Uji Coba Fase 3 Difelikefalin pada Pasien Hemodialisis dengan Pruritus

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Difelikefalin adalah agonis yang dibatasi secara perifer dan selektif dari reseptor opioid kappa
yang dianggap penting dalam memodulasi pruritus dalam kondisi seperti penyakit ginjal kronis.

METODE

Dalam uji coba double-blind, terkontrol plasebo, fase 3 ini, kami secara acak menugaskan pasien
yang menjalani hemodialisis yang memiliki pruritus sedang hingga berat untuk menerima
difelikefalin intravena (dengan dosis 0,5 μg per kilogram berat badan) atau plasebo tiga kali per
minggu selama 12 minggu. Hasil utama adalah persentase pasien dengan peningkatan
(penurunan) minimal 3 poin dari awal pada minggu ke 12 dalam skor rata-rata mingguan pada
Skala Penilaian Angka Intensitas Gatal Terburuk (WI-NRS) 24 jam, skor berkisar dari 0 hingga 10,
dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan intensitas gatal yang lebih besar). Hasil sekunder
termasuk perubahan dari awal dalam ukuran kualitas hidup terkait gatal, persentase pasien
dengan peningkatan setidaknya 4 poin dalam skor WI-NRS pada minggu 12, dan keamanan.

HASIL

Sebanyak 378 pasien menjalani pengacakan. Sebanyak 82 dari 158 pasien (51,9%) pada
kelompok difelikefalin mengalami penurunan setidaknya 3 poin dalam skor WI-NRS (hasil
primer), dibandingkan dengan 51 dari 165 (30,9%) pada kelompok plasebo. Persentase imputasi
pasien dengan penurunan setidaknya 3 poin dalam skor WI-NRS adalah 49,1% pada kelompok
difelikefalin, dibandingkan dengan 27,9% pada kelompok plasebo (P <0,001). Difelikefalin juga
menghasilkan peningkatan yang signifikan dari awal hingga 12 minggu dalam kualitas hidup
terkait gatal yang diukur dengan skala gatal 5-D dan skala Skindex-10. Persentase imputasi
pasien dengan penurunan setidaknya 4 poin dalam skor WI-NRS pada minggu 12 secara
signifikan lebih besar pada kelompok difelikefalin dibandingkan pada kelompok plasebo (37,1%
[data yang diamati: 64 dari 158 pasien] vs 17,9% [data yang diamati: 35 dari 165 pasien], P
<0,001). Diare, pusing, dan muntah lebih sering terjadi pada kelompok difelikefalin daripada
pada kelompok plasebo.

CONCLUSIONS

Pasien yang diobati dengan difelikefalin mengalami penurunan intensitas gatal yang signifikan
dan meningkatkan kualitas hidup terkait gatal dibandingkan dengan mereka yang menerima
plasebo. (Didanai oleh Cara Therapeutics; nomor KALM-1 ClinicalTrials.gov, NCT03422653.)

Pruritus terkait penyakit ginjal kronis, juga dikenal sebagai pruritus uremik, adalah kondisi
umum, menyusahkan, dan kurang dikenal yang memengaruhi lebih dari 60% pasien yang
menjalani hemodialisis, dengan 20 hingga 40% pasien yang melaporkan pruritus sedang hingga
berat. Gatal sistemik umum pada pasien ini berhubungan dengan kualitas tidur yang buruk,
depresi, penurunan kualitas hidup, peningkatan risiko infeksi, dan peningkatan risiko kematian.
Saat ini tidak ada terapi yang disetujui untuk pruritus uremik di Amerika Serikat atau Eropa, dan
perawatan yang tidak diberi label telah dilaporkan memiliki kemanjuran terbatas atau efek
samping yang substansial, yang mengindikasikan kebutuhan medis yang tidak terpenuhi.

Patogenesis penyakit ginjal kronis terkait pruritus tidak sepenuhnya dipahami. Beberapa
hipotesis telah diajukan, termasuk gangguan metabolisme, respon imun yang tidak teratur, dan
ketidakseimbangan dalam sistem opioid endogen, dengan reseptor opioid kappa yang
didistribusikan secara perifer berpotensi berperan.

Difelikefalin (CR845) adalah agonis reseptor opioid kappa selektif yang dibatasi secara perifer
yang memberikan efek antipruritik dengan cara mengaktifkan reseptor opioid kappa pada
neuron perifer dan sel imun. Struktur peptida kecil hidrofilik membatasi difusi pasif melintasi
membran, sehingga membatasi akses ke reseptor opioid kappa dalam sistem saraf pusat.
Percobaan fase 2 yang melibatkan pasien yang menjalani hemodialisis yang memiliki pruritus
sedang hingga berat menunjukkan penurunan yang bermakna secara klinis dalam intensitas
gatal dan peningkatan signifikan dalam kualitas hidup dan tidur terkait gatal pada pasien yang
diobati dengan difelikefalin dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo. Di sini kami
melaporkan hasil uji coba fase 3 yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan difelikefalin
pada pasien dewasa yang menjalani hemodialisis yang mengalami pruritus sedang hingga berat.

