Rodrigo et al.

Critical Care 2014, 18: 217

http://ccforum.com/content/18/2/217

ULASAN

manajemen farmakologis dari tetanus:

tinjauan berbasis bukti
Chaturaka Rodrigo1 *, Deepika Fernando1,2 dan Senaka Rajapakse1

Abstrak
Tetanus menjadi langka di kedua negara industri dan berkembang karena program vaksinasi yang efektif. Pada
tahun 2010, Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan ada penurunan 93% pada bayi baru lahir meninggal akibat
tetanus di seluruh dunia, dibandingkan dengan situasi di akhir 1980-an. Karena kelangkaannya, banyak penundaan
diagnostik terjadi sebagai dokter mungkin tidak menganggap diagnosis sampai manifestasi menjadi terang-terangan.
Tanpa diagnosis dan pengobatan yang tepat, tetanus berat fatal (kematian juga dipengaruhi oleh komorbiditas
pasien). Prinsip-prinsip mengobati tetanus adalah: mengurangi kejang otot, kekakuan dan ketidakstabilan otonom
(dengan dukungan ventilasi bila diperlukan); netralisasi toksin tetanus dengan imunoglobulin antitetanus manusia
atau kuda antitetanus serum; luka debridement; dan pemberian antibiotik untuk membasmi bakteri lokal berkembang
biak di lokasi luka. Sulit untuk melakukan uji coba pada modalitas pengobatan yang berbeda di tetanus karena kedua
alasan logistik dan etis. Namun, sangat penting bahwa dokter menyadari strategi pengobatan berbasis bukti terbaik
saat ini tersedia untuk meningkatkan hasil pasien. Review ini berkonsentrasi pada menganalisis bukti saat ini pada
manajemen farmakologis dari tetanus.

pengantar
Tetanus disebabkan oleh anaerob wajib Gram-positif basil Clostridium tetani. Meskipun re-duksi global dalam insiden,
kondisi ini masih menjadi ancaman di banyak negara berkembang [1-4]. Meskipun jarang, masih dilaporkan di negara-
negara maju, terutama di komunitas pertanian [5]. Dampak di daerah prevalensi rendah dibesar-besarkan oleh fakta
bahwa dokter mungkin tidak mengenali tetanus karena ketidakbiasaan [6]. Kegagalan dalam pengakuan tepat waktu
dan memulai pengobatan bisa berakibat fatal. Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) data, sekitar 9.600 kasus
tetanus dilaporkan secara global pada tahun 2010 [7]. Ini adalah penurunan tajam dari sebuah-nual angka kejadian pada
tahun 1980, yang melebihi 110.000. Tetanus adalah pembunuh utama pada neonatus dan anak-anak beberapa dekade
yang lalu, namun jumlahnya telah mengurangi tanda-, menduduki dengan program vaksinasi yang efektif di banyak
negara. Pada tahun 2010, Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan penurunan 93% pada bayi baru lahir meninggal
akibat tetanus di seluruh dunia dibandingkan dengan situasi di akhir 1980-an [8]. Sebagian besar negara cakupan
sekarang membanggakan lebih dari 90% bayi dalam program imunisasi [7]. Namun, sulit untuk memberantas penyakit
ini karena banyaknya tetanus spora bakteri di lingkungan. Tujuannya adalah untuk bekerja ke arah penghapusan tetanus
melalui Vaksin-asi. Pada tahun 1999, 57 negara telah gagal untuk menghilangkan ma-ternal dan tetanus neonatal tetapi,
pada tahun 2013, 31 dari negara-negara yang telah berhasil dengan status jangkauan eliminasi [9].
Presentasi klasik tetanus terlihat pada pasien dimulai dengan trismus atau 'rahang terkunci'karena untuk kejang
masseter tersebut. Kekakuan kemudian menyebar ke bawah lengan dan saluran pernafasan atas 1 sampai 2 hari ke
depan, maju ke general kekakuan otot, kekakuan, kejang refleks, opisthotonus dan disfagia. Bahkan stimulasi sensorik
menit dapat memicu kejang berkepanjangan. kejang yang umum juga disertai dengan gangguan otonom, seperti ayunan
tekanan darah, aritmia, hiperpireksia dan berkeringat. Kelelahan, gangguan otonom, dan komplikasi dari kejang otot
(misalnya, sesak napas, radang paru-paru, rhabdomyolysis, Pulmonary emboli) dapat berkontribusi pada tingkat
kematian yang tinggi diamati pada tetanus berat [10].
Mungkin intervensi yang paling sukses melawan tet-anus dalam sejarah adalah pencegahannya dengan cara vaksin
yang efektif; keberhasilan vaksinasi telah menyebabkan penurunan dramatis dalam insiden tetanus [7]. Namun,
pengobatan penyakit ini kurang efektif, dengan tingginya tingkat kematian dilaporkan dari serangkaian kasus di seluruh
dunia.

perbaikan fasilitas ICU, pemantauan lebih dekat dan intervensi farmakologis tertentu telah meningkat tingkat ketahanan
hidup. Banyak pendekatan terapi baru dan eksperimental untuk mengelola pasien dengan tetanus telah dieksplorasi
dalam beberapa dekade terakhir. Ulasan ini alamat kebutuhan tepat waktu meringkas dasar bukti untuk saat ini
digunakan dan eksperimental farmakologis ther-APY dalam mengobati tetanus.
metode
Ulasan narasi sistematis ini disintesis oleh searching PubMed dengan kata kunci 'tetanus' dalam judul dan
'pengelolaan'abstrak, yang mengakibatkan 271 hits. pencarian diulang lagi dengan'tetanus' dalam judul dan 'pengobatan'
abstrak dengan 1.210 hits. kata kunci dipilih untuk menemukan artikel inti yang akan menangani pengelolaan tetanus.
Batas waktu untuk pencarian itu 1992-2012 untuk menyertakan pendapat yang lebih baru pada subjek. Perangkat lunak
Endnote X3 (Thomson Reuters, Carlsbad, CA, USA) digunakan untuk artikel filter. Bibliografi sastra dikutip juga
dicari. Semua abstrak yang dibaca secara independen oleh dua penulis, dan artikel kunci diidentifikasi berdasarkan
konsensus di antara semua penulis.

