Anda di halaman 1dari 14

1

TINJAUAN NEKROLISIS EPIDERMAL TOKSIK


Victoria Harris 1, *, Christopher Jackson 2 dan Alan Cooper 3

Abstrak: Nekrolisis epidermal toksik (NET) adalah reaksi mukokutan terhadap obat
atau metabolitnya yang jarang terjadi tetapi mengancam jiwa. Hal ini ditandai dengan
apoptosis keratinosit yang luas dan pengelupasan kulit, erosi selaput lendir, bula yang
nyeri, dan gangguan sistemik yang berat. Patofisiologi NET tidak sepenuhnya
dipahami. Secara historis, NET telah dianggap sebagai reaksi imunitas yang diinduksi
oleh obat yang dimediasi oleh limfosit sitotoksik melalui jalur yang dibatasi oleh
human leukocyte antigen (HLA). Beberapa mediator telah diidentifikasi sebagai
kontributor kematian sel yang terlihat dalam NET, termasuk; granulysin, ligan Fas
terlarut, perforin atau granzyme, tumor necrosis factor-α (TNF-α), dan ligan
penginduksi apoptosis terkait TNF. Saat ini, granulysin diterima sebagai mediator
paling penting dari proliferasi sel T. Terdapat ketidakpastian seputar penatalaksanaan
NET yang diterima. Kurangnya pedoman penatalaksanaan definitif untuk NET
dijelaskan sebagian oleh kelangkaan penyakit dan tingkat kematian yang tinggi, yang
membuatnya sulit untuk dilakukan uji coba kontrol acak pada terapi yang ada.
Perkembangan telah dibuat dalam farmakogenomik, dengan banyak alel HLA yang
teridentifikasi; namun, ini sebagian besar spesifik secara etnis. Asosiasi ini telah
diterjemahkan ke dalam rekomendasi skrining untuk Han Chinese.

Kata kunci: penyakit kulit inflamasi; nekrolisis epidermis toksik; Reaksi obat

1. Pendahuluan
Nekrolisis epidermal toksik (NET) ditandai dengan luasnya nekrosis epidermis,
yang kemungkinan besar disebabkan oleh obat atau metabolitnya. Pelepasan epidermal
meninggalkan dermis yang terbuka dan mengalami inflamasi dan pasien rentan
terhadap infeksi, kehilangan cairan yang besar, gangguan termoregulasi, dan
2

ketidakseimbangan elektrolit. Akibatnya, terdapat tingkat kematian yang tinggi 30%


dan morbiditas jangka panjang yang cukup berat pada NET [1]. Lyell pertama kali
melaporkan empat kasus onset akut erupsi bula, mirip dengan scalding dan terkait
dengan gangguan sistemik [2]. Patologi NET juga pertama kali digambarkan pada saat
ini sebagai toksin yang bersirkulasi yang secara khusus menargetkan epidermis yang
menghasilkan nekrosis. Salah satu dari kasus ini kemudian didefinisikan kembali
sebagai staphylococcal scalded skin syndrome. Berdasarkan deskripsi awal dari lesi
ini, awalnya diperkirakan bahwa NET dan erythema multiforme berada pada spektrum
yang sama dengan penyakit hipersensitivitas terhadap obat tunggal. Saat ini, luasnya
kedua penyakit lebih dipahami, dan eritema multiforme diterima secara luas sebagai
penyakit yang terpisah dengan perbedaan tingkat keparahan, gambaran demografis,
dan lebih terkait dengan infeksi (mycoplasma pneumonia dan virus herpes simpleks)
[3]. Studi juga menunjukkan melalui perbandingan histologi dan imunokimia bahwa
patogenesis kedua penyakit ini sangat berbeda [4].
NET terdapat pada spektrum klinis yang sama dengan Stevens-Johnson
Syndrome (SJS), sebagai varian yang lebih berat. SJS pertama kali dideskripsikan pada
tahun 1922 oleh Stevens dan Johnson [5], yang melaporkan dua kasus pediatrik erupsi
generalisata yang meluas, demam persisten, inflamasu mukosa bukal, dan inflamasi
konjungtiva. Klasifikasi SJS dan NET adalah sepanjang kontinum luas permukaan
tubuh yang dipengaruhi oleh epidermolisis [6]:
1. SJS melibatkan kurang dari 10% dari total luas permukaan tubuh
2. SJS / NET melibatkan antara 10% dan 30% luas permukaan tubuh
3. NET melibatkan lebih dari 30% luas permukaan tubuh
Nekrolisis epidermal toksik memiliki ciri histologis khas berupa nekrosis
keratinosit ketebalan penuh. Dua biopsi kulit harus diambil dari kulit yang berdekatan
dengan bula untuk histopatologi rutin.
Lesi awal menunjukkan apoptosis keratinosit yang tersebar di lapisan basal
epidermis, dan pada lesi yang sudah ada, dapat dijumpai nekrosis epidermal ketebalan
penuh dan bula subepidermal. Biopsi kedua dari kulit disekitar bula harus dikirim untuk
3

