Anda di halaman 1dari 29

Peran Microbiota Usus Dengan Metabolisme Lemak Dan

Keterkaitannya Dalam Terjadinya Resistensi Insulin

SEMINAR UMUM 1
Selasa, 20 Maret 2020

Penyusun
Sestramita (Fisiologi)

Pembimbing
Dr. dr. Trinovita Andraini, M.Biomed, Ph.D

Pembahas
Ulfa Tri Wahyuni (Farmakologi)
Risty Yasmin Bonita (Imunologi)

PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
JAKARTA
2020
ABSTRAK

Diabetes melitus (DM) merupakan salah satu epidemi terbesar yang sedang dihadapi dunia
dan sering dihubungkan dengan penurunan fungsi kognitif serta perubahan pada struktur otak.
Sekitar 60-70% penderita DM mengalami gangguan kognitif, bermanifestasi lebih lambat dalam
pemrosesan informasi, defisit pembelajaran dan memori. Insulin diidentifiksi sebagai salah satu
faktor penting dalam memori dan proses kognitif. Sistem inkretin menjadi target penting dalam
pengobatan DM pada beberapa tahun terakhir. Glucagon-like Peptide (GLP-1) adalah salah satu
hormon inkretin yang di produksi dari gen preproglukagon (PPG). GLP-1 disekresi dari sel L
enteroendokrin ketika ada nutrisi dalam usus dan memiliki efek penurunan glukosa darah serta
peningkatan sekresi insulin yang dipicu glukosa dari sel b pankreas. GLP-1 diketahui juga
berperan penting pada proses pembelajaran dan memori yang merupakan aspek penting dalam
fungsi kognitif. GLP -1 bertindak dalam neuron pada hipokampus untuk meningkatkan fungsi
pembelajaran dan memori. GLP-1 dirilis di otak oleh neuron pengekspresi PPG yang terletak di
mNTS otak belakang, formasi medullary ekor kaudal dan bulbus olfaktorius yang menjadi sumber
utama GLP -1 di otak. Reseptor GLP-1 juga di ekspresikan di hipokampus, ikatan GLP-1 dengan
GLP-1R dalam neuron hipokampus untuk meningkatkan pembelajaran dan memori. Tinjauan
makalah ini menjelaskan potensi GLP-1 untuk peningkatan pembelajaran dan memori terkait
dengan diabetes melitus tipe 2.
Kata kunci : Diabetes Melitus, Insulin, Fungsi Kognitif, GLP-1, GLP-1 Reseptor

i
DAFTAR ISI

Halaman Sampul
Abstrak................................................................................................................................................................i
Daftar Isi.............................................................................................................................................................ii
Daftar Gambar..................................................................................................................................................iii
Lembar Pengesahan........................................................................................................................................iv
BAB 1. Pendahuluan......................................................................................................................................1
BAB 2. Isi..........................................................................................................................................................4
2.1 Diabetes Melitus.................................................................................................................................4
2.1.1 Patofisiologi Diabetes Melitus & Peranan Insulin............................................................4
2.1.2 Peran Insulin terhadap Fungsi Pembelajaran & Memori................................................6
2.1.3 Diabetes Melitus terhadap Penurunan Fungsi Pembelajaran & Memori...................9
2.2 Pembelajaran dan Memori...............................................................................................................11
2.2.1 Bentuk Dasar Pembelajaran.....................................................................................................11
2.2.2 Bentuk Dasar Memori................................................................................................................12
2.2.2.1 Memori Jangka Pendek......................................................................................................13
2.2.2.2 Memori Jangka Panjang.....................................................................................................14
2.3 Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1).................................................................................................14
2.3.1 Definisi GLP-1.............................................................................................................................14
2.3.2 Reseptor GLP-1...........................................................................................................................15
2.3.3 Sintesis, Sekresi & Degradasi GLP-1...................................................................................16
2.3.4 Mekanisme GLP-1 terhadap Sekresi Insulin di Sel Beta................................................18
2.3.5 Mekanisme GLP-1 terhadap Fungsi Pembelajaran & Memori di Hipokampus......19
2.3.6 Penggunaan GLP-1 sebagai Target Terapi DM..................................................................20
BAB 3. Penutup................................................................................................................................................22
Daftar Pustaka...................................................................................................................................................23

ii
DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Persinyalan Reseptor Insulin di Hipokampus.................................................................7


Gambar 2. Persinyalan Insulin pada Plastisitas Sinaptik dan Memori.........................................8
Gambar 3. Pemrosesan Memori...............................................................................................................13
Gambar 4. Aktivitas Biologi GLP-1 di Jaringan Target....................................................................15
Gambar 5. Proses Pasca-Translasi Proglukagon dan GLP-1...........................................................17
Gambar 6. Sekresi GLP-1..........................................................................................................................18
Gambar 7. Peran GLP-1 dalam Sekresi Insulin di Sel b...................................................................19

iii
iv
1

BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Diabetes melitus (DM) merupakan salah satu epidemi terbesar yang sedang dihadapi
dunia, baik di negara maju maupun negara berkembang. International Diabetic
Federation (IDF) memperkirakan bahwa 1 dari 11 orang dewasa berusia 20-79 tahun
(425 juta orang dewasa) menderita DM secara global pada tahun 2017 dan perkiraan ini
diproyeksikan akan meningkat menjadi 693 juta pada tahun 2045. Peningkatan terbesar
berasal dari daerah yang mengalami transisi ekonomi dari tingkat berpenghasilan rendah
1
ke tingkat menengah. Indonesia adalah salah satu dari 22 negara di wilayah IDF – WP
(kawasan asia pasifik). 425 juta orang menderita diabetes di dunia dan 159 juta orang di
wilayah WP, pada tahun 2045 akan meningkat menjadi 183 juta. Ada lebih dari