Hasil / review
Kami memilih 67 artikel untuk sintesis akhir berdasarkan relevansi dengan topik. Ini termasuk lima studi retrospektif,
13 studi prospektif / seri kasus, sembilan percobaan acak-kan dan lima tinjauan sistematis. Selain itu, narra-tive ulasan,
makalah pendapat dan laporan kasus yang relevan juga diteliti.
Pengobatan tetanus didasarkan pada beberapa princi-prinsip utama: a) sedasi dan paralisis untuk mengontrol
progressive kejang, disfungsi otonom dan untuk menghindari kelelahan; b) debridement dan pengobatan antibiotik
untuk sumber infeksi; c) netralisasi racun yang beredar; dan c) perawatan suportif dalam ICU. Dalam sedasi dan
kelumpuhan dengan buatan ventila-tion dalam ICU memiliki kekurangan. Pasien mungkin kembali quire
berkepanjangan periode intubasi dan ventilasi, meningkatkan kerentanan terhadap ventilator-associated pneu-monia,
stenosis trakea, kesulitan dalam menyapih dan dewasa sindrom gangguan pernapasan. Demikian pula, fasilitas untuk
periode berkepanjangan ventilasi terbatas di banyak negara berkembang di mana tetanus masih merupakan ancaman
besar. Karena itu, banyak dokter telah meneliti kemungkinan menggunakan cara farmakologis untuk mengendalikan
kejang tanpa perlu sedasi berat dan ventilasi buatan. Beberapa pilihan yang telah ex-plored termasuk magnesium sulfat
intravena, baclofen dan dantrolen.
kejang otot pengendalian dan disfungsi otonom
Itu 'rutin'praktek dalam mengobati pasien dengan tetanus meliputi sedasi berat dan kelumpuhan dengan blokade
neuromuscu-lar oleh relaksan otot didukung oleh ventilasi buatan. Tingkat kelangsungan hidup dengan praktik ini telah
meningkat selama bertahun-tahun dengan fasilitas ICU yang lebih baik dan pilihan ventilasi, seperti yang ditunjukkan
oleh analisis komparatif dari dua seri kasus di Australia [11]. Obat penenang yang digunakan bervariasi dari
benzodiazepin seperti midazolam dan diazepam untuk agen anestesi seperti propofol [12-14]. Fenotiazin seperti
klorpromazin juga digunakan untuk sedasi di rangkaian terbatas sumber daya. blockers neuromuskuler digunakan
termasuk pipecuronium, vecuronium dan pancuronium.