imunofluoresensi langsung untuk menyingkirkan penyakit kulit imunologis lainnya


[7]. Sebagai contoh, drug-induced linear IgA bullous dermatosis dapat menghasilkan
erupsi bulosa yang mungkin tampak mirip secara klinis dengan stadium awal NET.
Imunofluoresensi akan menunjukkan deposisi linear IgA pada membran dasar.

2. Epidemiologi
Perkiraan insiden NET dan SJS atau NET yang tumpang tindih (berdasarkan
studi epidemiologi Eropa) berkisar dari risiko tahunan antara 0,93 per juta dan 1,89 per
juta per tahun [8,9]. Berdasarkan studi registri besar di Eropa, SJS lebih umum daripada
NET, dan baik SJS dan TEN lebih umum pada wanita daripada pada pria [10]. Insiden
SJS atau TEN juga jauh lebih tinggi pada populasi HIV-positif, dan telah diperkirakan
1-2 per 1000 orang dalam populasi [11]. Hal ini dapat disebabkan oleh meningkatnya
konsumsi obat yang digunakan pada pasien ini, defisiensi imun itu sendiri, dan atau
infeksi terkait yang dialami pada pasien ini.

3. Etiologi
Obat-obatan adalah penyebab NET yang dilaporkan, dengan risiko reaksi
hipersensitivitas terutama dalam beberapa minggu pertama konsumsi obat [12]. Sebuah
studi kasus-kontrol multi-nasional besar yang dilakukan di Eropa mengidentifikasi
hubungan yang kuat antara SJS / TEN dan beberapa obat, termasuk sulfonamida anti-
infeksi, allopurinol, carbamazepine, fenobarbital, nevirapine, lamotrigine, fenitoin, dan
oxicam- anti-inflamasi non steroid (OAINS) [13]. NET juga telah dilaporkan terjadi
setelah vaksinasi campak-measles rubella dan infeksi mycoplasma pneumonia-
terutama pada anak-anak [14,15].

4. Patofisiologi
4.1. Mekanisme Apotosis Sel
Apoptosis sel keratinosit yang meluas yang dijumpai pada NET telah dikaitkan
dengan apoptosis atau kematian sel terprogram sebagai lawan dari nekrosis.
4

Pemeriksaan mikroskop elektron biopsi lesi kulit dari pasien dengan NET
menunjukkan pola tangga khas pembelahan DNA yang merupakan ciri biokimia dari
apoptosis [16]. Pemahaman tentang patogenesis NET berasal dari penelitian yang
meneliti cairan bula pasien dengan NET, di mana ditemukan banyak sel T limfosit T
CD8 dan Natural Killer (NK) [17,18]. Dengan demikian, NET tampaknya merupakan
reaksi sitotoksik yang dimediasi sel terhadap keratinosit yang mengarah ke apoptosis
keratinosit. Hal ini kemudian dikonfirmasi dalam penelitian yang mengekstraksi sel T
CD8 dari pasien dengan NET dan menunjukkan kemampuan sitotoksik lisis keratinosit
dalam major histocompatibility complex (MHC)-I restricted, dengan cara obat spesifik
[19]. Obat-obatan dapat merangsang sistem imunitas dengan secara langsung mengikat
MHC-I dan reseptor sel-T, yang menghasilkan ekspansi klonal dari populasi spesifik
sel T sitotoksik. Sel T sitotoksik ini terus menyebabkan kematian keratinosit, baik
secara langsung maupun tidak langsung melalui perekrutan sel yang melepaskan
mediator apoptosis kematian yang larut.

