Anda di halaman 1dari 15

Antivascular Endothelial Growth Factor as an Approach for Macular Edema

Abstrak
Edema makula adalah penebalan abnormal makula terkait dengan akumulasi cairan berlebih
di ruang ekstraseluler retina neurosensori. Bab berikut membahas patomekanisme dasar
edema makula serta kondisi patologis utama yang mengarah ke sana: fokus khusus adalah
retinopati diabetik, oklusi vena retina, dan sejumlah gangguan inflamasi. Data yang tersedia
saat ini tentang pilihan pengobatan farmakologis terkini seperti steroid dan senyawa
antiVEGF disajikan dan dibahas.
Copyright © 2010 S. Karger AG, Basel

Secara luas didefinisikan, edema makula (ME) adalah penebalan abnormal makula
terkait dengan akumulasi cairan berlebih dalam ruang ekstraseluler retina neurosensori.
Edema intraseluler yang melibatkan sel Muller juga telah diamati secara histopatologis
dalam beberapa kasus. Istilah edema makula sistoid (CME) berlaku ketika ada bukti dengan
biomikroskopi, fluorescein angiography (FA) dan / atau optical coherence tomography (OCT)
dari akumulasi cairan menjadi beberapa ruang seperti kista di dalam makula.
Beberapa proses patofisiologis dasar dapat berkontribusi pada perkembangan ME,
yang terjadi terkait dengan berbagai kondisi patologis. ME menyajikan jalur umum terakhir
pada banyak kelainan retina yang lazim dan dapat dianggap sebagai penyebab utama
hilangnya penglihatan sentral di negara maju. Dengan demikian sangat penting secara medis
dan sosial ekonomi.
Karena patogenesis ME tergantung pada etiologi yang mendasarinya dan karena itu
mungkin multifaktorial, manajemen yang efektif didasarkan pada mengenali dan mengatasi
setiap faktor yang diekspresikan dalam pengaturan klinis yang diberikan. Pengobatan ME
telah berkembang secara dramatis selama dua dekade terakhir. Penelitian telah mengarah
pada pemahaman yang lebih baik tentang penyebabnya, tetapi juga pada pengembangan
opsi terapi baru [1].
hiperpermeabilitas patologis dari pembuluh darah retina
Basic Pathophysiologic Mechanisms
Biasanya, volume dan komposisi kompartemen ekstraseluler dari neurosensoral
retina dan ruang subretinal diregulasi oleh sel endotel kapiler retina dan retinal pigmen
epitelium (RPE) penghubung yang rapat sebagaimana fungsi pemompaan sel RPE. Namun,
jika ada kehilangan fungsi dalam penghalang cairan tersebut atau mekanisme pompa RPE
yang efektif, cairan intraretinal akan menumpuk. Pencitraan OCT mengungkapkan bahwa
ME sebagian besar terletak di lapisan retina luar [2]. Pada umumnya, ME adalah hasil dari.
Permeabilitas vaskular yang meningkat menyebabkan ekstravasasi cairan, protein, dan
molekul lain ke dalam interstitium retina. Tergantung pada penyakit yang mendasarinya,
yang belakangan mungkin termasuk prostaglandin, leukotrien, protein C kinase, nitrat
oksida dan berbagai sitokin seperti faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), TNF-α dan
interleukin.
Secara klinis kebocoran dari pembuluh darah retina paling baik dideteksi dengan
FA(Fluoresence angiography), sedangkan pencitraan OCT adalah metode sensitif untuk
mendeteksi dan mengukur penebalan makula terlepas dari penyebabnya. Kebocoran cairan
semakin ditingkatkan oleh beberapa faktor yang meningkatkan aliran darah retina seperti
vasodilatasi, peningkatan tekanan intraluminal dan peningkatan volume darah. Selain itu
ada bukti bahwa perubahan outer blood retinal barrier (RPE) dapat berkontribusi langsung
ke ME dalam kondisi seperti retinopati diabetik dan keadaan pasca operasi [1]. Selain itu,
tekanan traksi oleh pelepasan vitreous perifoveal atau membran epiretinal serta berbagai
kelainan yang menyebabkan kebocoran cairan dari kepala saraf optik dapat menyebabkan
akumulasi cairan intraretinal dan ME. Terlepas dari mekanisme patogen yang menyebabkan
ME, hilangnya ketajaman visual (VA) yang dihasilkan pada dasarnya tergantung pada
penebalan makula dan berbagai faktor lain seperti durasi edema, perfusi kapiler makula,
gangguan fotoreseptor, disfungsi dan kekeruhan media [2].