benzodiazepin
Benzodiazepin adalah terapi standar untuk mengendalikan kejang otot di tetanus dan telah mendapatkan popularitas
selama agen lain karena otot rileks-semut, antikonvulsan, efek gabungan mereka obat penenang dan anxiolytic, yang
bisa sangat berguna dalam mengelola pasien dengan tetanus. Pilihan yang paling populer berkaitan dengan
benzodiazepin adalah diazepam, yang murah dan tersedia di banyak rangkaian terbatas sumber daya di mana tetanus
merupakan masalah kesehatan masyarakat yang signifikan. Tidak banyak uji klinis acak pada diazepam untuk alasan
yang jelas; itu didirikan terapi tetanus dan merampas pasien pengobatan dengan benzodiazepin di tetanus berat adalah
un-etis. Banyak penelitian awal didirikan peran diazepam sebagai agen berguna dalam tetanus [15,16] dan beberapa di
antaranya dibandingkan peran diazepam terhadap sedatives lain yang tersedia pada saat itu, seperti klorpromazin dan
fenobarbital. Diazepam memodulasi GABA-A transmisi dan meningkat penghambatan presinaptik. Dalam review
Cochrane untuk menilai efikasi relatif diazepam dalam pengobatan tetanus pada orang dewasa dan anak-anak,
Okoromah dan Lesi [17] menyimpulkan bahwa menggunakan diazepam dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup
yang lebih baik pada anak-anak bila dibandingkan dengan kombinasi fenobarbital dan klorpromazin (risiko relatif
kematian 0,36, 95% confi-dence Interval 0,15-0,86; perbedaan risiko-interval kepercayaan 0,22, 95% -0,38 untuk -
0,06). Namun, meskipun cari semua acak dan kuasi acak uji coba di banyak database, mereka hanya berhasil
menemukan dua percobaan yang cocok dengan kriteria inklusi (n = 134) menunjukkan kurangnya bukti untuk terapi
farmakologi di tetanus.
Penggunaan midazolam, sebuah akting yang relatif singkat benzo-diazepine, adalah pilihan yang secara teoritis lebih
baik dari diazepam. Namun, ada bukti terbatas pada penggunaan obat ini dan di sebagian besar kesempatan
penggunaannya dalam medis litera-mendatang dijelaskan dalam laporan kasus dan seri kasus di con-persimpangan
dengan relaksan otot lainnya, agen anestesi dan magnesium sulfat [18-21 ]. Tidak ada kepala-to-
Kepala perbandingan midazolam dengan diazepam dan yang konsentrasi 2 sampai 4 mmol / l. Tingkat kalsium
terendah khasiat sulit untuk membedakan dari concur- lainnya dilaporkan dalam seri ini adalah 1,6 mmol / l, tetapi
kembali ke obat rently digunakan [22,23]. Keterbatasan yang sama berlaku kisaran normal dalam waktu 48 jam
dari berhenti magnesium.untuk lorazepam [24,25]. Mereka juga menunjukkan bahwa 23 (57%) pasien tidak
Meskipun kurangnya bukti (yang sebagian disebabkan memerlukan dukungan ventilasi seluruh penyakit
mereka,masalah etika yang jelas dalam uji merancang), benzodiaze- sedangkan pada mereka yang diperlukan
ventilasi, usia yang lebih tua, Mag-pinus tetap tulang punggung pengobatan rejimen untuk nesium toksisitas
sendiri dan dis pernapasan yang sudah adatetanus. dosis disesuaikan menurut klinis kemudahan, seperti penyakit
saluran napas obstruktif kronik, mungkinrespon pasien, tapi besar dosis mungkin diperlukan telah memainkan
peran iuran daripada tetanus itu sendiri.pada kasus yang berat (ada risiko dari pengendap metabolik Mortalitas
secara keseluruhan adalah 12% (lima kematian, semua pada pasien asidosis karena propilen glikol pengawet saat
berusia di atas 60 tahun karena penyebab infektif dan lambungmenggunakan dosis besar diazepam). obat lama
bertindak seperti perdarahan) dan mean ICU tinggal secara keseluruhan adalah 23,1seperti diazepam yang larut dalam
lemak dan karena itu memiliki besar vol- (Standar deviasi (SD) ± 7,6) hari. Total rata dur-ume distribusi dan dapat
menyebabkan lihan berkepanjangan asi dari IV magnesium sulfat terapi di selamat adalahery ketika dosis ekor off.
pengobatan lain 18,2 (SD ± 5,9) hari. Para penulis menyimpulkan bahwapilihan, dijelaskan di bawah ini, sebagian
besar dibndingkan terhadap tingkat kematian dan lamanya ICU tinggal di seri inibenzodiazepin dan ironisnya
memiliki bukti yang lebih besar lebih baik dibandingkan dengan angka kontemporer, dan recdasar untuk mereka
gunakan dalam literatur. Direkomen- IV magnesium sulfat sebagai lini pertama ther-
APY untuk mengontrol kejang tetanik.Magnesium sulfat intravena Mathew dan rekan [27], dalam
serangkaian kasus diMagnesium sulfat adalah terapi diterima secara luas untuk con Chandigarh, India (n = 33),
juga menunjukkan klinistrolling eklampsia dalam praktek kebidanan. Ini berfungsi sebagai manfaat IV
magnesium sulfat infus untuk mengendalikanantagonis fisiologis kalsium pada tingkat sel kejang pada dosis bongkar
dosis tambahan sejenismenyebabkan vasodilatasi, neuromuskular presinaptik untuk orang-orang dalam
studi di atas. Namun, mereka mencatat bahwa blokade dan pencegahan pelepasan katekolamin [26]. magnesium
sebagai terapi tunggal memadai dalam hanya enam pa- Ia juga memiliki sifat antikonvulsan [27]. Sebuah serum yang
aman tients yang memiliki bentuk yang lebih ringan dari penyakit (keparahan berbagai terapi 2 sampai 4 mmol / l
telah ditetapkan kadar I atau II sesuai dengan scoring sistematis Ablett untuk pasien dengan eklampsia [28].
tem). Mereka dengan kelas III dan IV dikembangkan lebih lanjut engobatan magnesium untuk mengontrol
kejang tetanik memiliki kejang dan ketidakstabilan otonom sementara berada di ad- telah dicatat dalam literatur
medis untuk waktu yang lama dosis menyamakan magnesium dan diperlukan tambahannamun penggunaannya di
masa yang lebih baru telah dibentukdukungan farmakologis dan ventilasi. Sebelumnya sejak 1980-an dengan
munculnya laporan kasusseri tidak melaporkan keparahan kadar menurut kontrol sukses kejang tetanik dengan terus
menerussistem penilaian Ablett (yang didasarkan pada kendala pada aspek klinis infus [29,30]. Namun, serangkaian
kasus pertama yang melibatkan membangun struktur) dan perbandingan bukanlah karena itu mungkin. Itu sejumlah
relatif besar pasien (n = 40) adalah Durasi rata-rata ICU tinggal adalah sebanding dalam dua dilaporkan oleh Attygalle
dan Rodrigo pada tahun 2002 [31]. Mengikuti- Studi namun tingkat kematian lebih tinggi pada kedua ing pilot
studi di mana delapan pasien keberhasilan- seri (23%), mencerminkan seri dengan penyakit yang lebih parah.
sepenuhnya dikelola dengan intravena (IV) magnesium sulfat Mathew dan rekan menyimpulkan bahwa-upaya
menguntungkan selama periode 1 tahun dengan kebutuhan minimal untuk ventilasi fects magnesium yang jelas di
tetanus, tapi mungkin dukungan [32], mereka melakukan observasional prospektif tidak memadai sebagai terapi
tunggal pada pasien dengan berat belajar untuk mengamati efek dari magnesium sulfat sebagai penyakit terapi lini
pertama. Dari 40 pasien dinilai, 36 memiliki Sebuah acak terkontrol plasebo sehubungan dengan kejang. Terapi sulfat
magnesium dimulai dengan magnesium dalam tetanus dilakukan oleh Thwaites dan pemuatan dosis 75 sampai
80 mg / kg dalam 30 menit dan con- rekan di Vietnam [21]. Dalam percobaan ini, 97 dan 98 pa- tinued
pada tingkat 2 g / jam untuk pasien berusia di bawah tients engan tetanus keparahan sebanding (independ- 60
tahun dan 1 g / jam untuk pasien berusia di atas 60 tahun. ently diverifikasi dengan tiga sistem penilaian yang berbeda)
yangKenaikan suku infus dibuat pada 6 in jam dialokasikan untuk menerima baik magnesium sulfat atau plasebotervals
tergantung pada kenyamanan pasien dan derajat saat menerima terapi standar (diazepam dosis tinggikejang. Bukti klinis
toksisitas magnesium adalah untuk sedasi diganti dengan midazolam yang diperlukan,diukur dengan hilangnya
patella refleks, hipokalsemia, berlebihanneuromuscular junction blokade dan dukungan- pernafasansedasi, dan depresi
pernapasan dan kardiovaskular. pelabuhan bila perlu). Dosis muatan yang digunakan kurang Para penulis
menunjukkan bahwa kejang yang efek- dari itu digunakan dalam serangkaian kasus di atas tetapi di- per jamively
dikendalikan pada banyak pasien (untuk memungkinkan physiother- tingkat fusi yang sebanding. Namun, dosis
titrasi untukAPY, perawatan mulut dan menelan) pada magnesium serummengendalikan gejala itu tidak mungkin
karena menyilaukan