4.2. Mediator dari Apoptosis Keratinosit


Sel T sitotoksik spesifik obat dan sel NK mungkin bukan satu-satunya
mekanisme efektor kematian keratinosit, dan aksi mereka dapat diperkuat oleh
produksi beberapa mediator kematian sel, perubahan jalur anti-apoptosis, dan
perubahan atau regulasi yang rusak dari reaksi imun spesifik terhadap obat [20].
Berbagai protein sitotoksik dan sitokin telah terlibat sebagai mediator apoptosis pada
NET, termasuk granulysin, interaksi ligan Fas-Fas, tumor necrosis factor-α (TNF-α),
TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), dan perforin-granzyme B [21].

4.2.1. Granulysin
Sebuah studi penting oleh Chung dkk mengidentifikasi granulysin sebagai
mediator kematian sel utama yang terlibat dalam NET [22]. Granulysin adalah protein
sitolitik yang diproduksi dan disekresikan oleh limfosit T sitotoksik dan sel NK.
Penelitian ini melibatkan profil ekspresi gen sel dari lima pasien dengan NET dan
5

mengidentifikasi granulysin sebagai molekul sitotoksik yang diekspresikan paling


tinggi. Kandungan bula dari pasien ini menunjukkan sitotoksisitas ketika diinkubasi
dengan keratinosit, dan peredam efek ini dicatat dengan penipisan granulysin; yaitu,
kadar granulysin dari cairan bula pasien yang berkorelasi dengan tingkat keparahan
penyakit. Selain itu, injeksi granulysin dari bula pasien NET ke kulit tikus yang
diinduksi dan kematian sel.

4.2.2. Death Receptor (DR) -Fas Ligand atau TNF-α


Jalur ligan Fas-Fas adalah jalur lain yang diusulkan untuk nekrosis dan luasnya
apoptosis yang dimediasi oleh limfosit T sitotoksik pada TEN. Viard dkk
menunjukkan bukti bahwa apoptosis masif pada NET diperantarai melalui aktivasi
"death receptor " (DR), Fas [23]. Setelah pengakuan Fas ligan (FasL), Fas mengalami
perubahan konformasi dalam domain kematian sitoplasmiknya yang menyebabkan
rekrutmen "adaptor protein" yang disebut Fas-associated death domain protein
(FADD). Hal ini menyebabkan kaskade kaspase di mana protease membongkar sel
secara internal. Viard dkk menunjukkan bahwa biopsi kulit pasien dengan NET
memiliki lokalisasi FasL keratinosit yang padat, dan serum pasien ini telah
meningkatkan kadar FasL larut (sFasL). Sebuah studi selanjutnya oleh Abe dkk [24]
tidak dapat menduplikasi temuan Viard. Sementara mereka mengkonfirmasi secara
konsisten peningkatan kadar sFasL dalam serum, biopsi kulit pasien tidak
menunjukkan FasL pada permukaan keratinosit. Mereka menyimpulkan peningkatan
sFasL bukan dari keratinosit, tetapi dari sel mononuklear darah perifer. Oleh karena
itu, sementara FasL mungkin bukan mediator utama, telah ditetapkan bahwa sFasL
meningkat secara signifikan sebelum pelepasan kulit pada NET, dan dapat berperan
sebagai penanda penyakit untuk tujuan diagnostik pada presentasi awal [25].
DR lainnya seperti TNF-R1, DR4 dan 5, dan ligan mereka TNF-α dan TRAIL
juga dapat berperan dalam patogenesis NET. Namun, pemberian terapi antagonis TNF
untuk TEN tetap menjadi peringatan karena sifat anti-apoptosis TNF-α yang diketahui
[26].
6