Major Pathologic Conditions Leading to ME: Retinal Vascular Disease


Diabetic Retinopathy
DME adalah penyebab utama hilangnya penglihatan pada pasien dengan diabetes. Ini
terjadi pada diabetes tipe 1 dan 2 dan peningkatan insidensi dengan keparahan retinopati
diabetik. Hiperglikemia kronis adalah inisiator utama komplikasi mikrovaskular pada
diabetes. Ini memicu serangkaian peristiwa metabolisme, merangsang ekspresi beberapa
sitokin seperti VEGF dan menghasilkan disfungsi vaskular dan kerusakan yang meliputi
hilangnya sel endotel, peningkatan permeabilitas dan adhesi leukosit dan perubahan aliran
darah yang mengarah pada retinopati diabetik dan edema makula yang berpotensi diabetes.
(DME).
Prevalensi retinopati diabetik tersedia dari negara-negara Eropa dan Amerika
Serikat. Menurut sebuah survei yang diterbitkan di Jerman pada tahun 2000, prevalensi
retinopati diabetik diperkirakan 22% pada pasien diabetes [3]. Data dari penelitian yang
dilakukan pada tahun 2002 oleh University of Valladolid di Spanyol memberikan prevalensi
yang sama (20,9%) berkaitan dengan retinopati pada pasien diabetes [4]. Di Inggris, hingga
10% dari penderita diabetes akan memiliki retinopati yang memerlukan tindak lanjut atau
pengobatan ophthalmologic [5]. Diperkirakan bahwa jika tidak diobati, 6-9% pasien dengan
retinopati proliferatif atau retinopati non-proliferatif berat akan menjadi buta setiap tahun
[6]. Dalam Wisconsin of Diabetic Retinopathy (WESDR), sebuah studi berbasis populasi dari
area yang terdefinisi dengan baik, para peneliti menemukan prevalensi 71% untuk retinopati
diabetik dalam kelompok 996 pasien yang berusia di bawah 30 tahun pada onset diabetes
[7]. Data kejadian jauh lebih terbatas. Di Jerman misalnya, 2,13% penderita diabetes
diperkirakan mengembangkan retinopati diabetik setiap tahun [5]. WESDR melaporkan
kejadian 59% selama interval 4 tahun [8].
Prevalensi DME juga telah dicatat. Di Spanyol, dari 20,9% pasien diabetes dengan
retinopati, ME ditemukan pada 5,7% [4]. Di Inggris, diperkirakan ada 380.000 tunanetra dan
579.000 orang bisa melihat sebagian. Menurut Royal College of Ophthalmologists of
London, ME bertanggung jawab atas 70% dari kehilangan penglihatan pada pasien diabetes
[5]. Prevalensi ME dalam WESDR, cukup parah untuk menjadi penyebab gangguan
penglihatan, berkisar antara 4 dan 11%. Berdasarkan data ini diperkirakan (pada tahun
1993) bahwa dari sekitar 7.800.000 orang di Amerika Utara dengan diabetes, 84.000 akan
mengembangkan retinopati proliferatif dan sekitar 95.000 akan mengembangkan ME
selama periode 10 tahun [9].
Patofisiologi ME pada mata diabetes adalah kompleks. Peningkatan aliran darah
retina sebagian dapat menjelaskan ekstravasasi cairan ke kompartemen ekstraseluler,
namun mekanisme yang paling penting adalah pemecahan hambatan retina darah. VEGF
adalah faktor vasopermeabilitas yang sangat kuat dan telah menunjukkan peran penting
dalam proses ini. Di masa lalu, fotokoagulasi laser fokus telah menjadi satu-satunya
pengobatan yang terbukti serta standar perawatan pada pasien dengan DME yang signifikan
secara klinis. Terapi farmakologis biasanya dipertimbangkan di mata dengan perfusi,
nontractional, difus DME yang refraktori dan tidak mungkin merespon pada perawatan laser
[1].

Retinal Venous Occlusions


Konsekuensi langsung dari trombosis vena retina adalah peningkatan tekanan
intravaskular pada vena retina di bagian oklusi. Kerusakan sawar darah dalam retina
hipoksik dimediasi oleh sitokin yang diregulasi seperti VEGF, yang menyebabkan kebocoran
cairan dan protein. Dengan mekanisme ini baik oklusi vena retina sentral (CRVO) dan oklusi
vena retina cabang (BRVO) umumnya menghasilkan ME yang cenderung kronis, sulit untuk
diobati dan melumpuhkan secara visual [1]. Sebuah studi baru-baru ini juga menyoroti
bahwa pengurangan kecepatan aliran darah kapiler perifoveal mungkin terlibat dalam
pengembangan ME pada pasien dengan BRVO [10].
Sebuah survei baru-baru ini menemukan bahwa hanya sedikit data epidemiologi
yang tersedia untuk BRVO dan juga CRVO. BRVO adalah gangguan vaskular retina kedua
yang paling umum setelah retinopati diabetik [11]. Tidak ada studi berbasis populasi Eropa
yang diidentifikasi dalam literatur. Namun studi tersebut diperlukan untuk lebih memahami
epidemiologi RVO di Eropa dan menghasilkan estimasi insiden dan prevalensi BRVO dan
CRVO yang dapat diandalkan, valid, dapat digeneralisasi. Disimpulkan bahwa dari bahan
yang tersedia, Beaver Dam Eye Study saat ini memberikan estimasi terbaik [12]. The Beaver
Dam Eye Study menemukan prevalensi dan kejadian untuk BRVO masing-masing 0,6 dan
0,12%. Selanjutnya, penelitian menunjukkan prevalensi dan insidensi masing-masing untuk
CRVO sebesar 0,1 dan 0,04% [13].
Berdasarkan temuan dari Beaver Dam Eye Study, ekstrapolasi berikut menunjukkan
bahwa prevalensi BRVO berkisar dari 130.000 (Spanyol) hingga 270.000 kasus (Jerman), dan
insiden dari 26.000 hingga 54.000 kasus. Untuk CRVO, prevalensi berkisar antara 22.000 dan
45.000 kasus dan kejadian dari 9.000 hingga 18.000 kasus [12]. Setelah insiden CRVO atau
BRVO, kehilangan penglihatan sering diperburuk oleh perdarahan makula, iskemia makula
atau cairan submakular dengan kerusakan RPE sekunder. Dalam uji klinis acak, perawatan
laser grid telah terbukti menghasilkan setidaknya manfaat visual sederhana di mata dengan
BRVO, namun tidak dalam kasus CRVO. Dengan demikian ada pilihan pengobatan yang
sangat terbatas di CRVO. Dalam beberapa waktu terakhir, terapi farmakologis telah
diperkenalkan sebagai pendekatan alternatif untuk pengobatan oklusi vena [1].