dalam penelitian ini. Hasil utama yang dinilai adalah kebutuhan untuk bantuan ventilasi dalam 7 hari pertama terapi
magnesium, yang menunjukkan ada kelompok perbedaan menjadi-tween (tidak ada perbedaan dalam hal ini bahkan
ketika analisis itu diperluas untuk mencakup seluruh tinggal di rumah sakit). Ada juga tidak berpengaruh pada total
durasi ICU tinggal dan bertahan hidup. Namun, ada penurunan signifi-kan dalam kebutuhan midazolam (digunakan
untuk kejang yang tidak terkontrol dengan diazepam dosis tinggi) dan pipecuronium obat blocking neuromuskuler pada
kelompok mag-nesium. Kebutuhan untuk digunakan verapamil untuk mengakhiri takikardia juga kurang mungkin
dalam magnesium kelompok penerima. Dalam analisis yang terpisah, penulis yang sama menunjukkan bahwa adrenalin
kemih ekskresi kurang dan sekresi noradrenalin kemih lebih tinggi pada orang-orang magnesium penerima
dibandingkan dengan plasebo [33]. disfungsi otonom klinis secara bermakna dikaitkan dengan ekskresi adrenalin kemih
yang lebih tinggi, yang magnesium tampaknya untuk melindungi terhadap (noradrenalin ekskresi tidak menunjukkan
korelasi yang sama dengan disfungsi otonom klinis). disfungsi otonom di tetanus diketahui terkait dengan tingkat yang
lebih tinggi dari rilis katekol-amina, terutama yang adrenalin [34]. Hal ini masuk akal bahwa magnesium diberikannya
beberapa efek yang menguntungkan dengan memblokir rilis adrenalin. Dua uji coba lainnya, oleh Ali dan rekan [35]
dan Osalusi dan rekan disfungsi otonom di tetanus diketahui terkait dengan tingkat yang lebih tinggi dari rilis katekol-
amina, terutama yang adrenalin [34]. Hal ini masuk akal bahwa magnesium diberikannya beberapa efek yang
menguntungkan dengan memblokir rilis adrenalin. Dua uji coba lainnya, oleh Ali dan rekan [35] dan Osalusi dan rekan
disfungsi otonom di tetanus diketahui terkait dengan tingkat yang lebih tinggi dari rilis katekol-amina, terutama yang
adrenalin [34]. Hal ini masuk akal bahwa magnesium diberikannya beberapa efek yang menguntungkan dengan
memblokir rilis adrenalin. Dua uji coba lainnya, oleh Ali dan rekan [35] dan Osalusi dan rekan
[36] dibandingkan magnesium dengan diazepam untuk kontrol kejang dan menunjukkan hasil yang bertentangan.
Sebuah meta-analisis dari ketiga uji coba menunjukkan bahwa magnesium tidak mengurangi mortalitas pada tetanus
[37].
Secara keseluruhan, dari bukti yang tersedia dapat diasumsikan bahwa magnesium memang memiliki manfaat
terapeutik di con-trolling kejang otot dan mengurangi otonom instabil-ity. uji coba terkontrol secara acak yang
membandingkan magnesium terhadap plasebo gagal untuk menunjukkan manfaat dalam mengurangi kebutuhan
bantuan ventilasi dan meningkatkan angka kematian [21]. Namun, dengan sifat dari desain penelitian, mereka tidak
mampu secara bertahap titrasi magnesium dosis sesuai dengan pasien'klinis pic-mendatang dan karenanya keseluruhan
serum magnesium Concentra-tions dicapai (2 sampai 2,5 mmol / l) berada di kisaran bawah kisaran terapeutik dicapai
oleh Attygalle dan Rodrigo [31] (2 sampai 4 mmol / l). Oleh karena itu, kesimpulan oleh Thwaites dan rekan [21]
bahwa magnesium infu-sion aman untuk diberikan fasilitas tanpa dukungan ventilasi tidak bisa dihibur, terutama jika
model administrasi titrasi untuk mengendalikan gejala (seperti yang dilakukan oleh Attygalle dan Rodrigo) adalah
diikuti [31]. Selain itu, sidang Thwaites dan rekan memberi mag-nesium sulfat hanya 7 hari sedangkan durasi
pengobatan adalah lebih lama dalam serangkaian kasus yang tidak terkendali. Pengaruh lama durasi magnesium sulfat
karena itu belum tereksplorasi di uji coba secara acak. Magnesium sulfat tetap menjadi relatif murah

pilihan pengobatan untuk kontrol kejang otot dan disfungsi auto-nomic di tetanus [38]. Namun, saja mungkin tidak
cukup untuk mengendalikan kejang di berat dis-kemudahan. Hal ini juga perlu sering klinis dan laboratorium moni-
toring untuk toksisitas menghindari dan tidak berpengaruh pada kematian.