10.276.100 kasus diabetes di Indonesia pada tahun 2017.1


DM diklasifikasikan menjadi 2 kategori yaitu tipe 1 dan tipe 2. Keduanya ditandai
dengan hiperglikemia, namun memiliki perbedaan pada patofisiologinya. DM tipe 1
menyumbang 5-10% dari subjek yang didiagnosis dengan diabetes dan disebabkan oleh
kerusakan autoimun dari sel-sel b pankreas melalui respon inflamasi yang dimediasi sel
T serta sel B.2, 3 DM tipe 2 ditandai dengan gangguan sekresi insulin, resistensi insulin,
2, 3
produksi glukosa di hati berlebihan dan metabolisme lemak yang abnormal.
Baik DM tipe 1 maupun tipe 2 dapat menyebabkan berbagai komplikasi yang sering
dikaitkan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi dan kegagalan berbagai organ
4
tubuh. DM juga sering dihubungkan dengan penurunan fungsi kognitif dan perubahan
pada struktur otak.5 Sekitar 60-70% penderita DM mengalami gangguan kognitif ringan
atau sedang, bermanifestasi lebih lambat dalam pemrosesan informasi, defisit
pembelajaran dan memori. Efek buruk dari penurunan fungsi kognitif dan gangguan
6, 7
memori telah menjadi perhatian sejak lama oleh peneliti.
Kognisi adalah proses memperoleh pengetahuan dan pemahaman melalui pikiran,
pengalaman dan indera. Memori adalah retensi, rekaman dan proses pengambilan
pengetahuan. Memori kerja otak adalah kemampuan untuk menyimpan banyak informasi
dalam waktu bersamaan dan mengingat informasi segera jika diperlukan. Ketika memori
terganggu, berbagai gangguan kognisi terjadi sehingga informasi tidak dapat digunakan
6
untuk berpikir dalam situasi yang berbeda.
2

Insulin diidentifikasi sebagai salah satu faktor penting dalam memori dan proses
kognitif. Reseptor insulin di ekspresikan di seluruh otak, termasuk di hipokampus yang
8
bertanggung jawab untuk pembelajaran dan memori. Kadar glukosa darah yang tinggi
berpengaruh terhadap penurunan kognisi, hal ini terjadi karena adanya gangguan sekresi
insulin dan resistensi insulin sehingga insulin tidak dapat bertindak secara efektif di otak
untuk mempertahankan homeostasis glukosa dan pengaturan fungsi pembelajaran dan
memori.6 Pengikatan insulin dengan reseptor insulin menstimulasi domain tirosin kinase
yang mengaktifkan jalur PI3K-Akt dan MAPK/ERK yang memediasi translokasi
9
GLUT4 ke membran plasma di hipokampus. Peningkatan kadar sitokin inflamasi juga
6
akan memperburuk kognisi pada penderita DM.
Sistem inkretin menjadi target penting dalam pengobatan DM pada beberapa tahun

terakhir.10 Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) adalah salah satu hormon inkretin yang
diproduksi dari gen preproglukagon (PPG). GLP-1 terutama disekresi dari sel L
enteroendokrin ketika ada nutrisi dalam usus dan memiliki efek penurunan glukosa darah
11
serta peningkatan sekresi insulin yang dipicu glukosa dari sel b pankreas. Persinyalan
GLP-1 memiliki banyak efek lain yang menguntungkan untuk diabetes; seperti
menghambat asupan makanan, menunda pengosongan lambung dan meningkatkan
sensitivitas insulin. GLP-1 juga menunjukkan efek pemeliharaan sel b pankreas

termasuk proliferasi, neogenesis, dan pencegahan apoptosis sel b.12 Baru-baru ini
diketahui bahwa GLP-1 juga berperan penting pada proses pembelajaran dan memori
yang merupakan aspek penting dalam fungsi kognitif.

GLP-1 bertindak dalam neuron pada hipokampus untuk meningkatkan fungsi


11
pembelajaran dan memori. Selain sekresi GLP-1 di usus, GLP-1 juga dilepaskan ke otak
oleh neuron. GLP-1 dirilis di otak oleh neuron pengekspresi PPG yang terletak di mNTS
otak belakang, fomasi medullary ekor kaudal dan bulbus olfaktorius yang menjadi sumber
11
utama GLP-1 di otak. GLP-1 reseptor juga diekspresikan di hipokampus, ikatan GLP-1
dengan GLP-1R dalam neuron hipokampus untuk meningkatkan pembelajaran dan memori.
Bukti awal peran GLP-1 dalam fungsi memori hipokampus berasal dari During et al (2003),
menunjukkan bahwa injeksi GLP-1 (7-36) amida di otak meningkatkan memori spasial pada
11
hipokampus tikus. Penelitian yang dilakukan oleh Yan et al (2019) mengenai efek
liraglutide analog dari GLP-1 pada pembelajaran dan memori menunjukkan
3

bahwa liraglutide memperbaiki gangguan pembelajaran spasial dan kemampuan memori


11
pada tikus diabetes yang diinduksi STZ.
Berdasarkan latar belakang di atas, pada makalah ini akan dibahas mengenai
bagaimana peran insulin terhadap pembelajaran dan memori serta peran penggunaan
GLP-1 dalam memperbaiki defisit kemampuan pembelajaran dan memori. Tujuan
penulisan makalah ini adalah memberikan infomasi kepada pembaca, mengenai hormon
GLP-1 dengan berbagai efek metabolismenya dalam tubuh, secara khusus terkait
potensinya dalam pengobatan DM tipe 2 yang dapat mencegah timbulnya komplikasi
khususnya penurunan pembelajaran dan memori di hipokampus berdasarkan jalurnya.
4

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Diabetes Melitus
2.1.1 Patofisiologi Diabetes Melitus dan Peranan Insulin
Diabetes melitus adalah penyakit metabolik yang ditandai dengan adanya hiperglikemia
kronis akibat defek sekresi insulin, aksi insulin atau keduanya. Pada DM terjadi penurunan
pemasukan glukosa ke dalam berbagai jaringan “perifer” dan peningkatan pelepasan glukosa
ke dalam sirkulasi dari hati, sehingga terjadi kelebihan glukosa di ekstrasel dan pada banyak
sel terjadi defisiensi glukosa intrasel. 13 Kondisi hiperglikemia kronik mendasari timbulnya
gejala maupun komplikasi pada penderita DM yang dapat melibatkan berbagai organ seperti
mata, ginjal, saraf, jantung, pembuluh darah termasuk otak.
Diabetes melitus dan komplikasinya merupakan ancaman kesehatan secara global.
International Diabetic Federation (IDF) memperkirakan bahwa 1 dari 11 orang dewasa
berusia 20-79 tahun (425 juta orang dewasa) menderita diabetes melitus secara global pada
tahun 2017 dan perkiraan ini diproyeksikan akan meningkat menjadi 693 juta pada tahun
2045. Peningkatan terbesar berasal dari daerah yang mengalami transisi ekonomi dari tingkat
berpenghasilan rendah ke tingkat menengah.1
World Health Organization (WHO) memprediksikan kenaikan jumlah penderita DM
di Indonesia dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030.
Laporan ini menunjukkan adanya peningkatan jumlah penyandang DM sebanyak 2-3 kali
lipat pada tahun 2035.14 Indonesia adalah salah satu dari 22 negara di wilayah IDF-WP
(Kawasan Asia Pasifik). 159 juta orang di wilayah WP, pada tahun 2045 akan meningkat
menjadi 183 juta. Ada lebih dari 10.276.100 kasus diabetes di Indonesia pada tahun 2017.1
Berdasarkan patofisiologinya, diabetes melitus diklasifikasikan menjadi 2 kategori yaitu
DM tipe 1 dan DM tipe 2. Keduanya ditandai dengan hiperglikemia, namun memiliki perbedaan
pada patofisiologi.2 DM tipe 1 adalah hasil interaksi faktor genetik, lingkungan dan imunologis
yang akhirnya mengarah pada penghancuran sel b pankreas dan defisiensi insulin.13 DM tipe 1
menyumbang 5-10% dari subjek yang di diagnosis dengan diabetes dan disebabkan oleh
kerusakan autoimun dari sel-sel b pankreas melalui respon inflamasi yang dimediasi sel T
(insulitis) serta respon humoral (sel B). 3 DM tipe 2 ditandai dengan gangguan sekresi insulin,
resistensi insulin, produksi glukosa di hati berlebihan dan metabolisme lemak yang abnormal. 15
Resistensi insulin adalah penurunan kemampuan insulin untuk bertindak secara efektif