METODE

Situs Percobaan dan Populasi Pasien KALM-1 adalah uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol
plasebo, fase 3 yang dilakukan di 56 lokasi di Amerika Serikat; fase ekstensi label terbuka untuk
mengevaluasi keamanan jangka panjang sedang berlangsung. Pasien yang memenuhi syarat
adalah orang dewasa (≥18 tahun) dengan penyakit ginjal stadium akhir yang telah menjalani
hemodialisis setidaknya tiga kali seminggu selama setidaknya 3 bulan dan yang memiliki
pruritus sedang hingga parah. Pruritus sedang-berat didefinisikan sebagai skor rata-rata
mingguan lebih dari 4 poin pada Skala Penilaian Angka Intensitas Gatal Terburuk (WI-NRS) 24
jam. Skor rata-rata dihitung dengan menggunakan penilaian harian yang dilakukan selama 7 hari
periode berjalan sebelum pengacakan (lihat kriteria kelayakan pada Lampiran B dalam Lampiran
Tambahan, tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org). WI-NRS adalah skala 11
poin yang divalidasi, dengan skor mulai dari 0 hingga 10 dan dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan intensitas gatal yang lebih besar. Semua pasien memberikan persetujuan tertulis
sebelum partisipasi uji coba.

Desain dan Penilaian Percobaan

Pasien yang memenuhi syarat secara acak (dalam rasio 1: 1) untuk menerima difelikefalin
intravena (dengan dosis 0,5 μg per kilogram berat badan) atau plasebo yang cocok tiga kali
seminggu selama 12 minggu. Difelikefalin atau plasebo diberikan sebagai bolus intravena ke
port vena dari rangkaian dialisis setelah setiap sesi dialisis. Dosis dihitung berdasarkan resep
berat badan kering untuk dialisis (yaitu, berat badan di mana status volume pasien tidak
overhidrasi atau kekurangan cairan, sesuai dengan tekad dokter; pada setiap sesi dialisis, cairan
dikeluarkan untuk mencoba menurunkan berat pasien dengan berat kering yang ditentukan ini).
Jika seorang pasien menjalani sesi dialisis tambahan selama minggu tertentu, dosis tambahan
difelikefalin atau plasebo diberikan, hingga maksimum empat dosis. Pengobatan bersamaan
dengan dosis stabil antihistamin, glukokortikoid, opioid, gabapentin, dan pregabalin diizinkan
jika digunakan pada saat kunjungan skrining; dimulainya obat antipruritic baru setelah
kunjungan skrining dilarang. Pengacakan dilakukan dengan menggunakan sistem respons Web
interaktif dan dikelompokkan berdasarkan penggunaan awal obat antiprurit bersamaan dan
riwayat kondisi medis yang ditentukan sebelumnya.

Selama periode intervensi 12 minggu, pasien melaporkan intensitas gatal terburuk selama 24
jam terakhir setiap hari menggunakan WI-NRS. Kualitas hidup terkait gatal diukur dengan
menggunakan dua instrumen yang divalidasi, gatal 5-D dan kuesioner multidimensi Skindex-10.
Kedua kuesioner diisi oleh pasien pada interval yang ditentukan sebelumnya selama periode
intervensi 12 minggu. Kuisioner diisi oleh setiap pasien tanpa bantuan apa pun. Skala gatal 5-D
menilai lima dimensi gatal (derajat, durasi, arah, kecacatan, dan distribusi) selama periode
penarikan 2 minggu. Skor pada skala gatal 5-D berkisar dari 5 hingga 25, dengan skor yang lebih
tinggi menunjukkan kualitas hidup yang berhubungan dengan gatal yang lebih buruk. Skala
Skindex-10 dikembangkan khusus untuk pruritus uremik dan mengukur efek mingguan gatal di
tiga domain (penyakit, suasana hati dan tekanan emosional, dan fungsi sosial). Skor pada
rentang skala Skindex-10 dari 0 hingga 60, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas
hidup terkait gatal yang lebih buruk. Keamanan dievaluasi dengan memantau kejadian buruk,
tanda-tanda vital, pengukuran laboratorium klinis, dan elektrokardiogram. Pasien, staf peneliti,
dan tim uji sponsor (Cara Therapeutics) tetap tidak mengetahui tugas-tugas kelompok uji coba
setiap saat.