4.3. Inisiasi Apoptosis


Mekanisme dimana limfosit T sitotoksik diaktifkan untuk menyebabkan
kematian keratinosit yang luas dan pelepasan mediator tersebut tetap menjadi
perdebatan. Dua teori aktivasi limfosit T sitotoksik termasuk model klasik pro-hapten,
di mana obat dimetabolisasikan sebelumnya presentasi oleh human leukocyte antigen
(HLA) terhadap reseptor sel T, dan farmakologis konsep interaksi (pi), di mana obat
tidak perlu dimetabolisme dan tidak kovalen mengikat langsung ke molekul MHC dan
reseptor sel-T tanpa dimetabolisme [27]. Teori lebih terbaru tentang mekanisme
aktivasi limfosit T sitotoksik adalah "altered self-repertoire model " [20]. Di dalam
Model, diusulkan bahwa obat berikatan secara non-kovalen dengan kompleks MHC,
menghasilkan perubahan celah pengikatan dan self-peptide. Peptida baru ini kemudian
melanjutkan untuk mengaktifkan limfosit T sitotoksik.

5. Genetika
Peningkatan dalam studi luas genom selama dua dekade terakhir telah
mengidentifikasi jenis-jenis human leukocyte antigen (HLA) spesifik yang
mempengaruhi populasi spesifik terhadap SJS / TEN. Salah satu fenotipe sebelumnya
yang diidentifikasi adalah alel HLA-B 15:02 dan peningkatan risiko SJS / TEN pada
populasi Cina Han ketika diberikan carbamazepine. Studi luas genome juga
menemukan hubungan antara alel HLA-A 31:01 dan carbamazepine pada populasi
Eropa dan Jepang [28,29].
Namun, penelitian multinasional berikutnya tidak dapat memvalidasi temuan
ini, dan hanya melaporkan hubungan yang lemah terhadap SJS / TEN carbamazepine
[30]. Selain carbamazepine, SJS / TEN yang diinduksi allopurinol telah dikaitkan
dengan alel HLA-B 58:01 pada populasi Asia dan Eropa [31,32]. Daerah kerentanan
baru di luar subtipe HLA juga baru-baru ini telah dilaporkan, termasuk IKZFI sebagai
gen kerentanan terhadap SJS / TEN pada pasien Jepang, Korea, dan India [33].
Kegunaan pengujian farmakogenomik juga sekarang diterjemahkan ke dalam
7

rekomendasi skrining untuk populasi Cina Han. Hal ini mengikuti uji coba genom yang
berhasil di seluruh Taiwan untuk populasi Han Cina. Dalam penelitian ini, pasien
diskrining terhadap alel HLA-B 15:02 sebelum memulai pengobatan carbamazepine,
dan ditemukan bahwa penghindaran carbamazepine dari subjek dengan HLA-B 15: 02-
positif mengurangi kejadian SJS-TEN [34] . Berdasarkan laporan yang
menguntungkan ini, US Food and Drug Administration merekomendasikan skrining
HLA-B 15:02 pada pasien Cina Han sebelum pemberian carbamazepine.

6. Presentasi Klinis
Tanda-tanda awal dan gejala prodormal NET adalah berupa malaise, demam,
dan infeksi saluran pernapasan. Lesi yang paling awal adalah target atipikal atau
makula purpura pada wajah dan tubuh bagian atas dan anggota tubuh; hal ini meningkat
dalam ukuran dan menyatu karena penyakit menyebar cepat menjadi vesikel atau bula
berisi cairan (Gambar 1 dan 2). Kulit yang dapat terlepas ditunjukkan, dan tekanan
lembut menyebabkan pelepasan epidermis dari dermis (dikenal sebagai tanda Nikolsky
positif).

Gambar 1. Nekrolisis epidermis toksik (NET). Foto klinis pasien dengan denudasi
epidermis yang meluas.
8

Gambar 2. Pasien dengan denudasi epidermis pada lengan dan badan menyerupai wet
cigar paper.

Gambar 3. Bula dan erosi luas yang mempengaruhi >30% area permukaan tubuh dan
keterlibatan jalan napas yang membutuhkan intubasi.