Inflammatory Disorders
Beberapa gangguan berbeda yang mendasari inflamasi juga menghasilkan ME
sebagai fenotipe umum.
CME setelah operasi katarak (sindrom Irvine-Gass) dapat dideteksi oleh FA dan tetap
menjadi penyebab paling umum dari kehilangan penglihatan dalam pengaturan ini.
Sementara itu terjadi pada sekitar 20% dari kasus yang tidak rumit, itu hanya akan
menyebabkan penurunan VA yang signifikan pada 1-2% mata yang dioperasi. Risiko
mengembangkan CME pasca operasi secara substansial lebih besar pada pasien dengan
kondisi yang sudah ada sebelumnya yang dikenal untuk menghasilkan rangsangan vasoaktif
seperti retinopati diabetikum dan uveitis [1].
Sebuah studi percontohan baru-baru ini telah menunjukkan korelasi positif
konsentrasi VEGF dalam sampel air dengan perubahan bermakna secara klinis pada
ketebalan subfield sentral yang diukur dengan OCT dalam subpopulasi pasien diabetes yang
menjalani operasi katarak. Untuk lebih menjelaskan hubungan, penelitian lebih lanjut
diperlukan [14].
Perkembangan ME juga merupakan komplikasi prosedur laser yang diketahui seperti
fotokoagulasi panretinal untuk penyakit vaskular retina (mis. Retinopati diabetikum, oklusi
vena). Meskipun mekanismenya tidak dipahami dengan jelas, mediator inflamasi yang
diinduksi laser seperti VEGF dan transudasi dari peningkatan aliran darah makula mungkin
memainkan peran penting. Selain itu, penggunaan jenis prosedur laser lainnya, seperti
prosedur laser YAG, juga dapat meningkatkan terjadinya CME.
CME adalah komplikasi paling sering pada uveitis. Ini biasanya berkembang pada
pasien dengan intermediete dan posterior uveitis komponen. Ini dapat terjadi pada berbagai
sindrom uveitis, baik yang disebabkan oleh penyakit autoimun yang mendasari (pars
planitis) atau infeksi (toksoplasmosis), toksik (terkait rifabutin) atau etiologi idiopatik
(sarkoidosis). Dalam semua kondisi ini mekanisme patogen yang paling penting adalah
hilangnya integritas di dalam blood retina barier yang disebabkan oleh mediator inflamasi
seperti VEGF, yang dihasilkan oleh proses uveitik yang mendasarinya [1].