pada jaringan target terutama otot, hati dan lemak. Resistensi insulin merusak pemanfaatan
5

glukosa oleh jaringan yang sensitif insulin dan meningkatkan pengeluaran hepatik glukosa
dimana kedua efek ini berkontribusi pada hiperglikemia. Obesitas yang menyertai DM tipe 2
menjadi bagian dari proses patogenesis DM, peningkatan adiposit menyebabkan peningkatan
kadar asam lemak bebas yang beredar dan produk sel lemak lainnya. Misalnya adiposit
mensekresi sejumlah produk biologis (asam lemak bebas nonesterifikasi, protein pengikat
retinol 4, leptin, TNF-a, resistin dan adipopektin). Adipokin berperan dalam mengatur berat
badan, nafsu makan dan pengeluaran energi serta memodulasi sensitivitas insulin.
Peningkatan produksi asam lemak bebas dan beberapa adipokin dapat menyebabkan
resistensi insulin pada otot rangka dan hati. Asam lemak bebas merusak pemanfaatan glukosa
dalam otot rangka dan meningkatkan produksi glukosa oleh hati sehingga merusak fungsi sel
b. Sebaliknya, produksi oleh adiposit dari adipopection (peptida yang peka terhadap insulin)
berkurang pada obesitas dan ini dapat berkontribusi pada resistensi insulin hati. Produk
adiposit dan adipokin menghasilkan keadaan inflamasi dan penanda inflamasi seperti IL-6
dan protein C-reaktif sering meningkat pada DM tipe 2.15
Gangguan sekresi insulin pada DM tipe 2 awalnya meningkat sebagai respon terhadap
resistensi insulin untuk mempertahankan toleransi glukosa normal. Awalnya, defek sekresi
insulin ringan dan selektif melibatkan sekresi insulin yang distimulasi glukosa. Abnormalitas
dalam pemrosesan proinsulin dicerminkan oleh peningkatan sekresi proinsulin yang terjadi
pada DM tipe 2 yang akhirnya menyebabkan defek sekresi insulin berkembang ke keadaan
sekresi insulin yang tidak memadai. Penurunan kapasitas sekresi insulin pada DM tipe 2
diasumsikan karena adanya resistensi insulin yang mengarah pada kegagalan sel b. Massa sel
b berkurang sekitar 50% pada individu dengan DM tipe 2.15
Insulin adalah hormon peptida yang diproduksi oleh sel b pankreas di pulau langerhans
yang memainkan peran penting dalam metabolisme dan homeostasis energi. Fungsi utama insulin
secara perifer adalah untuk memfasilitasi penyimpanan nutrisi postprandial, sehingga
mempertahankan nutrisi dalam darah setelah makan. Jalur sekresi insulin yang paling berkarakter
adalah metabolik, dimana katabolisme nutrisi intraseluler oleh sel b memicu peningkatan kalsium
intraseluler dan sekresi insulin. Sementara glukosa adalah nutrisi yang paling sering dikaitkan
dengan sekresi insulin, makanan yang rendah glukosa tetapi tinggi protein dan lemak juga
meningkatkan kadar insulin plasma. Selain jalur metabolisme endokrin, jalur saraf melalui input
vagal ke pankreas memediasi respon insulin sefalik yang meningkatkan sekresi insulin dalam
beberapa menit pertama ketika memulai makan. Akhirnya
6

ada jalur humoral untuk sekresi insulin yang melibatkan hormon inkretin GLP-1 dan
insulinotropic polypeptide (GIP) yang bergantung pada glukosa yang bertindak bersamaan
dengan peningkatan kada glukosa untuk merangsang sintesis dan sekresi insulin melalui jalur
mediasi adenylate cyclase mediate.16
Insulin akan berikatan dengan reseptor insulin (IR) yang masih superfamili reseptor
tirosin kinase. Ikatan insulin dengan IR dalam otot atau jaringan adiposa meningkatkan
penyerapan glukosa ke dalam sel serta glikogen, lemak dan sintesis protein. Selain
diekspresikan dalam jaringan perifer yang mampu menyimpan nutrisi, IR diekspresikan
dalam otak dan berperan dalam metabolisme energi perifer dan mengurangi asupan makanan.
Tingkat ekspresi IR yang tinggi di otak ditemukan di bulbus olfaktorius, korteks serebral,
hipotalamus, otak kecil, korteks dan hipokampus dengan ekspresi yang kuat di daerah
piramidal pada CA1, CA3 dan lapisan granul dari dentate gyrus. Sumber insulin utama di
otak berasal secara dominan atau eksklusif dari perifer melalui sistem transporter jenuh
blood brain barrier (BBB), insulin memasuki otak melalui transitosis sel endotel otak yang
dimediasi IR, sebuah proses yang dimediasi vesikel yang tidak memerlukan persinyalan hilir
kaskade pensinyalan PI3K intraseluler IR klasik. Penyerapan insulin di BBB tidak seragam di
seluruh wilayah otak, ada beberapa daerah yang lebih permeabel untuk transportasi insulin.
Hipokampus adalah daerah tingkat kedua dengan IR tinggi sehingga BBB sangat permeabel
untuk insulin, menunjukkan bahwa perubahan perifer endogen pada tingkat insulin
mempengaruhi fungsi hipokampus.11
2.1.2 Peran Insulin terhadap Fungsi Pembelajaran dan Memori
Bukti awal keterlibatan insulin dalam memori dilaporkan oleh Strong et al. (1990) yang
menemukan bahwa suntikan insulin perifer sepenuhnya membalikkan defisit memori kerja yang
disebabkan oleh stroke iskemik. Selanjutnya, Craft et al. (1996) menunjukkan bahwa insulin
saja, terlepas dari penurunan glukosa darah, cukup untuk secara signifikan meningkatkan fungsi
memori deklaratif tergantung hipokampal pada subyek manusia dengan gejala demensia ringan.
Benedict et al. (2004) dalam subyek manusia sehat, 8 minggu perawatan insulin intranasal
(4x/hari) secara signifikan meningkatkan memori deklaratif dependen-hipokampal. Biessels et al.
(1996), bukti tambahan peran insulin dalam mendukung fungsi kognisi berasal dari model tikus
diabetes, di mana sekresi insulin berkurang. Contoh, tikus yang di injeksi streptozotocin (STZ)
intravena, yang merusak sel-sel b yang mensekresi insulin, telah mengganggu hipokampus
tempat pembelajaran serta mengurangi plastisitas
7