Keterlibatan mukosa terjadi baik secara internal maupun eksternal dalam NET
[35]. Kelainan jalan nafas dari gangguan pada permukaan mukosa adalah gambaran
penting yang harus diperhatikan, dan gejala dispneu dan hipoksia dapat menunjukkan
penurunan paru yang berbahaya yang tidak terlihat pada foto toraks (Gambar 3) [36].
Perawatan juga harus dilakukanuntuk melindungi mukosa okular dan
urogenital dengan penggunaan kateter yang bijaksana dan penanganan yang hati-hati
karena peluruhan permukaan kulit yang dapat terjadi. Komplikasi mata termasuk
konjungtivitis, ulserasi kornea, dan uveitis anterior, dan keterlibatan awal oftalmologi
dapat berguna. Tabel 1 memberikan ringkasan dari komplikasi diluar kulit jangka
9

pendek dan jangka panjang yang terjadi pada pasien ini [7]. Perawatan multi-disiplin
dalam ketergantungan tinggi atau pengaturan perawatan intensif diperlukan untuk
pasien ini selama penyakit akut.
TABEL 1. MANAJEMEN KOMPLIKASI EKSTRA-LUCU DARI NECROLISIS
EPIDERMAL TOXIC.
Pemantauan
Komplikasi Komplikasi
harian oleh
Sistem Jangka Penatalaksanaan Jangka
spesialis selama
Pendek Panjang
Perawatan
Okular Kerusakan Ya Pelumas topikal Kornea dan
permukaan (nonpreserved ulserasi
okuler hyaluronate), konjungtiva
kortikosteroid dan jaringan
drop parut, mata
(deksametason kering,
non preserved entropion,
0,1%), antibiotik gangguan
topikal profilaksis penglihatan,
(moksifloksasin) kebutaan
Mulut Infeksi, nyeri Ya Salep white Jaringan parut
parafin digunakan dapat
ke mukosa mulut, menyebabkan
obat kumur salin hambatan
hangat, obat makanan,
kumur keterbatasan
kortikosteroid mobilitas oral
(betametason
natrium fosfat),
obat kumur
antiseptik
rogenital Infeksi, erosi, Ya Salep white Adhesi introital
nyeri parafin pada vagina,
kulit urogenital, dispareunia,
salep jaringan parut,
kortikosteroid perubahan
topikal poten kuat, pigmen
balutan silikon
ke permukaan
yang terkikis
10

Respirasi Hipoksia, Perawatan di Fibre optic Bronkiolitis


gangguan Intensive Care Unit bronchoscopy, obliterans
jalan nafas, (ICU) ) atau High ICU atau menyebabkan
infeksi, erosi Dependency Unit pemantauan HDU obstruksi jalan
bronkial (HD U) napas berat

Fungsi barier kulit sepenuhnya terganggu pada NET, dan akibatnya, infeksi
dan sepsis yang menyebabkan kegagalan multi-organ adalah penyebab paling umum
kematian pada pasien ini [37]. Pasien-pasien ini memerlukan perawatan multidisiplin
dalam pengaturan perawatan intensif karena sifat multi-organ dan mengancam jiwa
dari penyakit ini.

7. Klasifikasi Keparahan
Prognosis TEN dapat dengan cepat dinilai pada tahap awal penyakit melalui
skor keparahan terhadap nekrolisis epidermal toksik (SCORTEN). SCORTEN adalah
alat penilaian yang divalidasi berdasarkan tujuh faktor klinis dan laboratorium yang
mudah didapat, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2 [1]. Tingkat kematian meningkat
dari 3,2% dengan skor 0-1 hingga > 90% dengan skor 5 atau lebih.
TABEL 2. SKOR SCORTEN (SEVERITY-OF-ILLNESS SCORE FOR
TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS) FAKTOR -PROGNOSTIK
TERHADAP NEKROLISIS EPIDERMAL TOKSIK DENGAN SKOR 0
ATAU 1.
Faktor Risiko Skor 0 Skor 1
Usia <40 tahun >40 tahun

Takikardia < 120 kali / menit > 120 kali / menit


Malignansi Tidak Ya
Permukaan tubuh yang <10% > 10%
terlibat
Urea serum <10 mmol / L > 10 mmol / L
Glukosa serum <14 mmol / L > 14mmol / L
11