Pharmacologic Treatment Options in ME with a Focus on Anti-VEGF Therapies


Diabetic Macular Edema
Pilihan untuk mengobati DME secara efektif belum terlalu banyak. Terlepas dari
berbagai jenis perawatan laser - yang menghadirkan standar perawatan dalam pengobatan
DME - manajemen bedah dalam bentuk vitrektomi juga berperan dalam kasus-kasus yang
tidak responsif terhadap perawatan laser.
Dalam kategori pendekatan pengobatan farmakologis, sebagian besar kortikosteroid
telah diterapkan di masa lalu. Kortikosteroid dikenal sebagai senyawa antiinflamasi yang
kuat. Selain itu mereka memiliki efek antiangiogenesis yang kuat, juga bertindak dengan
menekan aktivitas gen VEGF dan jalur metabolisme. Triamcinolone (IVTA) yang diaplikasikan
secara intravitreally telah digunakan dengan sejumlah uji klinis terkontrol acak yang
menunjukkan peningkatan signifikan pada DME dan VA [15]. Namun banyak uji coba
memiliki jumlah peserta yang kecil serta periode waktu tindak lanjut yang singkat. Juga,
karena tidak ada senyawa IVTA yang telah memperoleh persetujuan pemasaran untuk
pengobatan ME, konsentrasi dan jadwal pemberian triamcinolone bervariasi antar uji coba
(mis. 4 hingga 25 mg), menjadikan perbandingan dalam hal efikasi dan keamanan sebagai
tantangan. Namun pilihan paling umum tampaknya adalah konsentrasi 4 mg. Efek samping
substansial dicatat dalam sebagian besar percobaan, di antaranya infeksi, glaukoma dan
pembentukan katarak [16]. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh para peneliti jaringan
Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) membandingkan kemanjuran dan keamanan
fotokoagulasi laser fokal /gird laser photocoagulasi dibandingkan dengan dosis IVTA 1 atau 4
mg masing-masing selama periode 2 tahun. Sementara pada 4 bulan VA pada subyek yang
diobati dengan steroid lebih baik daripada pada kelompok laser, perbedaannya tidak lebih
jelas dalam jangka panjang. Dari 16 bulan hingga 2 tahun, pasien yang dirawat dengan laser
memiliki penglihatan yang lebih baik. Temuan ini menunjukkan bahwa data jangka panjang
perlu dihasilkan untuk pengobatan DME untuk menentukan pengobatan yang paling efektif
dalam populasi pasien tertentu [17].
Baru-baru ini, implan intravitreal telah dikembangkan. Ini memungkinkan titrasi yang
lebih tepat serta durasi pemberian obat yang diperpanjang. Contoh senyawa berlisensi
adalah perangkat fluocinolone acetonide yang ditanam dengan operasi serta matriks yang
dapat diinjeksi dan didekstraksi dengan menggunakan deksametason. Data yang tersedia
melaporkan peningkatan VA dan ketebalan makula, tetapi juga pada efek samping khas
steroid seperti yang sebelumnya terlihat dengan IVTA [18].
Meskipun banyak agen dalam pengembangan menghambat produksi VEGF,
penelitian juga berfokus pada agen yang dapat menjadi antagonis sirkulasi VEGF okular.
Mayoritas antagonis VEGF sedang dalam pengembangan aktif untuk gangguan
neovaskularisasi retina seperti degenerasi makula terkait usia. Namun, berdasarkan jalur
VEGF-mediated umum yang menghasilkan retinopati diabetik dan / atau DME, indikasi ini
adalah target tambahan logis untuk agen anti-VEGF yang sama. (fig.1,2)
Tidak seperti agen antiangiogenesis, yang menghambat produksi VEGF melalui
proses enzimatik atau lainnya, antagonis VEGF adalah kelompok obat yang heterogen dalam
pengembangan yang mengikat VEGF bebas dan membuatnya tidak dapat mengaktifkan
reseptor dalam pembuluh darah retina (atau secara teoritis di jaringan tubuh mana pun) .
Agen yang dapat diklasifikasikan ke dalam kelompok ini termasuk reseptor protein fusi,
aptamers anti-VEGF, dan antibodi monoklonal. Meskipun berbeda dalam komposisi dan
struktur, semua antagonis VEGF berbagi kemampuan untuk meniru reseptor VEGF endogen
dan dengan demikian 'menangkap' molekul dan membuatnya tidak aktif.
Dalam beberapa tahun terakhir, agen antiangiogenik seperti pegaptanib,
bevacizumab dan ranibizumab telah disuntikkan secara intravitreal untuk pengobatan
neovaskularisasi koroid (CNV). Pegaptanib dan ranibizumab telah dilisensikan untuk indikasi
ini, sementara bevacizumab secara resmi dilisensikan untuk digunakan dalam kanker
kolorektal dan digunakan di luar label dalam pengiriman mata [19].
Ranibizumab adalah fragmen antibodi monoklonal manusiawi yang mengikat semua
isoform VEGF-A dari VEGF, sehingga mencegah pengikatan VEGF-A ke reseptor VEGFR-1 dan
-2 [20]. Ini disuntikkan secara intravitreal. Penghambatan VEGF-A telah terbukti mengurangi
ME dan edema retina yang terkait dengan CNV. Sebuah studi klinis terkontrol acak fase 2
mengevaluasi efikasi dan keamanan selama 12 bulan pada 152 pasien DME yang menerima
ranibizumab 0,3 atau 0,5 mg atau placebo setiap 4 minggu selama 6 bulan (RESOLVE)
menunjukkan hasil yang signifikan dari ranibizumab yang jauh lebih baik dalam hal
mengurangi CRT dan meningkatkan VA, sementara tampaknya tidak ada perbedaan
mencolok antara kedua konsentrasi aktif. Studi three-arm fase 3 (RESTORE) pada sekitar 320
pasien selama 12 bulan saat ini sedang menentukan kemanjuran dan keamanan 0,5 mg
ranibizumab monoterapi dibandingkan dengan kombinasi 0,5 mg ranibizumab / plasebo
laser dan injeksi plasebo / laser grid. Hasil diharapkan pada tahun 2010. Studi jangka
panjang tambahan (36 bulan) di DME (RISE, RIDE) kemungkinan besar akan tersedia pada
tahun 2012 [21].
Sebuah studi baru-baru ini membandingkan ranibizumab dengan laser focal / grid
atau kombinasi keduanya pada 126 pasien DME. Selama rentang 6 bulan, injeksi
ranibizumab saja memiliki hasil visual yang jauh lebih baik daripada perawatan laser saja
atau kombinasi keduanya. Ini juga diterapkan untuk mengurangi ketebalan foveal berlebih
[22].
Bevacizumab tampaknya menunjukkan hasil signifikan yang serupa dengan
ranibizumab dalam pengobatan CNV di AMD. Ini menarik minat karena biayanya yang
rendah. Namun, keamanan sistemik menjadi perhatian. US National Eye Institute melakukan
uji coba fase 2 18-minggu pada 121 pasien DME, yang diacak menjadi lima kelompok dan
diobati dengan fotokoagulasi fokal, bevacizumab intravitreous 1,25 mg, bevacizumab
intravitreous 2,25 mg, bevacizumab intravitreous 2,25 mg, bevacizumab intravitreous /
kombinasi dengan fotokoagulasi fokal sebagai kombinasi. serta bevacizumab / placebo
intravitreous masing-masing. Kelompok Bevacizumab memiliki pengurangan ketebalan
makula sentral yang lebih baik dan median VA yang lebih baik dibandingkan dengan
kelompok fotokoagulasi. Perbedaan antara kedua konsentrasi bevacizumab tidak bermakna.