sinaptik. Tikus yang di injeksi STZ juga memiliki gangguan memori spasial jangka pendek,
defisit yang dipulihkan oleh pengobatan perifer dengan insulin.11
Reseptor insulin dieskpresikan di seluruh daerah otak, termasuk hipokampus. Aktivasi
reseptor insulin hipokampal bertanggung jawab untuk peningkatan fungsi kognitif dengan
induksi insulin pada subyek manusia sehat dan pada tikus. insulin dilepaskan dari pankreas
ke dalam aliran darah dan melewati BBB difasilitasi oleh pembawa. Pengikatan insulin
dengan reseptor insulin menstimulasi domain tyrosine kinase autofosforilasi. Autofosforilasi
ini mengaktifkan beberapa jalur persinyalan divergen, termasuk jalur fosfoinositida 3-kinase
(PI3K)-Akt (juga dikenal sebagai PKB) dan jalur MAPK/ERK kinase (MEK)-extracellulae
signal-regulated kinase (ERK).9
Autofosforilasi reseptor insulin menyebabkan rekrutmen dan tirosin fosforilasi insulin
receptor substrate (IRS) yang pada gilirannya merekrut dan mengaktifkan PI3K. Hal ini
mengarah pada pembentukan fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfat, yang mengaktifkan 3-
phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1). PDK1 kemudian memfosforilasi dan
mengaktifkan Akt yang telah terbukti memediasi translokasi transporter glukosa tipe 4 (GLUT4)
ke membran plasma di hipokampus dan juga fosforilasi dan inaktivasi dari kotak forxhead box O
(FOXO). Akt juga memfosforilasi dan menonaktifkan glikogen sintase kinase 3b (GSK3b),
sehingga mengurangi kemampuan GSK3b untuk memfosforilasi protein tau
terkait mikrotubulus.9

Gambar 1. Persinyalan Reseptor Insulin di Hipokampus 9


Hipokampus adalah pusat integrasi kritis untuk pembelajaran dan memori. IR di

hipokampus menunjukkan bahwa insulin dapat berperan dalam mekanisme plastisitas sinaptik
8

dan pembentukan memori pada tikus dan manusia. Penelitian menggunakan model
eksperimental in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa insulin mengatur kelangsungan hidup
neuron dengan bertindak sebagai faktor pertumbuhan dan mengatur fungsi sirkuit dan
plastisitas. Gangguan jalur persinyalan insulin dikaitkan dengan gangguan otak. Resistensi
insulin adalah mekanisme yang mengarah pada penurunan kognitif pada penderita diabetes
baik tipe 1 dan tipe 2 dimana terjadi perubahan otak secara struktural dan gangguan kognitif
sehingga semakin jelas bahwa diabetes adalah ancaman bagi otak. Studi oleh Grillo et al
(2015) berkontribusi pada pemahaman tentang bagaimana resistensi insulin hipokampal dapat
mempengaruhi fungsi otak secara negatif dan dapat dikaitkan dengan penurunan kognitif.17

Gambar 2. Persinyalan Insulin pada Plastisitas Sinaptik dan Memori 17


Stimulasi insulin pada neuron hipokampal menginduksi efek presinaptik dan postsinaptik.
Insulin meningkatkan pelepasan neurotransmitter basal dari terminal presinaptik. Efek ini
diparalel dengan penataan ulang sitoskeleton yang diperantarai Rac1 yang mengarah pada
peningkatan kepadatan dendritic spine. Insulin mempromosikan plastisitas sinaptik dengan
memodulasi Long-term Potentiation (LTP) atau Long-term Depression (LTD) di sinapsis
hipokampal melalui mekanisme metaplastik. Efek postsinaptik dimediasi oleh aktivasi PI3K dan
peningkatan rekrutmen membran reseptor N-metil-D-aspartat (NMDARs). Insulin berdampak
pada aktivitas reseptor glutamat dengan berbagai mekanisme dan ini meningkatkan arus yang
dimediasi NMDAR dengan meningkatkan fosforilasi subunit NR2A dan NR2B. Pengobatan
insulin dari kultur hipokampal juga meningkatkan fosforilasi dan endositosis tergantung klathrin
dari subunit GluA1 dari a-amino-3-hydroxy-5-methyl-5methyl-4-isoxazolepropionic acid
receptor (AMPARs). Downregulasi aktivitas AMPAR dalam sinaps eksitasi neuron hipokampal
CA1 adalah dasar untuk LTD yang diinduksi insulin, yang merupakan kunci untuk konsolidasi
memori dan fleksibilitas. IR juga didemonstrasikan untuk
9