Bikarbonat serum > 20 mmol / L <20 mmol / L

8. Penatalaksanaan
Prinsip penting dalam penatalaksanaan NET adalah diagnosis dini dan
identifikasi, kemudian penghentian obat penyebab. Penatalaksanaan awal dan
perawatan suportif dalam unit luka bakar khusus atau pengaturan perawatan intensif
adalah penting karena gejala sisa dari kegagalan kulit akut: anemia, leukopoenia,
kerusakan ginjal dan hati, dan sepsis. Jenis dan cara pemberian analgesia merupakan
pertimbangan penting karena kerapuhan kulit. Analgesia yang mengendalikan pasien
mungkin tidak praktis karena pengelupasan kulit pada tangan, dan pemberian oral
dapat dikontraindikasikan karena penyakit mukosa mulut.
Kesenjangan dalam pengetahuan tentang mekanisme NET dan kurangnya uji
kontrol acak dari intervensi farmakologis berarti bahwa pengobatan sistemik NET
masih kontroversial, dan penggunaan terapi tambahan adalah masalah penilaian klinis.
Pedoman Eropa terbaru untuk NET tidak menganggap salah satu data yang tersedia
saat ini memiliki kualitas atau konsistensi yang cukup untuk membuat rekomendasi
untuk penggunaan perawatan aktif [7]. Secara historis, terapi sistemik yang digunakan
pada NET telah termasuk kortikosteroid, imunoglobulin intravena, dan siklosporin.
Baru-baru ini, inhibitor anti-TNF telah disarankan sebagai obat terapi yang mungkin
dengan keberhasilan yang terbatas, dan ditemukan merugikan dalam kasus
thalidomide. Oleh karena itu, terdapat kebutuhan yang jelas untuk penelitian di masa
depan dalam pengobatan sistemik untuk NET. Berikut ini adalah ringkasan dari
perawatan sistemik yang saat ini digunakan, meskipun kurangnya data tentang
keberhasilannya.
12

8.1. Kortikosteroid Sistemik


Kortikosteroid dosis tinggi secara historis telah digunakan dalam
penatalaksanaan NET, meskipun terdapat risiko infeksi dan kurangnya studi kualitas
untuk membenarkan penggunaannya. Dua seri kasus kecil telah melaporkan penurunan
angka kematian yang diantisipasi dengan kortikosteroid deksametason dosis tinggi
(100 mg IV selama 3 hari) [38] dan metilprednison (1000 mg IV selama 3 hari) [39].
Dengan tidak adanya data kualitas yang lebih besar, penggunaan kortikosteroid belum
direkomendasikan dalam pedoman Inggris terbaru [7].

8.2. Immune Globulin (IVIg) Intravena


IVIg diusulkan sebagai obat terapi potensial terhadap NET berdasarkan pada
kemampuannya yang secara signifikan memblokir apoptosis keratinosit dengan
menghambat reseptor Fas (mediator untuk kematian keratinosit) [23]. Berdasarkan
satu-satunya aspek mekanisme NET ini, IVIg menjadi pengobatan yang diterima untuk
NET. Namun, studi untuk IVIg telah bertentangan, dengan beberapa menunjukkan
penurunan kematian dan yang lainnya tidak menunjukkan penurunan kematian. Sebuah
meta-analisis komprehensif tentang penggunaan IVIg dosis tinggi melaporkan tidak
ada bukti pendukung untuk penurunan kematian pada orang dewasa, dan dosis IVIg
tidak berkorelasi dengan mortalitas [40]. Kurangnya manfaat kematian bagi pasien
yang diobati dengan IVIg kemudian dikonfirmasi dalam dua studi. Studi pertama oleh
Firoz [41] tidak menemukan peningkatan kelangsungan hidup dalam kelompok 23
pasien yang menerima IVIg dibandingkan perawatan suportif saja. Studi kedua oleh
Lee [42] pada 2013 termasuk analisis retrospektif dari 64 pasien dengan SJS / TEN
yang tumpang tindih yang diobati dengan IVIg, dan tidak menunjukkan perbaikan
mortalitas dari hasil yang diprediksi berdasarkan SCORTEN. Oleh karena itu,
sementara IVIg sebelumnya telah menjadi obat terapi yang diterima pada NET,
keberhasilannya menjadi lebih dipertanyakan. Meskipun penelitian ini, pedoman Eropa
saat ini tentang penggunaan IVIg dalam dermatologi telah menyarankan bahwa itu
harus digunakan pada awal proses penyakit dengan tidak adanya alternatif terapi
13

berbasis bukti alternatif [43], mengingat bahwa potensi manfaat dari dosis IVIg lebih
besar daripada risiko pengobatan dan perjalanan alami penyakit.