Menggabungkan bevacizumab dengan fotokoagulasi fokal tidak memiliki manfaat jangka
pendek yang jelas atau hasil yang merugikan [23].
Pegaptanib juga disuntikkan secara intravitreal untuk pengobatan AMD dan DME.
Pegaptanib adalah anti-VEGF aptamer, oligonukleotida sintetis dengan afinitas tinggi dan
selektivitas untuk isoform 165 dari VEGF. Sebuah uji klinis terkontrol acak pada 172 pasien
DME yang menerima pegaptanib intravitreal dosis berulang atau suntikan plasebo
menunjukkan bahwa mata yang dirawat lebih cenderung mengalami peningkatan VA 10
huruf atau lebih (34 vs 10%) serta pengurangan ketebalan makula dan lebih sedikit
kebutuhan untuk terapi laser fokal pada 36 minggu [24].
Pada dasarnya, penelitian sejauh ini tidak membedakan antara ME difus dan CME.
Potensi manfaat dari melakukan hal itu tetap harus ditetapkan [17]. Hingga saat ini,
pengalaman klinis dan penelitian yang ada menunjukkan bahwa respon DME terhadap
injeksi intravitreal obat anti-VEGF bersifat sementara, variabel dan tingkatnya sedang pada
kebanyakan pasien. Bukti kemanjuran dan keamanan jangka panjang akan membutuhkan uji
klinis fase III besar. Studi tersebut juga harus membahas apakah kemanjuran jangka pendek
relatif ini dapat diperpanjang dalam waktu yang lebih lama dengan kombinasi dengan
fotokoagulasi laser berikutnya [1]. (117)
ME Secondary to CRVO and BRVO
Mirip dengan situasi retinopati diabetik dan ME, pilihan terapi yang tersedia sudah
langka, terutama dalam manajemen CRVO. Tindakan pengukuran hemodilusi sebagai bagian
dari pendekatan rawat inap telah menunjukkan variasi besar dan melibatkan beberapa
agen, membuat rekomendasi umum sulit [25]. Satu-satunya studi acak yang menyelidiki
efek hemodilusi dalam pengaturan rawat jalan di CRVO tidak menunjukkan manfaat yang
signifikan [26].
Efektivitas pengobatan laser pada ME telah diselidiki sebagai bagian dari Studi Oklusi
Vena Sentral. Data menunjukkan bahwa fotokoagulasi jaringan tidak efektif dalam
meningkatkan VA di mata dengan ME sekunder untuk perfusi CRVO, meskipun ada tren
pada pasien yang lebih muda dari 60 tahun [27]. Sementara hasil jangka pendek dari
pengobatan triamcinolone intravitreal dari ME sekunder untuk CRVO tampaknya
menjanjikan, perbaikan anatomi dan visual tampaknya sering bersifat sementara; keamanan
dan keberhasilan sejauh ini hanya ditunjukkan untuk konsentrasi spesifik dalam satu studi
klinis terkontrol. Studi SCORE (Perawatan Standar versus Kortikosteroid untuk Oklusi Retina
Vena) adalah studi fase 3 pusat pada 630 pasien dengan ME di CRVO secara acak untuk
injeksi triamcinolone intravitreal 4- atau 1-mg masing-masing atau perawatan standar
(observasi). Triamcinolone intravitreal terbukti lebih unggul dari pengamatan untuk
mengobati kehilangan penglihatan yang terkait dengan ME. Dosis 1-mg memiliki profil
keamanan yang lebih baik daripada dosis 4-mg. Para penulis menyarankan bahwa
triamcinolone intravitreal dalam dosis 1 mg, mengikuti kriteria perawatan ulang yang
diterapkan dalam Studi SCORE, harus dipertimbangkan hingga 1 tahun, dan mungkin 2
tahun, untuk pasien dengan karakteristik yang mirip dengan yang ada dalam percobaan
SCORE-CRVO [28] Sebuah percobaan di mana pasien menerima implan deksametason yang
mengandung 350 atau 700 ug juga telah diselesaikan. Hasilnya belum dipublikasikan [29].
Beberapa seri kasus menunjukkan bahwa terapi anti-VEGF intravitreal dapat
menyebabkan penurunan ketebalan makula dan peningkatan VA [19], namun seri tindak
lanjut yang dilaporkan sedikit dan tidak ada rekomendasi yang dapat dibuat saat ini [18].
Hasil uji coba fase 3 (CRUISE) yang sedang berlangsung saat ini ditunggu pada tahun 2010.
Penelitian ini membandingkan keberhasilan dan keamanan dari suntikan ranibizumab atau
sham 0,5 atau 0,3 mg bulanan yang diberikan selama jangka waktu 6 bulan diikuti dengan 6
bulan pengamatan lain pada 390 pasien. Penelitian lain yang sedang berlangsung (ROCC)
sedang menyelidiki keberhasilan dan keamanan injeksi intravitreal 10 mg ranibizumab
setiap 3 bulan dibandingkan dengan sham [19].
Dalam kasus ME sekunder untuk BRVO ada pilihan terapi sedikit lebih di tangan.
Gold standart untuk perawatan bukanlah observasi, melainkan perawatan laser. Sebuah
studi klinis acak, Branch Vein Occlusion Study, telah menunjukkan bahwa penggunaan
fotokoagulasi laser pola kisi dalam distribusi kapiler yang bocor bermanfaat jika diterapkan
setelah periode 3-6 bulan setelah kejadian awal dan setelah penyerapan sebagian besar
perdarahan pada pasien dengan VA 0,5 atau lebih buruk [30].
Sekali lagi, hasil pengobatan triamcinolone intravitreal untuk ME sekunder untuk
BRVO tampaknya menjanjikan, tetapi sejauh ini sebagian besar belum ditunjukkan untuk
konsentrasi spesifik dalam studi klinis terkontrol. Sekali lagi hanya hasil SCORE (Perawatan
Standar versus Kortikosteroid untuk Oklusi Retina Vena) yang tersedia untuk memberikan
lebih banyak wawasan. Tidak ada perbedaan yang diidentifikasi dalam VA pada 12 bulan
untuk kelompok perawatan standar (fotokoagulasi laser) dibandingkan dengan kelompok
triamcinolone, namun tingkat efek samping (terutama peningkatan tekanan intraokular dan
katarak) tertinggi pada kelompok 4-mg. Para penulis menyimpulkan bahwa fotokoagulasi
kisi seperti yang diterapkan dalam Studi SCORE tetap menjadi perawatan standar untuk
pasien dengan kehilangan penglihatan terkait dengan ME sekunder untuk BRVO dan harus
tetap menjadi tolok ukur terhadap mana perawatan lain dibandingkan dalam uji klinis untuk
mata dengan kehilangan penglihatan terkait dengan ME sekunder ke BRVO [31]. Hasil dari
studi klinis, di mana implan deksametason (350 atau 700 μg) disuntikkan secara intravit
pada pasien dengan ME sekunder untuk BRVO, belum tersedia untuk umum [32].
Saat ini, peningkatan data jangka pendek mendukung fakta bahwa beberapa injeksi
bevacizumab intravitreal mengurangi ME sekunder dari BRVO, termasuk yang sebelumnya
gagal dalam perawatan laser (gbr. 3, 4). Regimen pengobatan yang paling umum adalah 2-3
suntikan selama 5-6 bulan pertama [33]. Namun demikian, uji coba terkontrol acak lebih
lanjut diperlukan untuk menilai keamanan jangka panjang [19]. Sebuah studi klinis
terkontrol acak (BRAVO) yang mengamati kemanjuran dan keamanan ranibizumab 0,5 atau
0,3 mg masing-masing, dibandingkan sham pada ME sekunder dari BRVO, saat ini sedang
dilakukan. 390 pasien akan dirawat setiap bulan selama periode 6 bulan dan kemudian
diamati selama 6 bulan lagi. Hasil jatuh tempo pada 2010 [34].