memodulasi aktivitas reseptor tipe A g-aminobutyric acid (GABA) dengan mengatur baik
lokalisasi membran dan ekspresi penghambatan sinapsis.18
Sebuah studi baru-baru ini dilakukan pada tikus Goto-Kakizaki (GK), model DM tipe 2
yang tidak obesitas, menampilkan kerusakan memori spasial dalam tugas Y-maze dan disfungsi
sinaptik hipokampal yang dievaluasi oleh LTP. Lebih lanjut, tikus GK menunjukkan pengurangan
tingkat SNAP25 dan synaptophysin yang menunjukkan degenerasi sinaps. 18
2.1.3 Diabetes Melitus Terhadap Penurunan Fungsi Pembelajaran dan Memori
Glukosa adalah sumber energi utama di otak, penyerapan glukosa diperlukan oleh neuron
selama proses pembelajaran dan memori atau pengurangan metabolisme glukosa otak
menyebabkan defisit kognitif. Oleh karena itu, metabolisme glukosa normal sangat penting dalam
meningkatkan dan mempertahankan pembelajaran dan memori. Metabolisme glukosa diatur oleh
jaringan molekul yang komprehensif. Di antara molekul-molekul ini, insulin merupakan faktor
penting dalam melakukan pemrosesan ini. Metabolisme glukosa dependen-insulin terutama
terjadi di hipokampus dan proses ini dimediasi oleh transporter glukosa tipe 4 (GLUT4).
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa neuron hipokampal dengan cepat meningkatkan
pemanfaatan glukosa selama pembelajaran yang bergantung pada hipokampal melalui translokasi
GLUT4 yang dimediasi insulin ke membran plasma pada tikus. 16
Pada penderita diabetes, kadar glukosa darah yang tinggi memberikan pengaruh
terhadap penurunan kognitif dan terbukti dapat meningkatkan risiko gangguan kognitif dan
demensia. Hal ini disebabkan karena terjadinya disregulasi persinyalan insulin yang
merupakan faktor yang sangat penting dan menjadi landasan dalam pengembangan urutan
kognitif. Adanya gangguan sekresi insulin dan gangguan metabolisme perifer akibat
resistensi insulin menyebabkan insulin tidak dapat bertindak secara efektif di otak dalam
mempertahankan homeostasis glukosa dan pengaturan pembelajaran dan memori.
Peradangan kronis yang dikaitkan dengan peningkatan kadar sitokin inflamasi juga dapat
memperburuk kognitif pada pasien diabetes. 6 Efek buruk diabetes pada sistem kognitif dan
gangguan memori telah diketahui oleh para peneliti sejak lama. Disfungsi kognitif terjadi
secara luas, dari gangguan kognitif ringan hingga demensia, adalah salah satu komplikasi
kronis diabetes melitus dan keduanya lebih sering terjadi pada usia yang lebih tua. Dalam
beberapa tahun terakhir, hubungan diabetes dengan gangguan memori telah mapan.6
Para peneliti telah menggunakan model hewan coba untuk mengidentifikasi mekanisme

yang mendasari defisit neuroplastisitas structural dan fungsional pada resistensi insulin dan DM

tipe 2. Ada beberapa model hewan coba yang tersedia, termasuk tikus dengan mutase pada
10

gen yang mengkode leptin (ob/ob mice), tikus dengan mutase pada gen reseptor leptin yang
menghasilkan reseptor leptin yang tidak berfungsi (tikus db/db dan Zucker) dan tikus yang
mengalami penurunan regulasi ekspresi reseptor insulin di otak serta tikus yang diberi makan
high fat diet (HFD). Oleh karena itu, model hewan coba ini menyediakan sarana untuk
mengatasi mekanisme yang mendasari hubungan antara DM tipe 2, resistensi insulin dan
disfungsi kognitif pada manusia. Konsekuensi neurologis yang paling komprehensif diselidiki
pada tikus dengan DM tipe 2 yakni terjadi gangguan belajar dan memori. Studi menunjukkan
bahwa model eksperimental resistensi insuli dan DM tipe 2 menunjukkan defisit dalam berbagai
tugas yang bergantung pada hipokampus, seperti labirin air, uji pengenalan objek, pengkondisian
isyarat kontekstual dan pembelajaran pembalikan diskriminasi. Hipokampal resistensi insulin
diperkirakan merupakan hasil dari kombinasi persinyalan reseptor insulin yang tergangu dan
penurunan pengangkutan insulin melintasi BBB. Contoh dari gangguan persinyalan reseptor
insulin hipokampal dalam model ekspreimental resistensi insulin atau DM tipe 2 meliputi
penurunan fosforilasi stimulasi insulin dari reseptor inslin dan Akt serta penurunan translokasi

GLUT-4 yang dipicu oleh insulin.9

Sejumah penelitian telah mulai membahas mekanisme seluler dan molekuler yang
mendasari resistensi insulin di hipokampus. Sebagai contoh, disfungsi mitokondria dan
peningkatan produksi oksigen reaktif telah diamati dalam hipokampus dalam model tikus
DM tipe 2, menunjukkan bahwa proses ini berkontribusi pada resistensi insulin hipokampal.
Model hewam DM tipe 2 juga menunjukkan penurunan fungsi hypothalamic-pituitary-
adrenal (HPA) axis. Peradangan saraf adalah mekanisme lain yang mungkin mendasari
resistensi insulin hipokampal pada DM tipe 2. Peradangan saraf dapat berfungsi sebagai
penghubung mekanistik penting antara DM tipe 2 dan penyakit alzaimer dengan secara
langsung merusak aktivitas reseptor dan persinyalan insulin hipokampal. Disfungsi HPA,
peradangan dan disfungsi mitokondria pada DM tipe 2 dapat bertindak secara langsung untuk
mempengaruhi plastisitas sinaptik secara negatif dalam hipokampus, terlepas dari
pengaruhnya terhadap persinyalan insulin hipokampal.9
Sejumlah penelitian telah mengidentifikasi konsekuensi DM tipe 2 pada integritas
struktural hipokampus, termasuk penurunan yang diinduksi HFD dalam proliferasi sel dan
neurogenesis pada dentate gyrus. Studi selanjutnya menemukan bahwa penurunan
neurogenesis yang diinduksi HFD berhubungan dengan gangguan dalam beberapa bentuk
pembelajaran spasial dan memori, dan penurunan kepadatan dendritic spine pada neuron
pyramidal CA1 dikaitkan dengan gangguan pembelajaran spasial pada tikus HFD. Langkah-
11