8.3. Siklosporin
Kecenderungan dalam literatur menjauh dari IVIg berlanjut pada 2014, ketika
tinjauan retrospektif pada pengobatan NET dengan IVIg versus siklosporin
menemukan siklosporin memiliki penurunan kematian yang lebih besar [44].
Siklopsorin telah digunakan karena manfaat teoretisnya pada NET dengan fungsinya
menghambat limfosit dan potensi efek anti-apoptosis [26]. Berdasarkan hasil yang
menguntungkan dari percobaan label terbuka di Perancis mengenai siklosporin untuk
SJS / TEN, dosis siklosporin yang dapat diterima secara umum adalah 3 mg / kg selama
7 hari diikuti dengan penurunan dosis secara bertahap [45].

8.4. Antagonis TNF-α (Infliximab, Entanercept, Thalidomide)


Baru-baru ini, telah terdapat minat dalam peran inhibitor TNF-α yang
mencegah apoptosis pada NET [16]. Dua kasus telah dilaporkan yang menunjukkan
resolusi cepat dari lesi kulit pada NET setelah terapi anti-TNF-α sistemik dengan
infliximab (5 mg / kg sebagai terapi dosis tunggal) [46]. Entanercept adalah inhibitor
TNF-α lain yang menjanjikan hasil dalam serangkaian 10 pasien dengan SJS / TEN
yang diberi dosis tunggal subkutan 50 mg dengan epitelisasi cepat dan tidak ada
kematian meskipun kematian yang diprediksi SCORTEN 50% [47]. Kasus-kasus ini
mendukung teori bahwa TNF-α yang diproduksi oleh keratinosit (serta monosit-
makrofag) secara signifikan terlibat dalam kerusakan jaringan [48].
Thalidomide adalah inhibitor kuat lain dari TNF-α yang secara meyakinkan
ditemukan merugikan pasien untuk pengobatan NET dalam satu-satunya uji coba
kontrol acak yang dilakukan untuk penyakit ini [49]. Terdapat temuan yang
meyakinkan bahwa thalidomide merugikan pada NET, dengan kematian yang jauh
lebih besar dalam kelompok yang menerima thalidomide versus kontrol.
14

Dihipotesiskan karena peningkatan produksi TNF-α secara paradoks karena efek ko-
stimulatornya sel T.

8.5. Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF)


G-CSF dilaporkan memiliki hasil klinis yang menguntungkan dalam dua kasus
NET yang berat yang mempengaruhi lebih dari 80% area permukaan tubuh dan
bersamaan dengan neutropenia [50]. Dalam kedua kasus, pasien sembuh total.
Dihipotesiskan bahwa hasil yang menguntungkan sebagian karena peningkatan
bioregenerasi atau percepatan ulang epitelisasi dari granulocyte colony stimulating
factor (G-CSF).

9. Kesimpulan
NET adalah reaksi obat yang mengancam jiwa yang dimediasi imun yang
terkait dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Mekanisme pasti dari
penyakit ini masih belum diketahui, tetapi granulysin umumnya diterima sebagai
mediator utama dari kematian keratinosit yang digerakkan oleh limfosit T sitotoksik.
Telah ada perkembangan substansial dalam pencegahan SJS / TEN melalui
peningkatan pengetahuan tentang kecenderungan genetik pada SJS / TEN. Diagnosis
dini dan identifikasi obat penyebab adalah andalan pengobatan penyakit ini. Intervensi
farmakologis tetap diperdebatkan dengan tidak adanya kuasalitas. Namun, terdapat
kecenderungan dari peran IVIg yang diterima secara konvensional terhadap
penggunaan antagonis anti-TNF-α. Namun, perlu ada studi lebih lanjut yang lebih kuat
ke dalam terapi sistemik ini. Standar emas tetap merupakan diagnosis dini,
penghindaran obat terkait, dan fokus pada perawatan suportif.