Terapi antiinflamasi pada inflamasi CME, yang diberikan dengan pendekatan


bertahap, adalah andalan untuk mengobati CME postoperatif dan uveit. Pseudophakic dan
aphakic CME biasanya berespon baik terhadap terapi topikal dengan kortikosteroid dan
agen antiinflamasi non-steroid. Kasus resisten CME pasca operasi serta sebagian besar kasus
CME uveit membutuhkan konsentrasi makula yang lebih tinggi, biasanya dicapai melalui
injeksi sub-Tenon atau intravitreal [1]. Implan yang mengandung 0,59 mg fluocinolone
acetonide menunjukkan kemanjuran pada pasien dengan uveitis posterior kronis yang tidak
menular dan sekarang dilisensikan dalam indikasi ini [35]. Sistem pemberian obat
deksametason pada segmen posterior telah diuji dalam uji coba acak, prospektif, single
mask, untuk menentukan keberhasilan dan keamanan dalam mengobati ME akibat uveitis
atau sindrom Irvine-Gass selama 3 bulan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada pasien
dengan ME persisten, konsentrasi 700 μg drug delivery obat deksametason dapat
ditoleransi dengan baik dan menghasilkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam
VA dan kebocoran fluorescein [36]. Data awal juga menunjukkan bahwa terapi anti-VEGF
intravitreal dengan bevacizumab dapat dikaitkan dengan perbaikan anatomi dan visual pada
pasien uveitis dengan CME. Hasil menunjukkan bahwa meskipun aktivitas inflamasi terbatas,
VEGF dapat berperan dalam patogenesis ini. Setelah pasien menerima injeksi bevacizumab
intravitreal 2,5 mg tunggal, peningkatan jangka pendek VA dan penurunan ketebalan retina
OCT dicatat [37]. Studi lain melihat kemanjuran bevacizumab yang diberikan intravitreally
1,25 atau 2,5 mg untuk pengobatan CME refrakter setelah operasi katarak. Sekali lagi, hasil
menunjukkan bahwa itu ditoleransi dengan baik dan mata yang dirawat menunjukkan
peningkatan signifikan dalam VA serta penurunan ketebalan makula oleh OCT pada 12 bulan
[38].
Namun demikian, untuk mendukung hasil awal yang menggembirakan ini, diperlukan
uji coba acak terkontrol tambahan. Minat sekarang berfokus pada uji coba yang
mengevaluasi terapi kombinasi dan / atau perbandingan langsung antara perawatan.
Akhirnya, pengalaman klinis dan suplai oksigen yang sebenarnya akan membawa dokter ke
perawatan individual dalam entitas penyakit yang rumit ini.
Antivascular Endothelial Growth Factors in Anterior Segment Diseases Stefan Scholl Janna
Kirchhof Albert J. Augustin
Augenklinik, Karlsruhe, Germany

Abstrak
Proangiogenic growth factors, mainly VEGF (vascular endothelial growth factor) play a
significant role in anterior segment diseases, characterized by neovascularization. Newly
grown vessels in the cornea can lead to an impairment of transparency and visual acuity.
Neovascularization of the iris (rubeosis iridis) and the anterior chamber angle are caused by
ischemic retinopathies, usually leading to neovascular glaucoma with serious loss of vision.
A pterygium is characterized, amongst others, by fibrovascular proliferation and may have
vision threatening consequences if left untreated. Several antiangiogenic drugs have
evolved in the last decade, mainly used for the treatment of choroidal neovascularization in
age-related macular degeneration. Bevacizumab though, is also widely used off-label, in
topic form or as an intracameral injection, to treat anterior segment neovascularization with
encouraging results.
Copyright © 2010 S. Karger AG, Basel

Antivascular Endothelial Growth Factor in Corneal Neovascularization


Di bawah kondisi fisiologis, kornea memiliki ciri unik sebagai avaskular, dipelihara
secara aktif dengan ekspresi faktor antiangiogenik dan antilimfangiogenik. Di bawah kondisi
patologis, pembuluh darah menyerang kornea membentuk limbal pleksus vaskularis.
Neovaskularisasi kornea (NV) adalah jalur akhir yang umum terjadi pada banyak
pengcercaan dan gangguan mata seperti infeksi, peradangan, iskemia, degenerasi, hilangnya
limbal barrier dari stem sel dan trauma. Hasilnya adalah penurunan transparansi kornea dan
ketajaman visual. Kadang-kadang, pembuluh yang baru tumbuh dapat berperan penting
dalam membersihkan infeksi, penyembuhan luka dan menahan lelehan stroma. Kerugiannya
terlalu berat. NV kornea sering menyebabkan jaringan parut, edema kornea, deposisi lipid
dan peradangan persisten. NV kornea telah dilaporkan pada sekitar 4% pasien yang datang
untuk perawatan mata umum di AS, mewakili sekitar 1,4 juta orang [1]. Sekitar 12% dari
kasus ini dikaitkan dengan penurunan ketajaman visual [1]. Penyebab paling umum dari
kebutaan infeksi kornea di dunia Barat (herpes keratitis) dan negara-negara berkembang
(trachoma) disertai oleh NV kornea.
Penggunaan soft lens yang lama adalah penyebab utama NV kornea lainnya.
Diperkirakan sekitar 125.000-470.000 orang di AS yang menggunakan soft lens
menunjukkan tingkat NV kornea tertentu [1].
Ketajaman visual yang terganggu bukan satu-satunya hasil negatif dari pertumbuhan
jaringan baru pada kornea. NV kornea menyebabkan hilangnya kekebalan khusus pada
kornea. Hasilnya adalah memburuknya prognosis dari penetrasi keratoplasty menjadi
penyebab utama penolakan cangkok kornea. Di sisi lain, berbagai faktor risiko telah terbukti
berhubungan dengan peningkatan kemungkinan NV kornea setelah penetrasi keratoplasty
[2].
Saat ini, steroid topikal tetap menjadi terapi pilihan pertama, karena NV kornea
dianggap sekunder untuk beberapa derajat peradangan. Efek samping yang terkenal
termasuk katarak, glaukoma dan peningkatan risiko infeksi. Ketika peradangan bukanlah
penyebabnya, seperti pada penyakit yang berhubungan dengan kekurangan sel limbal atau
hipoksia kornea, kortikosteroid anti-inflamasi memiliki sedikit atau tidak ada efek pada
pertumbuhan pembuluh. Pilihan terapi lainnya termasuk agen anti-inflamasi non-steroid
topikal, fotokoagulasi laser, diatermi jarum halus, terapi fotodinamik dan pemulihan
permukaan okular dengan menggunakan limbal konjungtiva atau transplantasi amniotik.
Perawatan ini seringkali tidak efektif atau terjadi rekanalisasi pembuluh, membutuhkan
beberapa sesi perawatan.
Kemajuan pesat dalam penelitian angiogenesis dalam beberapa tahun terakhir telah
mengarah pada pengembangan beberapa obat antiangiogenik baru yang spesifik untuk
digunakan dalam onkologi dan oftalmologi. Fokus utama dari penelitian terapi
antiangiogenik adalah faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang diketahui
mendorong beberapa langkah dalam angiogenesis, termasuk aktivitas proteolitik, proliferasi
sel endotel, migrasi sel endotel dan pembentukan tabung kapiler [3]. Peran penting dalam
vasculogenesis dan angiogenesis embriogenik normal didukung oleh temuan bahwa
inaktivasi alel VEGF tunggal pada tikus mengakibatkan kematian embrio. VEGF diperlukan
dan cukup untuk terjadinya NV mata patologis di beberapa jaringan mata. Ia dianggap
sebagai mediator utama dalam pengembangan NV kornea. VEGF diregulasi dalam kornea
yang meradang dan vaskularisasi. Sel-sel epitel dan endotel kornea, sel-sel endotel vaskular
dari pembuluh limbal, fibroblast dan makrofag dalam jaringan parut semuanya telah
ditemukan untuk mengeluarkan VEGF. Konsentrasi molekul dan reseptor VEGF jauh lebih
tinggi pada kornea yang sakit daripada pada kornea normal atau avaskular yang abnormal.
VEGF mengerahkan aktivitasnya dengan mengikat beberapa reseptor sel endotelel afinitas
tinggi, khususnya VEGFR-1 (Flt-1) dan VEGFR-2 (KDR / Flk-1). Hal ini menyebabkan fosforilasi
reseptor intraseluler, yang pada gilirannya memicu jalur reseptor hilir intraseluler yang
relevan [4].
Inhibitor VEGF, seperti pegaptanib (Macugen®), ranibizumab (Lucentis®) dan
bevacizumab (Avastin®) saat ini digunakan untuk pengobatan degenerasi makula terkait usia
neovaskular. Dua obat pertama telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS
untuk digunakan dalam AMD cair.
Bevacizumab telah disetujui untuk digunakan dalam onkologi, tetapi juga banyak
digunakan secara off-label untuk mengobati edema makula akibat oklusi vena retina (RVO),
retinopati diabetik proliferatif (PDR) dan untuk mengobati NV kornea. Bevacizumab adalah
antibodi monoklonal manusiawi rekombinan full-length yang mengikat dan menghambat
aktivitas biologis kelima isoform VEGF-A manusia (VEGF-115, -121, -165, -189, -206). Ini
mencegah VEGF-A dari ligating ke reseptor endotelnya, tetapi tidak mempengaruhi anggota
lain dari keluarga gen VEGF. Mengikuti laporan bahwa aplikasi sistemik bevacizumab pada
model hewan menghambat inflamasi NV kornea [5, 6], bevacizumab dapat terbukti aman
dan efisien dalam mengurangi NV kornea tanpa efek samping lokal atau sistemik [7, 8],
diberikan secara topikal sebagai eyedrops [9-11] dan secara subkonjungtif [12-14]. Itu juga
telah menyarankan bahwa itu dapat digunakan sebagai perawatan pra transplantasi dalam
menembus keratoplasty [15]. Namun, banyak aspek bevacizumab yang diberikan secara
topikal, termasuk dosis optimal untuk memodulasi proses neovaskular, keamanan jangka
panjang dan stabilitas jangka panjang dari hasil pengobatan, belum diketahui dengan baik
dengan hanya sedikit penelitian yang ada.