Setelah menyelesaikan periode intervensi 12 minggu, pasien memasuki periode penghentian 2

minggu selama tidak ada difelikefalin atau plasebo yang diberikan. Pasien dimonitor untuk
tanda-tanda potensial ketergantungan fisik dengan menggunakan Skala Penarikan Opioid
Pendek (SHOWS), yang mengukur keparahan gejala penarikan dan yang diselesaikan setiap hari
oleh pasien, dan Objective Opioid With-drawal Scale (OOWS), yang mencakup 13 tanda
penarikan, yang dinilai oleh pengamat terlatih pada setiap kunjungan dialisis.

Setelah intervensi 12 minggu dan periode penghentian 2 minggu, pasien yang memenuhi syarat
diundang untuk memasuki fase ekstensi label terbuka 52 minggu untuk mengevaluasi lebih
lanjut keamanan difelikefalin selama paparan jangka panjang. Fase ekstensi sedang
berlangsung.

Pengawasan Percobaan.

Uji coba ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki, Konferensi Internasional
tentang Pedoman Harmonisasi untuk Praktik Klinik yang Baik, dan persyaratan peraturan yang
berlaku. Komite pemantauan keselamatan independen melakukan pemantauan keselamatan
pasien tanpa batas selama percobaan. Protokol uji coba (tersedia di NEJM.org) telah disetujui
oleh dewan peninjau kelembagaan di setiap lembaga yang berpartisipasi.

Semua penulis berpartisipasi dalam interpretasi data percobaan. Naskah disiapkan oleh penulis,
dengan bantuan penulisan medis yang didanai oleh sponsor uji coba. Para penulis memberikan
persetujuan akhir untuk pengajuan naskah untuk publikasi. Para penulis menjamin kelengkapan
dan keakuratan data dan untuk kesetiaan uji coba terhadap protokol.

Hasil Khasiat

Hasil efikasi primer adalah persentase pasien yang mengalami peningkatan (penurunan)
minimal 3 poin dari awal pada minggu ke 12 dalam skor rata-rata mingguan pada WI-NRS
harian. Ambang kategoris penurunan setidaknya 3 poin dipilih berdasarkan analisis psikometrik
data dari uji coba fase 2 sebelumnya yang menunjukkan bahwa penurunan 3 poin mewakili
peningkatan yang bermakna secara klinis dalam intensitas gatal pada populasi pasien ini. . Hasil
efikasi sekunder yang telah ditentukan sebelumnya adalah perubahan rata-rata dari awal pada
minggu ke-12 dalam skor total skala gatal, perubahan rata-rata dari awal pada minggu ke-12
pada skor total skala Skindex-10, dan persentase pasien yang mengalami peningkatan.
(penurunan) minimal 4 poin dari baseline pada minggu ke 12 dalam skor WI-NRS mingguan.

Analasis Statistik

Kami menghitung bahwa sampel yang direncanakan dari 350 pasien akan memberikan uji coba
dengan 79% hingga 90% atau kekuatan yang lebih besar untuk mendeteksi perbedaan antara
kelompok mulai dari 15 hingga 20 poin persentase dalam hasil primer (dengan asumsi
tanggapan dalam 30% dari pasien dalam kelompok plasebo) berdasarkan uji kontinuitas chi-
square dua sisi yang dikoreksi pada tingkat signifikansi 0,05. Analisis sementara untuk reestimasi
ukuran sampel dilakukan oleh komite pemantauan data independen setelah 50% dari 350
pasien pertama menyelesaikan periode intervensi 12 minggu atau menghentikan rejimen uji
coba. Dalam analisis primer, hilang rata-rata skor WI-NRS mingguan. Diperkirakan dengan
penggunaan imputasi berganda dengan asumsi hilang secara acak. Untuk setiap kumpulan data
yang dimasukkan, perbedaan antara plasebo dan difelikefalin dianalisis dengan menggunakan
model logistik-regresi yang mengandung istilah untuk kelompok uji coba, skor WI-NRS awal,
penggunaan awal obat antipruritic, dan riwayat kondisi medis yang ditentukan sebelumnya.
Proses imputasi ganda diimplementasikan secara terpisah untuk pasien yang berkontribusi pada
penilaian sementara dan mereka yang menjalani pengacakan setelah penilaian sementara. Nilai
P akhir dihitung dengan menggunakan statistik uji bobot Cui-Hung-Wang. Pengujian hasil primer
adalah dua sisi pada tingkat alfa 0,05. Dalam analisis primer yang ditentukan sebelumnya, skor
WI-NRS yang dilaporkan ketika pasien tidak lagi menerima difelikefalin atau plasebo setelah
selesainya atau penghentian rejimen percobaan disensor dan diperlakukan sebagai data yang
hilang. Analisis tambahan dilakukan yang mencakup semua skor WI-NRS yang dilaporkan selama
periode double-blind, terlepas dari apakah pasien menerima atau telah menghentikan
difelikefalin atau plasebo. Analisis sensitivitas dilakukan untuk menilai kekokohan analisis efikasi
primer di bawah asumsi data yang hilang dan algoritma imputasi yang berbeda (Lampiran D
dalam Lampiran Tambahan).