langkah plastisitas morfologis lain yang menunjukkan reorganisasi sinaptik dan atau
penurunan integritas sinaptik telah diidentifikasi dalam hipokampus tikus DM tipe yang
menunjukkan defisit perilaku. Transmisi sinaptik juga terpengaruh buruk pada model hewan
DM tipe 2. Studi pada tikus Zucker mengungkapkan meskipun transmisi sinaptik basal tidak
terpengaruh, LTP yang dipicu oleh stimulus berkurang di wilayah CA1 hipokampus. Studi
tambahan melaporkan bahwa defisit LTP di wilayah CA1 disertai dengan defisit
pembelajaran dan memori pada tikus Zucker. Defisit LTP dan memori juga diamati pada tikus
db/db. Tikus HFD juga menunjukkan penurunan LTP pada neuron pyramidal CA1 dan
neuron granula dentate gyrus. Penularan sinaptik hipokampus juga telah diperiksa setelah
downregulasi ekspresi reseptor insulin dan atau persinyalan insulin di otak.9
2.2 Pembelajaran dan Memori
Belajar adalah akuisisi pengetahuan atau keterampilan sebagai konsekuensi pengalaman,
instruksi, atau keduanya. Penghargaan dan penghukuman adalah bagian integral berbagai
jenis pembelajaran. Salah satu contoh pembelajaran adalah melatih anak anjing, ketika seekor
anak anjing diberi hadiah ketika kencing di luar rumah tetapi di marahi ketika kencing di
karpet, anak anjing tersebut akan segera mengetahui tempat yang layak untuk mengosongkan
kandung kemihnya. Karena itu, belajar adalah perubahan prilaku yang terjadi akibat
pengalaman. Hal ini sangat bergantung pada interaksi organisme dengan lingkungannya.19
Memori adalah penyimpanan pengetahuan yang didapat untuk dapat diingat kembali di
kemudian hari. Proses belajar dan mengingat merupakan dasar bagi individu untuk
mengadaptasikan perilaku mereka dengan lingkungan eksternal tertentu. Tanpa mekanisme
ini, individu tidak dapat merencanakan interaksi agar berhasil dan secara sengaja
menghindari keadaan-keadaan tidak menyenangkan yang seharusnya dapat di prediksi.19
2.2.1 Bentuk Dasar Pembelajaran
Belajar dapat ditunjukkan dengan perubahan prilaku, tetapi perubahan prilaku tidak
diperlukan agar pembelajaran terjadi. Pembelajaran dapat diklasifikasikan menjadi 2 tipe
yakni asosiatif dan non-asosiatif.19
Pembelajaran asosiatif terjadi ketika dua rangsangan dikaitkan satu sama lain, seperti
eksperimen klasik Pavlov dimana ia secara bersamaan menyajikan makanan anjing dan
membunyikan bel. Setelah periode waktu tertentu, anjing-anjing datang untuk mengaitkan suara
bel dengan makanan dan mulai mengeluarkan air liur untuk mengantisipasi makanan setiap kali

bel dibunyikan.20 Bentuk lain dari pembelajaran asosiatif terjadi ketika seekor hewan
mengasosiasikan stimulus dengan perilaku tertentu. Contohnya adalah tikus yang mendapat
12

kejutan setiap kali menyentuh bagian tertentu dari kandangnya, segera mengaitkan bagian
kandang dengan pengalaman yang tidak menyenangkan dan menghindari daerah dari
kandang tersebut.20
Pembelajaran non-asosiatif adalah perubahan perilaku yang terjadi setelah paparan
berulang terhadap satu stimulus. Jenis pembelajaran ini meliputi pembiasaan dan kepekaan,
dua perilaku adaptif yang memungkinkan kita untuk menyaring dan mengabaikan rangsangan
latar belakang sambil merespons lebih sensitive terhadap rangsangan yang berpotensi
menggangu. Dalam habituasi adalah pembiasaan, seekor hewan menunjukkan respons yang
menurun terhadap stimulus yang tidak relevan yang diulang berkali-kali. Misalnya, suara
keras yang tiba-tiba mungkin mengejutkan, tetapi jika suara itu diulang-ulang, otak mulai
mengabaikannya. Respon terhabituasi memungkinkan untuk menyaring rangsangan yang
telah di evaluasi dan ternyata tidak signifikan.20
Sensinitasi adalah kebalikan dari pembiasaan dan dua perilaku yang dikombinasikan
membantu meningkatkan peluang organisme untuk bertahan hidup. Dalam pembelajaran
sensitisasi, paparan terhadap stimulus berbahaya atau intens menyebabkan respon yang
ditingkatkan pada paparan berikutnya. Misalnya, orang yang menjadi sakit saat makan
makanan tertentu mungkin mereka kehilangan keinginan untuk makan makanan itu lagi.
Sensitisasi bersifat adaptif karena membantu kita menghindari rangsangan yang berpotensi
berbahaya.20
2.2.2 Bentuk Dasar Memori
Memori adalah kemampuan untuk menyimpan dan mengingat informasi. Memori
adalah fungsi yang sangat kompleks. Beberapa jenis memori adalah memori jangka pendek
dan jangka panjang, refleksif dan deklaratif. Pemrosesan untuk berbagai jenis memori
berlangsung melalui jalur yang berbeda. Kenangan disimpan di seluruh korteks serebral
dikenal sebagai jejak memori (memory traces). Beberapa komoponen memori disimpan
dalam korteks sensorik tempat dimana mereka di proses. Misalnya, gambar disimpan di
korteks visual dan suara di korteks pendengaran.20
Mempelajari tugas atau mengingat tugas yang sudah dipelajari dapat melibatkan beberapa
sirkuit otak yang bekerja secara paralel. Pemrosesan paralel membantu menyediakan cadangan
jika salah satu sirkuit rusak, hal ini diyakini sebagai saran di mana ingatan spesifik digeneralisasi,
memungkinkan infomasi baru untuk dicocokkan dengan informasi yang disimpan. Sebagai
contoh, seseorang yang belum pernah melihat bola voli akan mengenalinya
13

sebagai bola karena bola voli memiliki karakteristik umum yang sama dengan semua bola
lain yang dilihat.20
Pada manusia, hipokampus menjadi struktur penting dalam pembelajaran dan memori.
Pasien yang bagian hipokampusnya dihancurkan untuk meredakan jenis epilepsi tertentu
akan mengalami kesulitan mengingat informasi baru. Ketika diberi daftar kata-kata untuk
diulang, mereka dapat mengingat kata-kata selama perhatian mereka tetapi focus pada tugas.
Namun, jika mereka terganggu, ingatan akan kata-kata akan lenyap dan harus mempelajari
lagi daftarnya.20
2.2.2.1 Memori Jangka Pendek
Memori memiliki beberapa tingkat penyimpanan. Ketika sebuah stimulus masuk ke
dalam SSP, pertama-tama akan masuk ke memori jangka pendek yaitu area penyimpanan
yang terbatas hanya dapat menampung sekitar 7 sampai 12 potong informasi sekaligus. Item-
item dalam memori jangka pendek akan menghilang kecuali jika adanya suatu usaha seperti
pengulangan dengan tujuan untuk menempatkan item tersebut ke dalam bentuk yang lebih

permanen.20

Gambar 3. Pemrosesan Memori20


Working memory merupakan bentuk khusus dari memori jangka pendek yang
diproses di lobus prefrontal. Wilayah otak serebral yang dikhususkan untuk melacak bit-bit
informasi yang cukup lama untuk digunakan dalam tugas yang terjadi setelah informasi
diperoleh. Memori yang berfungsi di wilaya ini terkait dengan penyimpanan memori jangka
panjang, sehingga informasi yang baru diperoleh dapat diintegrasikan dengan informasi yang
sudah lama disimpan dan dapat ditindaklanjuti.20
14