Anti-VEGF in the Treatment of Rubeosis Iridis


Glaukoma neovaskular (NVG) adalah glaukoma yang berpotensi menghancurkan, di
mana keterlambatan diagnosis atau manajemen yang buruk dapat mengakibatkan hilangnya
penglihatan total atau, sangat mungkin, hilangnya globe itu sendiri. Diagnosis dini penyakit,
diikuti dengan perawatan segera, sangat penting. Iskemia retina adalah yang paling umum
dan penting di sebagian besar mekanisme, jika tidak semua, kasus yang menyebabkan
perubahan segmen anterior yang menyebabkan NVG. Retinopati iskemik seperti PDR dan
RVO dapat menyebabkan pertumbuhan pembuluh baru pada iris (rubeosis iridis, iris
rubeosis, iris NV) dan di bilik anterior yang dapat menyebabkan NVG dengan konsekuensi
serius bagi pasien. RVO adalah penyakit vaskular retina yang paling umum setelah retinopati
diabetik dengan insidensi 10 tahun kumulatif 1,6% [16]. Oklusi arteri retina sentral juga
dapat menyebabkan NV dari iris dan NVG sebagai akibat dari iskemia okular, dengan
insidensi 1-20% [17-19].
Manajemen penyakit biasanya mencoba untuk mengontrol iskemia okular, yang
bertujuan untuk regresi iris rubeosis. Panretinal photocoagulation (PRP) adalah satu-satunya
pengobatan rutin pilihan. Namun, PRP sering membutuhkan beberapa minggu untuk
menginduksi regresi neovaskular. Selama periode ini, penutupan sudut progresif dan
kerusakan saraf optik dapat terjadi sebagai akibat dari peningkatan tekanan intra-okuler
[20]. Tingkat VEGF secara tidak langsung berkurang setelah PRP pada pasien dengan
gangguan retina iskemik [21]. Namun, PRP saja tidak berhasil menghentikan NV iris pada
setiap pasien, terutama mereka dengan perkembangan neovaskular yang parah dan cepat
[22].
VEGF merupakan pengatur penting NV patologis iris (rubeosis iridis, iris rubeosis, iris
NV) pada pasien dengan NVG sekunder akibat proliferative vasculopathies. Konsentrasi
VEGF meningkat dalam aqueous humor pasien ini dan hingga 40 hingga 113 kali lipat lebih
tinggi pada pasien dengan NVG dibandingkan dengan pasien dengan glaukoma sudut
terbuka atau katarak. Selain VEGF, faktor pertumbuhan fibroblast dasar, faktor
pertumbuhan yang diturunkan trombosit dan insulin seperti faktor pertumbuhan memiliki
peran dalam pengembangan iris NV (rubeosis). Namun demikian, penargetan langsung VEGF
mungkin merupakan strategi terapi yang mungkin untuk mengobati NV. Berkurangnya
aktivitas neovaskular dapat menyebabkan penurunan pelepasan sitokin inflamasi dari iris.
Injeksi bevacizumab intracameral saat ini sedang diuji dalam uji klinis. Telah
ditunjukkan bahwa injeksi intracameral bevacizumab mengurangi tingkat humor aqueous
VEGF dan iris NV itu sendiri. Regresi yang nyata dari segmen anterior NV dan gejala dapat
diamati paling cepat 48 jam setelah injeksi intracameral obat. Remisi lengkap NV iris dapat
diamati dalam waktu 3 minggu setelah injeksi [23]. Dalam beberapa kasus, kebocoran
berulang terlihat paling cepat sekitar 4 minggu yang memerlukan injeksi ulang [23].
The aqueous humor concentration of VEGF has been shown to be reduced by about
10- to 30-fold 1 week after the treatment [24, 25]. Intracameral bevacizumab has no
harmful effects on corneal endothelium. No significant progression in polymegatism and
pleomorphism of corneal endothelial cells could be observed [25].
Beberapa laporan kasus dan seri kasus ada membuktikan efikasi jangka pendek dari
intracameral bevacizumab di iris NV. Pada 2007, Raghuram et al. [26] telah menunjukkan
bahwa injeksi bevacizumab intracameral membantu dalam keberhasilan regresi membran
neovaskular bilik anterior pada mata yang sakit dan efeknya persisten bahkan setelah 6
bulan follow-up.
Dengan efek positif dari intracameral bevacizumab sebagai monoterapi terbukti,
efek terapi kombinasi telah dipelajari. Pasien dengan glaukoma rubeotic sekunder dari RVO
sentral iskemik diobati dengan bevacizumab intracameral untuk mempengaruhi hasil
penyakit mereka. Selain itu, pasien menjalani episode perawatan laser sikloablatif dan
panretinal. Mereka diikuti selama lebih dari 6 bulan dan mencapai beberapa stabilitas
dengan kombinasi modalitas ini [27]. Terlepas dari hasil yang menggembirakan ini,
penelitian yang lebih besar diperlukan untuk membuktikan keberhasilan jangka panjang dan
keamanan bevacizumab intracameral untuk iris rubeosis.