Hasil sekunder dianalisis sesuai dengan hierarki yang ditentukan sebelumnya (skala gatal 5-D
pertama, kemudian skala Skindex-10, dan kemudian persentase pasien dengan penurunan ≥4
poin dari awal hingga 12 minggu dalam skor WI-NRS rata-rata mingguan). Perubahan skor pada
skala 5-D dan Skindex-10 pada minggu 12 dianalisis dengan menggunakan analisis model
kovarians (ANCOVA), dengan kelompok uji coba sebagai efek tetap dan skor awal serta faktor
stratifikasi sebagai kovariat. Persentase pasien yang mengalami penurunan setidaknya 4 poin
dari awal hingga 12 minggu dalam skor rata-rata WI-NRS mingguan dianalisis dengan
menggunakan metode yang dijelaskan untuk hasil utama.
Untuk mengontrol kesalahan tipe I, strategi penjaga gerbang diterapkan. Pengujian hasil
sekunder adalah untuk melanjutkan hanya jika analisis kemanjuran primer signifikan pada
tingkat 5%. Pengujian hasil sekunder adalah dua sisi dan dilakukan secara berurutan dengan
nilai alpha 0,05. Nilai P untuk setiap hasil sekunder dianggap dapat disimpulkan hanya jika hasil
sebelumnya dalam prosedur pengujian sekuensial signifikan secara statistik. Semua analisis
kemanjuran dilakukan pada populasi yang ingin diobati, yang didefinisikan sebagai semua
pasien yang menjalani pengacakan. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat
lunak SAS, versi 9.4 (SAS Institute).

Untuk menilai apakah ketergantungan fisik berkembang selama perawatan difelikefalin,

perubahan rata-rata dalam skor pada SHOWS dan OOWS selama periode penghentian 2 minggu
dianalisis dengan menggunakan model ANCOVA dengan kelompok uji coba dan skor awal
sebagai kovariat. Kejadian yang tidak diinginkan diberi kode sesuai dengan ketentuan yang lebih
disukai dalam Kamus Medis untuk Kegiatan Regulasi, versi 20.1. Analisis keamanan untuk
periode intervensi 12 minggu dilakukan pada populasi keselamatan, yang didefinisikan sebagai
semua pasien yang telah menjalani pengacakan dan menerima setidaknya satu dosis
difelikefalin atau plasebo; analisis keamanan untuk periode penghentian dilakukan untuk pasien
yang memiliki setidaknya satu kunjungan pada periode penghentian. Analisis untuk penarikan
potensial selama periode penghentian dilakukan pada subkelompok pasien yang menyelesaikan
periode intervensi 12 minggu, menerima setidaknya enam dosis difelikefalin atau plasebo dalam
2 minggu terakhir periode intervensi, dan memiliki setidaknya satu kunjungan di periode
penghentian. Rencana analisis statistik tersedia dengan protokol.

HASIL

Pasien Percobaan

Sebanyak 378 pasien terdaftar dalam uji coba saat ini antara Februari 2018 dan Desember 2018.
Karakteristik klinis demografi dan dasar pasien dirangkum dalam Tabel 1 dan pada Tabel S1
dalam Lampiran Tambahan. Kelompok uji coba seimbang dengan baik sehubungan dengan
karakteristik dasar yang relevan secara klinis. Rata-rata (± SD) skor WI-NRS awal adalah 7,1 ± 1,4
pada kelompok difelikefalin dan 7,3 ±
1,6 pada kelompok plasebo. Penggunaan
bersamaan obat antipruritic dilaporkan
oleh 38,1% pasien dalam kelompok
difelikefalin dan oleh 41,5% pasien dalam
kelompok plasebo. Gambar S1
menunjukkan pengacakan dan
tindak lanjut pasien.