Misalnya, ketika ingin menyeberang jalan, diawal akan melihat ke kiri dan melihat
bahwa tidak ada mobil yang dapat untuk beberapa blok, kemudian melihat ke kanan dan
melihat bahawa tidak ada mobil yang dating juga. Memori telah bekerja menyimpan
informasi dan dengan menggunakan pengetahuan yang tersimpan tentang keselamatan maka
dapat disimpulkan bahwa tidak ada mobil dari kedua arah dan aman untuk menyeberang.
Ketika terdapat kerusakan pada lobus prefrontal otak, maka hal ini akan menjadi sulit tidak
dapat mengingat lalu lintas dari arah kiri begitu melihat lalu lintas dari arah kanan.20
2.2.2.2 Memori Jangka Panjang
Memori jangka panjang adalah area penyimpanan yang mampu menyimpan banyak
informasi. Pemrosesan informasi yang mengubah memori jangka pendek menjadi memori jangka
panjang dikenal sebagai konsolidasi. Konsolidasi dapat mengambil periode waktu yang
bervariasi, dari detik hingga menit. Infomasi melewati banyak tingkat memori menengah selama
konsolidasi dan dalam setiap tahapan, informasi dapat ditemukan dan diingat. 20
Memori jangka panjang dibagi menjadi dua jenis yang dikonsolidasikan dan disimpan
menggunakan jalur neuron yang berbeda yaitu memori refleksif (implisit) yang otomatis dan
tidak memerlukan proses sadar untuk penciptaan atau mengingat, melibatkan amiglada dan
otak kecil. Informasi yang disimpan dalam memori refleksif diperoleh secara perlahan
melalui pengulangan. Keterampilan motoric termasuk dalam kategori ini, seperti prosedur
dan aturan.20 Memori refleksif disebut juga memori procedural karena umumnya menyangkut
cara melakukan sesuatu. Ingatan refleksif dapat diperoleh melalui proses pembelajaran
asosiatif atau non-asosiatif dan ingatan dapat disimpan.20
Memori deklaratif (eksplisit) membutuhkan perhatian sadar untuk mengingatnya.
Penciptaanya tergantung pada penggunaan keterampilan kognitif tingkat tinggi seperti
inferensi, perbandingan dan evaluasi. Jalur neuron yang terlibat dalam memori jenis ini
adalah di lobus temporal. Ingatan deklaratif berhubungan dengan pengetahuan tentang diri
kita dan dunia disekitar kita yang dapat dilaporkan atau dideskripsikan secara verbal.20
2.3 Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)
2.3.1 Definisi GLP-1

GLP-1 diproduksi dari gen preproglukagon (PPG), sebagai hormon inkretin. GLP-1
disekresi dari sel L enteroendokrin dan memiliki efek penurunan glukosa darah, terutama
dikaitkan dengan peningkatan sekresi insulin yang dipicu glukosa dari sel-sel b pankreas.
Dorongan utama untuk sekresi GLP-1 adalah adanya nutrisi dalam usus. Selain tindakan
inkretinnya, pensinyalan GLP-1 juga mengurangi asupan makanan, sebagian melalui
15

penurunan tingkat pengosongan lambung. Selain sekresi GLP-1 di usus, GLP-1 juga dirilis di
otak oleh neuron pengekspresi preproglukagon (PPG) yang terletak di mNTS otak belakang,
formasi medullary ekor kaudal dan bulbus olfaktorius. GLP-1 memiliki waktu paruh pendek
ketika dirilis karena degradasi enzimatik yang cepat oleh dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV),
sumber utama GLP-1 di otak dianggap sebagai neuron PPG yang memproyeksikan secara
luas ke seluruh otak. Reseptor GLP-1 (GLP-1R) diekspresikan secara luas di seluruh
neuraksis dan beberapa inti spesifik telah diidentifikasi yang secara fungsional relevan
11
dengan efek mengurangi asupan makanan GLP-1.

Gambar 4. Aktivitas Biologi GLP-1 di Jaringan Target21


GLP-1 memiliki beberapa aktivitas biologi di berbagai jaringan target dan memberikan
efeknya melalui reseptor yang ada di permukaan sel (GLP-1R). Gen GLP-1R manusia
ditranskripsi dalam pankreas islet, otak, jantung, usus, ginjal, hati, paru-paru dan perut.
Ekspresi GLP-1R konsisten dengan peran GLP-1R dalam homeostasis glukosa, proliferasi sel
b, detak jantung, asupan makanan dan nafsu makan bahkan dalam pembelajaran.21
2.3.2 Reseptor GLP-1 (GLP-1R)
Regulasi ekspresi dan fungsi GLP-1R secara klinis penting karena peranannya dalam terapi
berbasis GLP-1 untuk diabetes tipe 2. GLP-1R termasuk dalam kelompok reseptor yang dikenal
sebagai G Protein Coupled Receptors (GPCR) atau tujuh heliks transmembran yang
merupakan reseptor permukaan sel terbesar dan target paling umum untuk terapi medis karena
memiliki keterlibatan dalam banyak proses fisiologis dan patologis. GPCR dibagi menjadi tiga
16

kelas yakni A B dan C berdasarkan homologi urutan dan kesamaan fungsional. GLP-1R
diidentifikasi sebagai bagian dari kelas B dari GPCR. Gen yang mengkode GLP-1R terletak
di lengan pendek kromosom 6 (6p21) dan mengkode protein panjang asam amino 463.21
Seperti GPCR kelompok B lainnya, GLP-1R memiliki N-terminal berorientasi panjang
ekstraseluler dari ca. 150 asam amino dimana tiga pasang ikatan disulfida menciptakan struktur
sekunder yang penting untuk pengikatan ligan. Domain ekstraseluler N-terminal terhubung ke
domain inti dari reseptor yang tediri dari tujuh heliks transmembran yang saling berhubungan
oleh tiga loop ekstraseluler (ECL 1-3) dan tiga loop intraseluler (ICL 1-3). Berdasarkan temuan
yang awalnya diperoleh dalam studi kelompok B GPCR untuk hormone paratiroid (PTH), “two
domain model” untuk aktivasi GLP-1R ada ketika a-heliks C-terminus GLP-1 (7-36) amida
berinteraksi dengan domain N-terminal reseptor, sementara N-terminal GLP-1 (7-36) amida
berinteraksi dengan ECL-1 dan ECL-2 dari GLP-1R. Afinitas dan selektivitas dari pengikatan
ligan ditentukan oleh interaksi dari GLP-1 (7-36) amida C-terminal dengan domain N-terminal
reseptor, sedangkan sambungan GLP-1R ke jalur persinyalan intraseluler sangat dipengaruhi oleh
reseptor domain inti dan intaseluler loops. Dalam hal ini, ICL-3 sangat penting untuk aktivitas
22
adenilat siklase yang dirangsang oleh GLP-1R.