baclofen intratekal
Baclofen adalah agonis reseptor GABA-B. baclofen lisan diperkirakan memiliki penetrasi malang melintang darah-
penghalang otak dan karenanya tidak efektif dalam tetanus [39]. Namun, pemberian intratekal ditunjukkan untuk
menghapuskan kejang segera. Muller dan rekan [40] menunjukkan kemanjuran baclofen intratekal dalam
mengendalikan kejang parah pada tetanus, mengurangi kebutuhan untuk ventilasi. Namun, teknik yang digunakan
baclofen diperlukan untuk dikirimkan melalui kateter intratekal terowongan dan reservoir subkutan, yang mahal di
banyak rangkaian terbatas sumber daya. Banyak laporan tentang khasiat baclofen terbatas pada laporan kasus salah satu
atau beberapa pasien, tapi sejauh ini ada lebih dari 30 laporan kasus dalam literatur yang diterbitkan [41-50]. Boots dan
rekan [42] diperlakukan dua pasien menggunakan mekanisme yang sama untuk memberikan obat dan mencatat
penurunan kebutuhan untuk sedasi dan kelumpuhan. Brock dan rekan
[51] juga catatan bahwa baclofen sendiri adalah efektif meas-ure di segera menghapuskan kejang otot berkepanjangan
dengan dosis 850 μg / hari disampaikan melalui pompa infus intratekal. Dalam serangkaian kasus terbesar dari pasien
yang diobati dengan baclofen melalui infus kateter intratekal, obat itu efektif dalam mengendalikan kejang dalam semua
kecuali satu pasien (n = 22) [52]. Namun, hanya tiga pasien dipertahankan ventilasi spontan selama perjalanan penyakit
dan semua orang lain diperlukan dukungan ventilasi. Tingkat kelangsungan hidup dalam seri ini adalah 95%. Saissy dan
rekan [47] menilai kemanjuran mengobati tetanus berat dengan suntikan intratekal intermiten baclofen daripada
menggunakan infus kontinyu atasnya dengan bo-luses. Argumen adalah untuk menilai kemanjuran di-mahal ukuran
administrasi yang dapat dimanfaatkan dalam rangkaian terbatas sumber daya. Dalam sembilan pasien dari sepuluh,
injeksi pertama itu sendiri diselesaikan kejang-benar meskipun pemulihan kekakuan otot tidak lengkap. Namun, lima
pasien mengembangkan depresi pernafasan nanti, di antaranya tiga diperlukan dukungan ventilasi. Secara keseluruhan,
lima pasien harus berventilasi selama perjalanan penyakit. Empat pasien diobati dengan baclo-fen eksklusif. Tingkat
kelangsungan hidup dalam seri ini adalah 50%.
Dasar bukti untuk baclofen jauh lebih kecil dari itu untuk magnesium sulfat. Perlu dicatat bahwa dosis baclofen
harian diresapi berkisar antara 500 sampai 2.000μg di banyak laporan kasus tersebut. Pada dosis ini, depresi pernafasan
serta ketidakstabilan kardiovaskular yang diamati. Oleh karena itu, pemberian intratekal dari baclofen tidak dapat
direkomendasikan tanpa ICU dan fasilitas ventilasi.
Sementara di banyak pasien loading awal dosis dan di-fusi yang efektif dalam mengurangi kejang, kekakuan tidak
sepenuhnya dihapuskan. Beberapa penulis melaporkan resolusi incom-plete gejala bahkan dengan dosis tinggi baclofen,
sehingga mencerminkan variasi pasien tergantung respon [50,53]. Satu keuntungan pada mereka menanggapi baclofen
adalah durasi relatif lebih lama dari tindakan dan kebutuhan obat yang kurang penenang. Namun, metode administrasi
oleh pompa intratekal adalah ukuran terlalu mahal untuk dipekerjakan di rangkaian terbatas sumber daya, dan memiliki
kelemahan tambahan menjadi rute potensial untuk infeksi sekunder sistem saraf pusat [52]. Oleh karena itu, infus
baclofen intratekal tidak dapat direkomendasikan sebagai per saat evi-dence sebagai praktik pengobatan standar di
rangkaian terbatas sumber daya.