Pengeluaran Utama

Difelikefalin menghasilkan
peningkatan yang signifikan,
dibandingkan dengan plasebo, pada hasil primer (Gbr. 1). Pada minggu ke 12, estimasi
persentase pasien yang mengalami peningkatan (penurunan) minimal 3 poin dari awal pada WI-
NRS secara signifikan lebih besar pada kelompok difelikefalin dibandingkan pada kelompok
plasebo (49,1% vs 27,9%; risiko relatif , 1,65; interval kepercayaan 95%, 1,26-2,14; P <0,001)
(Gbr. 1A dan Tabel 2). Efek pengobatan terbukti pada minggu 1 (Gbr. 2). Hasil serupa dilaporkan
ketika hanya data selama penerimaan difelikefalin atau plasebo yang digunakan (51,0% vs
27,6%) (Tabel 2). Analisis sensitivitas hasil primer menghasilkan hasil yang konsisten dengan
analisis primer (Tabel S2).
* Nilai plus – minus adalah rata-rata ± SD. Persentase mungkin tidak total 100 karena
pembulatan. Untuk mengonversi nilai bilirubin ke miligram per desiliter, bagi dengan 17.1.
Untuk mengonversi nilai kalsium menjadi miligram per desiliter, dibagi dengan 0,250. Untuk
mengonversi nilai fosfor ke miligram per desiliter, bagi dengan 0,3229.

† Data mengecualikan satu pasien yang telah secara acak ditugaskan untuk kelompok plasebo
dan yang menarik diri dari percobaan sebelum menerima dosis pertama plasebo (Gbr. S1).

‡ Ras dilaporkan oleh pasien. Lainnya termasuk American Indian atau Alaska Native, Asia, dan
Native Hawaiian atau Kepulauan Pasifik lainnya.

§ Berat badan kering yang diresepkan untuk dialisis adalah berat di mana status volume pasien
tidak overhidrasi atau kekurangan cairan, sesuai dengan tekad dokter; pada setiap sesi dialisis,
cairan dikeluarkan untuk mencoba menurunkan berat badan pasien menjadi berat kering yang
ditentukan ini.

¶ Diabetes mencakup diabetes saja, diabetes dan hipertensi, atau diabetes dan lainnya;
hipertensi termasuk hipertensi (atau penyakit pembuluh besar) sendiri atau hipertensi (atau
penyakit pembuluh besar) dan lainnya; dan glomerulonefritis termasuk glomerulonefritis saja
atau glomerulonefritis dan lainnya.

‖ Terdaftar adalah obat yang dilaporkan oleh lebih dari 2% pasien di kedua kelompok uji coba.

** Kondisi termasuk jatuh, fraktur terkait jatuh, keadaan bingung, perubahan status mental,
disorientasi, gangguan gaya berjalan, dan gangguan gerakan. Intensity Intensitas gatal terburuk
dievaluasi dengan menggunakan Skala Penilaian Angka Intensitas Gatal Terburuk (WI-NRS), skala
11 poin yang mengukur intensitas gatal terburuk selama 24 jam sebelumnya; skor berkisar dari
0 hingga 10, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan intensitas yang lebih besar.

‡‡ Skor pada skala gatal 5-D berkisar dari 5 hingga 25, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan kualitas hidup yang berhubungan dengan gatal yang lebih buruk.

§§ Skor pada rentang skala Skindex-10 dari 0 hingga 60, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan kualitas hidup terkait gatal yang lebih buruk.

Gambar 1. Hasil selama Periode

Intervensi 12-Minggu.

Panel A menunjukkan persentase

pasien yang mengalami peningkatan (penurunan) minimal 3 poin (hasil primer) dan setidaknya
4 poin (hasil sekunder) dari awal pada minggu ke-12 dalam skor rata-rata mingguan pada
Numerik Intensitas Gatal Terburuk harian. Skala Penilaian (WI-NRS). Skor berkisar dari 0 hingga
10, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan intensitas yang lebih besar. Penurunan 3 poin
merupakan peningkatan bermakna secara klinis pada pasien yang menjalani hemodialisis
dengan pruritus sedang hingga berat; perubahan 4 poin telah diperkirakan sebagai perbedaan
minimal yang penting secara klinis pada pasien dengan psoriasis. Ada 189 pasien di setiap
kelompok percobaan. Panel B menunjukkan persentase pasien yang mengalami peningkatan
(penurunan) minimal 3 poin dari awal pada minggu ke 12 dalam skor rata-rata mingguan pada
WI-NRS harian dalam subkelompok yang ditentukan sesuai dengan penggunaan awal obat
antipruritic. Subkelompok pasien dengan penggunaan awal obat antipruritic termasuk 78 pasien
dalam kelompok plasebo dan 72 pada kelompok difelikefalin; subkelompok tanpa penggunaan
awal obat antipruritic masing-masing termasuk 111 dan 117 pasien. Panel C menunjukkan
perubahan rata-rata dari baseline dalam skor total 5-D gatal pada minggu ke 12 (hasil sekunder;
skor pada skala gatal 5-D dari 5 hingga 25, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas
hidup terkait gatal yang lebih buruk). Panel D menunjukkan perubahan rata-rata dari baseline
dalam skor Skindex-10 total pada minggu ke 12 (hasil sekunder; skor berkisar dari 0 hingga 60,
dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup terkait gatal yang lebih buruk). Baris
kesalahan menunjukkan kesalahan standar. Nilai P untuk hasil dalam Panel A dihitung dengan
menggunakan regresi logistik, dengan penerapan prosedur Cui-Hung-Wang. Nilai P dalam Panel
C dan D dihitung dengan menggunakan analisis model kovarian.

