diketahui. Beberapa hipotesis telah diajukan, termasuk gangguan metabolic, disregulasi system

imun, dan ketidakseimbangan pada endogen system opioid, dengan reseptor opioid kappa yang

didistribusikan secara perifer berpotensi berperan.

Difelikefalin (CR845) adalah agonis reseptor opioid kappa selektif yang dibatasi secara perifer

yang memberikan efek antipruritik dengan cara mengaktifkan reseptor opioid kappa pada neuron

perifer dan sel imun. Struktur hidrofilik small-peptide membatasi penyebaran pasif melewati

membrane, sehingga membatasi akses ke reseptor kappa opioid di system saraf pusat. Percobaan

fase 2 yang melibatkan pasien yang menjalani hemodialisis yang memiliki pruritus sedang

hingga berat menunjukkan penurunan yang bermakna secara klinis dalam intensitas gatal dan

peningkatan signifikan dalam kualitas hidup dan tidur terkait gatal pada pasien yang diobati

dengan difelikefalin dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo.

Di sini kami melaporkan hasil uji coba fase 3 yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan

difelikefalin pada pasien dewasa yang menjalani hemodialisis yang mengalami pruritus sedang

hingga berat.

Metode

Tempat Percobaan dan Populasi Pasien

KALM-1 adalah uji coba fase 3 secara acak, double blind, menggunakan plasebo sebagai control

yang dilakukan di 56 lokasi di Amerika Serikat; fase ekstensi label terbuka untuk mengevaluasi

keamanan jangka panjang sedang berlangsung. Pasien yang memenuhi kriteria ialah pasien

dewasa (≥18 tahun), dengan end stage kidney disease yang sedang menjalani hemodialysis

setidaknya tiga kali dalam seminggu untuk 3 bulan terakhir dan memiliki pruritus derajat sedang

sampai berat. Derajat keparahan pruritus didefinisikan sebagai skor rata-rata mingguan lebih dari

4 poin pada Skala Penilaian Angka Intensitas Gatal Terburuk (Worst Itching Intensity Numerical

Rating Scale [WI-NRS]) 24 jam. Skor rata-rata dikalkulasi dengan menggunakan penilaian

harian yang dilakukan selama 7 hari periode berjalan sebelum pengacakan (lihat kriteria

kelayakan pada Lampiran B dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap dari

artikel ini di NEJM.org). WI-NRS adalah skala 11 poin yang divalidasi, dengan skor mulai dari 0

hingga 10 dan dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan intensitas gatal yang lebih besar.

Semua pasien memberikan persetujuan tertulis sebelum berpartisipasi dalam uji coba.

Bentuk Uji Coba dan Assessment

Setiap pasien ditentukan secara random (rasio 1:1) untuk menerima difelikefalin intravena

(dalam dosis 0,5 µg/kgBB) atau placebo tiga kali dalam seminggu dalam 12 minggu.

Difelikefalin atau placebo diberikan secara intravena secara bolus kedalam venous port dari
sirkuit dialysis setelah sesi dialysis. Dosis dihitung berdasarkan rekomendasi dry body weight

untuk dialysis (berat dimana status volume pasien tidak overhidrasi ataupun unhidrasi,

berdasarkan ketentuan dokter; masing-masing sesi dialisis, cairan dikeluarkan untuk mencoba

menurunkan berat badan pasien menjadi berat kering yang ditentukan). Jika pasien menjalani

hemodialysis tambahan saat minggu pemberian, maka dosis tambahan difelikefalin ataupun

placebo diberikan sampai dengan maksimal empat dosis. Pemberian terapi yang beriringan

dengan dosis yang seimbang untuk antihistamin, glucocorticoid, opioid, gabapentin dan

pregabalin diijinkan jika digunakan saat kunjungan screening. Pemberian obat antipruritic yang

baru setelah masa kunjungan screening dilarang. Pengacakan dilakukan dengan menggunakan

sistem respons Web interaktif dan dikelompokkan berdasarkan penggunaan awal obat

antipruritic bersamaan dan riwayat kondisi medis yang ditentukan sebelumnya.

Selama 12 minggu waktu intervensi, pasien melaporkan intensitas gatal terburuk selama 24 jam

terakhir setiap hari menggunakan WI-NRS. Kualitas hidup yang berkaitan dengan pruritus

diukur dengan dua instrument yang telah tervalidasi, yaitu kuesioner multidimensional 5-D itch

dan Skindex-10. Kedua kuesioner diisi oleh pasien pada interval yang ditentukan sebelumnya

selama periode intervensi 12 minggu. Kuisioner diisi oleh setiap pasien tanpa bantuan apa pun.

Skala 5-D itch menilai lima penilaian dari pruritus (derajat, durasi, arah, disabilitas, dan

distribusi) selama recall period. Skor skala 5-D itch berkisar antara 5 sampai 25, dengan

peningkatan skor mengindikasikan buruknya kualitas hidup yang berkaitan dengan nyeri. Skala

Skindex-10 telah dikembangkan secara spesifik untuk uremic pruritus dan diukur