langkah-langkah lain yang digunakan untuk sedasi dan pengendalian disfungsi otonom
Dantrolene adalah relaksan otot yang efektif digunakan dalam pengobatan hipertermia ganas dan sindrom ganas neuro-
leptic. Checketts dan laporan White [54] dua pasien dengan tetanus parah dikelola dengan infus dantrolen (untuk
relaksasi otot) dan Setuju sewa diazepam / infus midazolam (untuk sedasi) selama seluruh perjalanan penyakit dengan
pemulihan selanjutnya. Pasien tidak diperlukan ventilasi buatan. laporan kasus lain pada penggunaan dantrolen adalah
untuk nilai lebih ringan dari tetanus dan menunjukkan hasil yang sukses [55-57]. Penggunaan ketamine bersama dengan
diazepam intravena dilaporkan dalam satu laporan kasus [58].
keberhasilan penggunaan botulinum toxin A untuk kejang otot lokal juga telah dilaporkan. García-García dan rekan
[59] digunakan untuk mengobati kontraktur sisa seorang wanita pulih dari tetanus cephalic dan Herr-man dan rekan
[60] digunakan untuk mengobati trismus menyakitkan pada wanita dengan tetanus lokal. Pada kesempatan kedua, hasil
yang sukses diamati, menghindari kebutuhan untuk obat penenang sistemik dan relaksan otot.
Bhagwanjee dan rekan [23] menilai peran blokade epidural dengan bupivakain dan sufentanil dalam mengendalikan
hiperaktivitas simpatis pada 11 pasien dengan tetanus parah. Midazolam digunakan sebagai obat penenang utama pada
semua pasien. fluktuasi tekanan darah kembali teknya secara signifikan (P <0,0001) dari rata-rata berbeda-ence antara
mean maksimum dan rata-rata minimum tekanan darah sistolik dari 78 (SD ± 28) mmHg ke 38 (SD ± 15) mmHg
setelah blokade epidural. Ada pengurangan non-signifikan dalam fluktuasi denyut jantung juga. Pengamatan dalam hal
ini belum diselidiki oleh orang lain.
Dalam pendekatan lain yang menarik untuk mengatasi ketidakstabilan auto-nomic, clonidine intravena (sebuah α2-
adrenoreseptor agonis) diberikan ke 17 pasien dengan tetanus parah dan dibandingkan dengan 10 pasien yang tidak
menerima clonidine [61]. Kedua kelompok menerima perlakuan yang sama sebaliknya. fluktuasi tekanan darah
diminimalkan dengan 3 hari administrasi clonidine dan kelompok ini memiliki angka kematian lebih rendah daripada
kelompok tidak menerima clonidine. Dolar pada tahun 1992 [62] melaporkan empat pasien dikelola dengan infus
atropin terus menerus selain terapi standar. Para penulis berpendapat bahwa meskipun gangguan otonom diterima
secara luas disebabkan oleh simpatik overdrive, juga mungkin karena toksisitas acetylcho-line. Ada satu kematian pada
seri karena penyebab yang tidak terkait dan tiga pasien lainnya sur-vived. Meskipun fluktuasi tekanan darah tidak stabil
dalam dua pasien setelah digunakan atropin, sulit untuk mengukur manfaat terapi langsung seperti ini tidak
a controlled trial. Dexmedetomidine, lainα2-adrenoreseptor agonis dengan efek sedatif (dan depresi pernafasan
minimal), digunakan untuk mengobati enam pasien dengan tetanus selama 7 hari sebagai infus. Meskipun tidak
sepenuhnya menghapuskan kejang otot dan kekakuan, itu berhasil mengurangi kebutuhan untuk obat penenang lain dan
relaksan otot [63].
Salah satu obat yang paling awal digunakan untuk mencoba untuk mengatasi sym-menyedihkan overdrive di tetanus
adalah labetolol [64]. Ada beberapa laporan kasus labetolol yang berhasil digunakan untuk krisis adrenergik mengobati
tetanus ditandai dengan takikardia dan hipertensi [65,66]. Dalam salah satu seri kasus 15 pasien, labetolol berkurang
tachycardia dan tekanan darah, tapi denyut jantung dan tekanan darah vari-kemampuan tidak meningkatkan [67].
Dalam beberapa kasus labetolol harus co-dikelola dengan obat lain seperti clo-nidine untuk respon lengkap [68].
keberhasilan penggunaan beta blockers lain seperti esmolol juga telah de-jelaskan dalam literatur sebagai laporan kasus
[69].
morfin intravena adalah pilihan lain untuk melawan hiperaktif otonom di tetanus. Dalam serangkaian sepuluh pa-
tients, infus intravena morfin berhasil dikendalikan tanda-tanda disfungsi otonom tanpa perlu blockers adrenergik [70].
Bagian dari efek ini mungkin karena efek analgesik morfin mengurangi anx-iety. Penulis lain juga mengamati
kemanjuran morfin dalam hal ini dan beberapa telah berusaha rute berbeda-ent administrasi, seperti administrasi
intratekal [71,72].
Vitamin C telah terbukti mengurangi angka kematian dari tetanus pada hewan percobaan. Sebuah percobaan tunggal
unblinded dikendalikan (mungkin non-acak) yang dilakukan pada tahun 1980 oleh Jahan dan rekan [73] menunjukkan
signifikan reduc-tion angka kematian pada orang dewasa dan anak-anak yang menerima dosis harian 1 g vitamin
intravena C sebagai terapi tambahan. Kelemahan metodologis dalam uji coba ini dan kurang dari con-firmation hasil

Netralisasi toksin: rute pemberian imunoglobulin

Administrasi imunoglobulin antitetanus manusia (HTIg) atau kuda antitetanus serum adalah praktek didirikan dalam
pengobatan tetanus. Karena kerusakan yang disebabkan oleh tetanospasmin yang telah memasuki sistem saraf
ireversibel, banyak penekanan ditempatkan pada neu-tralizing toksin yang beredar sebelum memasuki sistem saraf.
Banyak penulis telah meneliti apakah pemberian imunoglobulin ini intrathecal (ra-ther daripada suntikan tradisional
intramuskular) akan memiliki manfaat tambahan.
Sun dan rekan [75] melaporkan non-acak con-dikendalikan percobaan unblinded mana 9 pasien dari 17 tetanus dari
berbagai tingkat keparahan menerima 250 IU intratekal HTIg sebagai terapi tambahan. Kedua kelompok compar-
mampu keparahan penyakit, kelompok usia dan memperlakukan-KASIH lain yang diterima, termasuk HTIg melalui
rute standar (untuk semua pasien). Tingkat kematian yang diamati secara signifikan kurang untuk kelompok yang
menerima terapi intratekal dan durasi total ICU tinggal dan rumah sakit tinggal juga kurang meskipun tidak berbeda
secara signifikan dari kelompok kontrol.
Salah satu uji coba terbesar dalam hal ini dilakukan oleh Miranda-Filho dan rekan [76], yang secara acak pasien untuk
dua kelompok untuk menerima baik intramuskular HTIg (3.000 IU) ditambah intratekal HTIg (1.000 IU) atau
intramuskular HTIg saja. Sisa dari protokol pengobatan yang sama untuk kedua kelompok. Sementara tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat kematian, kebutuhan untuk ventilasi mekanis atau terjadinya com-komplikasi,
peningkatan yang signifikan secara statistik adalah ob-disajikan dalam kelompok perlakuan sehubungan dengan
peningkatan kejang dan penurunan tinggal di rumah sakit. Pengamatan serupa dari tinggal di rumah sakit lebih singkat
(ditambah manfaat kematian yang signifikan) dibuat oleh Ahmad dan rekan [77], yang melakukan uji coba terkontrol
non-buta pemberian intratekal HTIg (kelompok studi) dibandingkan terapi standar (kelompok kontrol) untuk tetanus
neonatal. Dalam analisis retrospektif dari 66 pasien yang diberikan HTIg intratekal, Geeta dan rekan [78]
menyimpulkan bahwa komplikasi yang kurang dibandingkan dengan pusat-pusat lain di mana immunoglobulin
diberikan secara intramuskular.