Hasil Sekunder

Semua hasil sekunder dalam hierarki pengujian yang ditentukan sebelumnya menunjukkan peningkatan
yang signifikan dengan difelikefalin dibandingkan dengan plasebo. Agen aktif secara signifikan
meningkatkan kualitas hidup terkait gatal dibandingkan dengan plasebo yang diukur dengan skor total
pada skala gatal 5-D (P <0,001) dan skala Skindex-10 (P <0,001). Pada minggu 12, perubahan mean-
kuadrat (± SE) dari baseline pada skor total 5-D adalah -5,0 ± 0,3 pada kelompok difelikefalin,
dibandingkan dengan -3,7 ± 0,3 pada kelompok plasebo (Gbr. 1C dan Tabel 2). Perbedaan antara
kelompok dalam mendukung difelikefalin diamati untuk empat dari lima dimensi gatal, termasuk
distribusi, durasi, derajat, dan arah (Tabel S3). Perubahan rata-rata kuadrat dari baseline pada minggu ke
12 dalam skor total Skindex-10 adalah –17,2 ± 1,3 pada kelompok difelikefalin dan –12,0 ± 1,2 pada
kelompok plasebo (Gambar 1D dan Tabel 2); efek yang lebih besar diamati dengan difelikefalin
dibandingkan dengan plasebo di semua domain (Tabel S4). Selain itu, persentase pasien yang secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok difelikefalin daripada pada kelompok plasebo mengalami
penurunan setidaknya 4 poin dari awal pada minggu ke 12 dalam skor rata-rata WI-NRS mingguan (37,1%
vs 17,9%, P <0,001 ) (Gbr. 1A dan Tabel 2). Besarnya efek pengobatan adalah serupa di seluruh
subkelompok bertingkat sesuai dengan penggunaan awal obat antipruritic (Gambar 1B).
* Nilai plus – minus adalah kuadrat terkecil berarti ± SE. Analisis efikasi dilakukan pada populasi
yang ingin diobati. Perbaikan ditunjukkan dengan penurunan skor di semua penilaian skala.
Hasil primer dan sekunder dievaluasi dengan menggunakan prosedur pengujian statistik
hierarkis yang ditentukan sebelumnya; nilai P untuk setiap hasil dianggap inferensial jika hasil
sebelumnya dalam prosedur pengujian sekuensial signifikan pada tingkat signifikansi 0,05 dua
sisi. CI menunjukkan interval kepercayaan, dan NA tidak berlaku (karena nilai P dilaporkan hanya
untuk hasil kemanjuran yang termasuk dalam rencana pengujian hierarkis).

† Ini adalah modifikasi dari analisis yang ditentukan sebelumnya yang mencakup skor WI-NRS
yang dilaporkan selama periode intervensi, terlepas dari apakah pasien menerima atau telah
menghentikan difelikefalin atau plasebo. Dalam analisis yang ditentukan sebelumnya, yang
hanya mencakup skor selama menerima difelikefalin atau plasebo, 51,0% dari pasien yang
menerima difelikefalin, dibandingkan dengan 27,6% pasien yang menerima plasebo, mengalami
peningkatan setidaknya 3 poin dari baseline pada minggu ke 12 pada minggu ke-12. skor rata-
rata mingguan WI-NRS 24 jam harian (P <0,001) (Tabel S7).

‡ Dalam analisis ini, data yang dilaporkan selama periode intervensi, terlepas dari apakah pasien
menerima atau telah menghentikan difelikefalin atau plasebo, dimasukkan. Analisis yang
ditentukan sebelumnya yang hanya mencakup skor selama penerimaan difelikefalin atau
plasebo ditunjukkan pada Tabel S7.

§ Ada 78 pasien dalam kelompok plasebo dan 72 pada kelompok difelikefalin.