Anti-VEGF in the Treatment of Pterygium


Pterygium (Greek word ‘ptery’ meaning ‘wing’) adalah kondisi degeneratif yang
sangat umum dari konjungtiva, biasanya muncul dalam bentuk pertumbuhan segitiga
jaringan fibrovaskular konjungtiva pada permukaan kornea. Meskipun penyebab pasti dari
lesi ini tidak sepenuhnya dipahami, ini dikaitkan dengan berbagai faktor risiko seperti radiasi
inframerah dan ultraviolet, trauma, dan iritasi topikal. Pterygium dapat memiliki penglihatan
yang mengancam konsekuensi jika tidak ditangani.
Secara histopatologis pterigium ditandai oleh degenerasi kolagen dan proliferasi
fibrovaskular elastotik. Disarankan bahwa gangguan awal penghalang kornea-konjungtiva
limbal diikuti oleh progresif 'konjungtiva aktif' kornea di mana proliferasi seluler,
peradangan dan angiogenesis terlibat. Baru-baru ini peran inflamasi dan proliferasi
fibrovaskular ini telah secara khusus disorot sebagai faktor penting dalam patogenesis
pterygia. Banyak faktor pertumbuhan, di antaranya VEGF, menstimulasi angiogenesis secara
kimiawi dan telah diamati pada fibroblastik dan inflamasi sel-sel pterigium. Telah disarankan
bahwa tidak hanya ekspresi berlebih dari VEGF, tetapi juga tidak adanya inhibitor
angiogenesis memainkan peran yang menentukan dalam patogenesis pterygia [28].
Pilihan perawatan termasuk pendekatan medis dan bedah. Pemberian air mata
buatan serta steroid atau agen antiinflamasi non-steroid dapat mengurangi respon inflamasi
dan meringankan gejalanya. Meskipun berbagai macam teknik bedah dan obat tambahan
(5-fluorouracil, mitomycin C) tingkat kekambuhan menunjukkan variasi tinggi dari 50-80%
untuk eksisi sederhana menjadi 5-15% untuk teknik yang lebih maju [29, 30].
Ekspresi berlebih dari VEGF dalam jaringan pterygium menyebabkan hipotesis bahwa
aplikasi (subconjunctival atau topikal) dari agen anti-VEGF dapat menginduksi regresi ketika
digunakan pada tahap awal atau mencegah kekambuhan ketika digunakan sebagai
tambahan untuk operasi pterigium atau / dan pada awal tahap pterygium berulang. Bahar
et al. [30] telah menunjukkan bahwa injeksi bevacizumab subconjunctival tunggal pada
limbus tidak berpengaruh pada pembentukan pembuluh darah baru pada pterigium
berulang.
Serangkaian kasus [31] membuktikan bahwa aplikasi subconjunctival tunggal
ranibizumab dalam 1 kasus dan bevacizumab dalam 2 kasus efektif dalam menyebabkan
regresi mikrovessel konjungtiva pada pterygia yang meradang atau residual. Meskipun
harapan dapat dinaikkan, sebuah studi klinis prospektif acak [32] yang dilakukan pada 30
pasien menyarankan bahwa penggunaan bevacizumab 1,25 mg tunggal tidak
mempengaruhi tingkat kekambuhan atau eritema konjungtiva pasca operasi atau
penyembuhan kornea setelah eksisi pterigium. Studi lain [33] menunjukkan bahwa
bevacizumab tidak efektif dalam mencegah kekambuhan setelah eksisi pterigium.
Bevacizumab telah terbukti sepenuhnya mencegah kekambuhan hanya dalam beberapa
kasus [34]. Dalam kebanyakan kasus, obat anti-VEGF hanya bisa menunda kambuhnya
pterygium [35].
Data saat ini dalam administrasi obat anti-VEGF subconjunctival atau topikal untuk
pengobatan pterygia tidak konklusif. Studi klinis acak prospektif yang lebih terkontrol yang
menggabungkan sejumlah besar pasien dan tindak lanjut jangka panjang akan diperlukan
untuk lebih memahami dan menyelidiki strategi pengobatan yang berbeda, dosis yang
diperlukan serta rute aplikasi.