Sementara banyak dari studi yang disebutkan di atas mendukung administrasi intratekal imunoglobulin manusia,
bukti manfaatnya tidak konkret. Banyak faktor con-pendiri mungkin telah menyebabkan hasil yang lebih baik daripada
administrasi intratekal dari immuno-globulin sendiri. ulasan dua Cochrane pada subjek telah ditemukan bertentangan
hasil dalam hal ini. Analisis oleh Abrutyn dan Berlin [79] tidak merekomendasikan penggunaan intratekal baik
imunoglobulin manusia atau kuda antitetanus serum kecuali dalam konteks uji klinis acak. Kemudian metanalysis oleh
Kabura dan rekan [80], bagaimanapun, menyimpulkan bahwa imunoglobulin intratekal atau antitetanus serum
administrasi adalah lebih baik untuk administrasi intramuskular standar. Ketika memilih untuk administrasi intratekal
dari immuno-globulin, dokter juga harus memperhitungkan jarang namun dilaporkan efek samping dari paraplegia
reversibel [81].
Infeksi tetanus tidak menginduksi imunitas; ada-kedepan, imunisasi aktif juga dianjurkan untuk pa-tient sebagai
bagian dari pengobatan. The tetanus toksoid harus diberikan di lokasi yang terpisah dari immunoglobulin Adminis-trasi.
Mereka yang belum memiliki imunisasi aktif sebelum perlu dua dosis penguat dalam waktu 1 tahun dosis pertama.

Antibiotik di tetanus
Antibiotik diberikan untuk pasien dengan tetanus pada anggapan bahwa mencegah proliferasi lokal C. tetani di lokasi
luka. Antibiotik yang dapat digunakan termasuk penisilin G, metronidazole dan doksisiklin. Namun, meskipun
resistensi jarang, bakteri mungkin tidak universal sensitif terhadap antibiotik lini pertama pada tetanus. Analisis
kerentanan mikrobiologi C. tetani diisolasi dari luka pasien yang didiagnosis dengan tetanus menunjukkan bahwa pada
awalnya semua rentan terhadap penisilin dan metronidazol. Setelah mengobati dengan penisilin dosis tinggi, namun,
dua isolat yang ditemukan penisilin-tahan 16 hari kemudian [82]. Sementara temuan ini tidak dapat diterapkan secara
universal karena berbagai pola resistensi lokal bakteri, hal itu tetap menekankan kebutuhan untuk pengujian sensitivitas
diulang selama pengobatan.

Sementara penisilin dan metronidazole keduanya recom-diperbaiki dalam mengobati tetanus, beberapa pihak
berpendapat bahwa metronidazole mungkin menjadi pilihan yang lebih baik. Hal ini didasarkan pada kenyataan bahwa
penisilin menghasilkan penghambatan tegangan tergantung non-kompetitif reseptor GABA-A obtunding pasca-sinaptik
potensi penghambatan. Dalam hal ini, peni-cillin dalam dosis besar diketahui penyebab kejang dan banyak telah
mengusulkan kemungkinan teoritis potensiasi aksi tetanospasmin. Jika efek seperti itu ada, itu menjadi masalah serius
karena tidak ada bukti kuat untuk kepentingan terapi antibiotik itu sendiri di tetanus. Sisa-sisa ques-tion apakah, dalam
kasus itu, penisilin Administration-tion dapat melakukan lebih berbahaya daripada baik. Sebuah pengadilan oleh
Ahmadsyah dan Salim [83] menunjukkan manfaat kematian untuk pasien yang diobati dengan metronidazole com-
dikupas terhadap penisilin sejauh 1985. Berdasarkan data tersebut, banyak ahli yang direkomendasikan metronidazole
lebih penisilin [84,85]. Kemudian, dalam uji coba terkontrol secara acak di India, Ganesh Kumar dan rekan [86] dinilai

benzatin penisilin (1,2 juta unit sebagai dosis tunggal intramuskular; n = 56), intravena benzil penisilin (2 juta unit
setiap 4 jam selama 10 hari; n = 50) dan metronidazol oral (600 mg setiap 6 jam selama 10 hari; n = 55). Sementara tiga
lengan serupa dalam usia distribu-tion, jenis kelamin dan tingkat keparahan tetanus skor sesuai dengan kriteria Ablett,
tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil diamati dalam kaitannya dengan durasi tinggal di rumah sakit,
kebutuhan untuk ventilasi mekanis, kebutuhan untuk blokade neuromuskular dan bersamaan infeksi saluran pernapasan.
keterbatasan
Beberapa 'standar'strategi manajemen untuk tetanus, seperti menggunakan benzodiazepin dan antibiotik, tidak
berdasarkan bukti. Namun, mengingat mereka teoritis impor-Ance penggunaan, merancang uji klinis untuk
mengevaluasi mereka efi-keampuhan terhadap plasebo tidak etis. Banyak pilihan pengobatan yang disebutkan di atas
belum dinilai dengan percobaan acak terkontrol dan hal ini menjadi semakin meningkat-ingly sulit untuk melakukannya
mengingat kelangkaan penyakit. Dalam beberapa rangkaian terbatas sumber daya berkembang di mana