¶ Ada 111 pasien dalam kelompok plasebo dan 117 pada kelompok difelikefalin.
Gambar 2. Perubahan Rata-Rata dalam Skor Skala Numerik Intensitas Gatal Terburuk (WI-
NRS)

Ditampilkan adalah perubahan kuadrat-terkecil dari baseline (estimasi poin) dalam skor WI-NRS
mingguan, sebagaimana dianalisis dengan menggunakan model efek-campuran dengan
tindakan berulang. Skor berkisar dari 0 hingga 10, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
intensitas yang lebih besar. Bilah I menunjukkan kesalahan standar. Data yang hilang diimputasi
dengan penggunaan imputasi berganda dengan asumsi yang hilang secara acak. Ada 189 pasien
di setiap kelompok percobaan.

Keamanan

Insiden efek samping keseluruhan adalah 68,8% (130 dari 189 pasien) pada kelompok
difelikefalin dan 62,2% (117 dari 188 pasien) pada kelompok plasebo (Tabel 3). Efek samping
yang paling umum pada pasien yang menerima difelikefalin adalah diare, pusing, dan muntah;
kejadian ini umumnya ringan sampai sedang dalam keparahan dan diselesaikan tanpa
konsekuensi klinis yang jelas.

Efek samping serius terjadi pada 49 pasien (25,9%) pada kelompok difelikefalin dan pada 41
pasien (21,8%) pada kelompok plasebo selama periode intervensi 12 minggu. Efek samping
serius yang paling umum dilaporkan pada kelompok difelikefalin adalah hiperkalemia (pada 4
pasien [2,1%] pada setiap kelompok), pneumonia (pada 3 [1,6%] pada kelompok difelikefalin
dan 5 [2,7%] pada kelompok plasebo) , sepsis (masing-masing 3 (1,6%) dan 4 [2,1%]), hipotensi
(dalam 3 [1,6%] dan 2 [1,1%]), dan penyakit paru obstruktif kronis (dalam 3 [1,6%] dan 1
[ 0,5%]) (Tabel S5). Ada dua kematian pada setiap kelompok selama periode intervensi 12
minggu, termasuk dua kematian akibat sepsis pada kelompok difelikefalin dan dua kematian
akibat syok septik pada kelompok plasebo.

Efek samping menyebabkan penghentian pengobatan pada 15 pasien (7,9%) pada kelompok
difelikefalin dan pada 9 pasien (4,8%) pada kelompok plasebo. Efek samping yang paling umum
yang mengakibatkan penghentian adalah pusing (pada 3 pasien [1,6%] pada kelompok
difelikefalin dan tidak ada pasien dalam kelompok plasebo) dan syok septik (tidak ada pasien
dalam kelompok difelikefalin dan 3 pasien [1,6%] pada kelompok plasebo) (Tabel S6).

Tidak ada perbedaan substansial antara kelompok percobaan dalam kejadian kelainan yang
relevan secara klinis dalam tanda-tanda vital, tes laboratorium, atau temuan elektrokardiografi.
Tidak ada tanda-tanda ketergantungan fisik potensial yang diamati selama periode penghentian
2 minggu, yang diukur dengan skor SHOWS dan OOWS (Gbr. S2). Tidak ada efek samping yang
terkait dengan penarikan pada kelompok uji coba pada penghentian difelikefalin atau plasebo.
Ada satu kematian mendadak pada pasien yang sebelumnya ditugaskan ke kelompok plasebo.
Tidak ada efek samping dari disforia, halusinasi, atau euforia yang dilaporkan pada kelompok
difelikefalin selama seluruh persidangan.

DISKUSI

Dalam percobaan ini, difelikefalin menyebabkan peningkatan yang signifikan, dibandingkan

dengan plasebo, dalam intensitas pruritus sebagaimana dinilai untuk hasil primer. Selain itu,
skor hasil sekunder yang mencakup intensitas gatal dan penilaian kualitas hidup terkait gatal
multidimensi lebih disukai dibandingkan dengan plasebo. Efek pengobatannya cepat (terbukti
pada minggu 1) dan bertahan selama 12 minggu pengobatan.

Analisis sensitivitas eksplorasi dari hasil primer menghasilkan hasil yang konsisten dengan
analisis primer, yang menunjukkan kekokohan data di bawah asumsi data-hilang yang berbeda
dan algoritma imputasi. Hasil primer-hasil didukung oleh perbaikan signifikan untuk semua hasil
sekunder, yang memperkuat konsep bahwa pengurangan intensitas gatal terlihat dengan
pengobatan difelikefalin dikaitkan dengan efek positif pada kualitas hidup di berbagai domain
yang penting untuk pasien. Selain itu, besarnya efek pengobatan pada intensitas gatal konsisten
di seluruh subkelompok bertingkat sesuai dengan penggunaan awal obat antipruritic, yang
menunjukkan bahwa pengurangan yang diamati dalam keparahan pruritus tidak disebabkan
oleh pengobatan bersamaan dengan obat antipruritic.

Insiden efek samping pada kedua kelompok uji coba tinggi, yang mencerminkan populasi pasien
yang rentan yang datang dengan kondisi hidup bersama yang signifikan secara klinis. Efek
samping serius dan kematian yang paling sering dilaporkan tampaknya seimbang di semua
kelompok uji coba. Efek samping dari diare, pusing, dan muntah lebih sering pada pasien yang
menerima difelikefalin daripada pada mereka yang menerima plasebo.

Dalam temuan yang konsisten dengan sifat farmakologis dan fisikokimia difelikefalin, tidak ada
bukti penyalahgunaan atau pengembangan ketergantungan fisik selama uji coba 12 minggu.
Dalam tes pengikatan reseptor dan fungsional, difelikefalin tidak memiliki aktivitas yang dapat
dideteksi pada reseptor opioid mu atau delta atau reseptor lain yang, dalam pekerjaan lain,
telah dikaitkan dengan ketergantungan. Studi pada hewan dan manusia yang secara khusus
dirancang untuk mengevaluasi kecanduan. sifat-sifat molekul telah menyarankan kemungkinan
rendah kemungkinan penyalahgunaan dengan difelikefalin.30,31 Kami mengamati tidak ada
kejadian disforia atau halusinasi, keduanya merupakan efek samping yang terdokumentasi
dengan baik yang telah dikaitkan dengan agonis reseptor opioid kappa yang bekerja secara
terpusat. Temuan ini menunjukkan keuntungan keamanan yang mungkin dari agonis opioid
kappa selektif terbatas perifer dibandingkan dengan opioid mu dan agonis reseptor opioid
kappa kerja terpusat.

Percobaan terkontrol ini, fase 3 menunjukkan manfaat klinis yang bermakna pada pasien
dengan pruritus terkait penyakit ginjal kronis selama periode intervensi 12 minggu. Hasil
mengkonfirmasi dan memperluas temuan uji coba fase 2 difelikefalin sebelumnya yang
menunjukkan pengurangan efektif intensitas gatal pada pasien dengan pruritus terkait penyakit
ginjal kronis.

Uji coba ini memiliki batasan tertentu. Percobaan mendaftarkan pasien yang menjalani
hemodialisis; efek pengobatan pada pasien dengan penyakit ginjal kronis yang tidak menjalani
hemodialisis memerlukan evaluasi. Percobaan fase 2 mengevaluasi formulasi oral difelikefalin
dalam populasi ini sedang berlangsung (nomor ClinicalTrials.gov, NCT03617536). Keamanan dan
kemanjuran difelikefalin dinilai selama 12 minggu dalam uji coba ini yang berbasis di Amerika
Serikat; penilaian selama jangka waktu yang lebih lama (sedang berlangsung dalam fase label
terbuka dari uji coba ini) serta uji coba yang sedang berlangsung (mis., KALM-2; NCT03636269)
termasuk pasien dari daerah lain akan membantu mendukung generalisasi dari perawatan ini.

* Terdaftar adalah peristiwa buruk yang

terjadi pada populasi keselamatan double-
blind (didefinisikan sebagai semua
pasien yang telah menjalani
pengacakan dan menerima setidaknya satu dosis plasebo atau difelikefalin) antara pengacakan
dan akhir periode intervensi double-blind 12 minggu, dan efek samping yang terjadi pada
populasi keselamatan penghentian (didefinisikan sebagai pasien yang memiliki setidaknya satu
kunjungan dalam periode penghentian) selama periode penghentian 2 minggu. Istilah yang
lebih disukai dalam Kamus Medis untuk Kegiatan Regulasi, versi 20.1, digunakan untuk
dokumentasi kejadian buruk.

† Data mengecualikan satu pasien yang telah secara acak ditugaskan untuk kelompok plasebo
dan yang menarik diri dari percobaan sebelum menerima dosis pertama (Gambar. S1).

‡ Efek samping yang paling sering terjadi selama periode intervensi double-blind 12 minggu
didefinisikan sebagai kejadian dengan insiden lebih dari 5% pada kedua kelompok uji coba.
Kejadian buruk yang dilaporkan pada setidaknya 1,5% pasien ditunjukkan pada Tabel S8.

§ Efek samping yang paling sering terjadi selama periode penghentian 2 minggu didefinisikan
sebagai kejadian dengan kejadian lebih dari 1,5% pada kedua kelompok uji coba.

Kesimpulannya, pengobatan dengan difelikefalin selama 12 minggu menghasilkan penurunan

intensitas gatal yang nyata dan cepat di antara pasien yang menjalani hemodialisis yang
memiliki penyakit ginjal kronis pruritus terkait.