Tabel 1 Ringkasan dasar bukti untuk modalitas pengobatan yang digunakan dalam tetanus
Pengobatan Keuntungan dan kerugian Ringkasan temuan dan Rekomendasi
pengandaian tingkat bukti
Lega otot
kejang
Keuntungan: gabungan obat penenang, pendapat ahli nikmat
benzodiazepin antikonvulsan Digunakan sebagai terapi standar digunakan;
dan efek relaksasi otot standar perawatan
Sebuah meta-analisis membandingkan
Tersedia terhadap kurang
Pilihan digunakan saat ini tidak
menunjukkan
manfaat dalam menggunakan
diazepam
Kekurangan: berkepanjangan durasi tindakan dengan obat long-acting
masalah etika dapat mencegah merancang
uji coba untuk keberhasilan uji
Meta-analisis menunjukkan tidak Gunakan mungkin masuk akal
Magnesium sulfat Keuntungan: tersedia di terbatas sumber daya ada kematian dan
harus dipertimbangkan
pengaturan Manfaat (tingkat bukti A) tergantung
bukti yang tidak memadai untuk pada penilaian dokter
Memiliki antikonvulsan, sifat relaksan otot memutuskan
dampak positif pada ICU / tinggal di
Kekurangan: membutuhkan pemantauan
rumah sakit
ketat
Risiko hipokalsemia
Kurang efektif pada penyakit yang parah
Bukti terbatas pada serangkaian kasus Mungkin berbahaya dalam
baclofen intratekal Keuntungan: menghapuskan kejang segera beberapa pengaturan di mana
sterilitas dan pemantauan
(Tingkat bukti C) yang tepat
Kekurangan: risiko sistem saraf pusat
tidak dapat dipertahankan
Biaya infeksi Tinggi
Manfaat yang diamati dalam beberapa tidak dapat direkomendasikan
Dantrolene, laporan kasus tanpa
ketamin, propofol, hanya (tingkat bukti C) bukti lebih lanjut
racun botulinum
mengurangi
otonom
ketidakstabilan
Keuntungan: mengurangi takikardia dan Bukti terbatas pada laporan kasus Gunakan mungkin masuk akal
clonidine, sistolik dan pada kasus
morfin, fluktuasi tekanan darah. Efek obat penenang beberapa seri kasus (tingkat bukti C) per kasus
bupivacaine morfin mengurangi kecemasan dan
dengan kardiovaskular
sufentanil, labetolol ketidakstabilan
Kekurangan: beta blockers dapat
memperburuk
hipotensi, bradikardia
Administrasi Administrasi immunoglobulin yang bermanfaat. imunoglobulin Rute terbaik administrasi (intramuscular
saja dibandingkan intratekal ditambah intramuskular) diperdebatkan
Penggunaan antibiotik Metronidazol digunakan memiliki keunggulan teoritis atas penggunaan penisilin sebagai kaleng terakhir berpotensi
memfasilitasi kegiatan tetanospasmin

Tingkat bukti: A, data yang berasal dari beberapa acak uji klinis atau meta-analisis; B, data yang berasal dari uji coba secara acak tunggal atau uji non-
acak; C, hanya pendapat konsensus para ahli, studi kasus atau standar perawatan.
tetanus masih terjadi pada frekuensi tinggi, infrastruktur dan keahlian teknis untuk melaksanakan uji klinis tidak
tersedia. Beberapa strategi pengobatan yang mahal, seperti baclofen intratekal, berada di luar jangkauan bagi para
peneliti dalam pengaturan tersebut dan bahkan mungkin berbahaya bagi pasien jika kemandulan tidak dapat
dipertahankan dalam environ-ment dikendalikan. Khasiat modalitas pengobatan yang berbeda juga tergantung pada
tingkat keparahan penyakit pada setiap pasien. Untuk perbandingan pasien antara studi, harus ada sistem penilaian yang
seragam untuk menilai keparahan penyakit. studi yang berbeda telah digunakan berbagai langkah untuk menilai tingkat
keparahan dan lain-lain tidak mengomentari itu sama sekali, yang membuatnya sulit untuk objektif menilai efikasi
Thera-peutic untuk setiap opsi.

kesimpulan
Strategi manajemen tradisional dalam tetanus melibatkan sedasi, kelumpuhan neuromuskuler dan elektif ventila-tion
dikombinasikan dengan debridement luka, antibiotik ther-APY dan administrasi HTIg (atau kuda antitetanus serum)
untuk menetralisir racun. Karena komplikasi terkait ventilasi berkepanjangan, banyak telah mencari cara untuk
mengurangi kebutuhan untuk kelumpuhan dan ventilasi elektif. Dasar bukti untuk prac-tices ini adalah sebagai berikut
(ringkasan rinci ini recom-mendations diberikan pada Tabel 1).
Meskipun benzodiazepin menjadi populer sebagai terapi standar untuk sedasi dan mengurangi kejang, bukti
keunggulan mereka atas pilihan lain kurang. Bagaimana-pernah, ini mungkin karena kesulitan dan masalah etika dalam
merancang uji coba untuk mengevaluasi keberhasilan mereka. Magnesium sulfat intravena mengurangi kejang otot dan
disfungsi auto-nomic tetapi mungkin tidak cocok sebagai terapi tunggal untuk kejang meringankan dalam tetanus berat
dan tidak memiliki manfaat kematian terbukti. baclofen intratekal adalah pilihan ef-fective untuk meringankan kejang
sampai pemulihan namun penggunaannya terbatas karena biaya dan risiko memperkenalkan infeksi sistem saraf pusat
con-saat ini. Manfaat kembali porting dengan dantrolen,
Peran menguntungkan dari intratekal HTIg atau kuda antitetanus serum tidak mapan. Namun, sebagian besar
penelitian yang mendukung intratekal Administration-tion. Penggunaan mode ini administrasi harus di dokter yang
merawat's kebijaksanaan. Rekomendasi tidak dapat dibuat untuk dosis yang tepat untuk administrasi intratekal.
Dasar bukti untuk kemanjuran antibiotik di tet-anus terbatas. Metronidazol dan penisilin dapat digunakan sebagai
bakteri rentan terhadap keduanya. Ada sebuah Keuntungan teoritis menggunakan metronidazol tetapi korelasi clin-ical
yang belum mapan oleh uji coba.