2.3.3 Sintesis, Sekresi dan Degradasi GLP-1


GLP-1 terdiri dari 42 asam amino panjang dan disintesis dari modifikasi pasca-translasi
proglucagon oleh Prohormone Convertase 1 (PC1) di dalam sel L usus. PC1 spesifik untuk
menghasilkan GLP-1 dalam sel L. Gen proglucagon (Gambar 2.4 A) di ekspresikan baik
dalam sel a pankreas dan sel L usus, tetapi pada kedua jaringan memiliki proses yang
berbeda. Pada sel a-pankreas (Gambar 2.4 B), proglucagon diproses menjadi glukagon,
Intervensi Peptida 1 (IP-1), Major Proglucagon Fragmen (MPGF) dan Glicentin Releated
Pancreatic a-cells (GRPP) oleh Prohormone Convertase 2 (PC2). Pada sel L usus (Gambar
2.4 C), proglucagon dipecah menjadi GLP-1, GLP-2, Interventing Peptide-2 (IP2),

oxyntomodulin dan glicetin oleh PC-1.21


17

Gambar 5. Proses Pasca-Translasi Proglukagon dan GLP-121


GLP-1 diproduksi sebagai respon terhadap asupan makanan, khususnya glukosa dan
triasilgliserol dan menurunkan kadar glukosa darah. Sekresi GLP-1 dari sel L meningkat
sekitar 10 menit setelah asupan makanan. Secara uji in vivo GLP-1 memiliki waktu paruh
yang sangat singkat yaitu 1,5 menit karena degradasi proteolitik yang cepat oleh enzim DPP-
IV. Enzim ini memecah GLP-1 aktif (7-36) menjadi bentuk GLP-1 tidak aktif (9-36) dengan
menghilangkan dua asam amino pada ujung-N peptide (Gambar 2.4 D).21
GLP-1 dikemas dalam butiran sekretori dan dilepaskan dari sel L usus secara
eksositosis sebagai respon terhadap peningkatan Ca2+ sitosol dan cAMP. Penyerapan glukosa
oleh sel L yang dimediasi Na+ dan elektrogenik. Dengan demikian, sel-sel L menanggapi
glukosa yang diberikan secara oral dengan menghasilkan potensial aksi memicu depolarisasi
yang menginduksi masuknya Ca2+ melalui voltage-dependent Ca2+ channels (VDCCs).
Ca2+ yang dimobilisasi dari intaseluler merupakan stimulus untuk sekresi GLP-1 dan
mobilisasi Ca2+ diprakarsai oleh pengikatan asam lemak ke reseptor yang ditunjuk sebagai
GPR40 yang terletak di sel L. Sekresi GLP-1 juga dirangsang oleh sama lemak amida
(oleoylethanolamide) dan monoacylglycerol (2-oleoyl gliserol) yang mengaktifkan GPR119,
sebuah reseptor yang secara positif digabungkan dengan produksi cAMP dalam sel-sel L.22
18

Gambar 6. Sekresi GLP-123


GLP-1 yang dilepaskan dari sel L bertindak secara local dalam sirkulasi hepato-portal
untuk mengaktifkan GLP-1R yang terletak pada neuron sensorik vagal. Neuron-neuron ini
merupakan sensor glukosa hepato-portal yang berkomunikasi dengan neuron batang otak
untuk mengatur metabolisme seluruh tubuh. Konsentrasi tertinggi dari GLP-1 yang
dilepaskan ditemukan segera dalam sirkulasi hepato-portal karena GLP-1 memiliki waktu
paruh yang singkat dan dengan cepat dimetabolisme menjadi GLP-1 (9-36) amida oleh DPP-
IV. DPP-IV ada dalam dua bentuk yakni protein transmembrane asam amino 766 dan dalam
bentuk terlarut yang lebih kecil ditemukan dalam plasma. Kedua bentuk DPP-IV memiliki
aktivitas enzimatik dan substrat yang disukai adalah peptide sepeti GLP-1 yang mengandung
N-terminal alanin kedua dari belakang atau residu prolin. Waktu paruh untuk GLP-1 yang
diberikan secara intravena sangat singkat karena degradasi yang cepat oleh DPP-IV. Namun,
konsentrasi pikpolar GLP-1 mengaktifkan GLP-1 dan konsentrasi GLP-1 yang beredar cukup
tinggi untuk memungkinkan mengaktifkan GLP-1R pada sel b islet.22
2.3.4 Mekanisme GLP-1 terhadap Sekresi Insulin di Sel Beta
Aksi langsung GLP-1 untuk mengaktifkan GLP-1R pada sel b mengarah ke aktivasi
ganda cabang PKA dan Epac2 dari mekanisme persinyalan cAMP. GLP-1 memfasilitasi
+
penutupan saluran ATP-sensitive K channels (KATP) yang bergantung pada glukosa, sehingga
2+
memberikan efek depolarisasi sel b dengan aktivasi voltage-dependent Ca channel (VDDC)
2+
sebagai konsekuensi untuk memungkinkan masuknya Ca yang merangsang sekresi insulin.
2+
Secara bersamaan, GLP-1 meningkatkan mekanisme pelepasan Ca yang diinduksi dimana
2+ 2+ 2+
masukanya Ca memicu pelepasan Ca dari intraseluler. Ca yang dimobilisasi ini bertindak
sebagai stimulus tambahan untuk sekresi insulin. Pada pasien DM tipe 2,
19

metabolisme glukosa sel b mengalami disfungsi sehingga glukosa tidak sepenuhnya mampu
menutup saluran KATP untuk merangsang masuknya Ca2+. Dibawah kondisi patofisiologis
ini, glukosa gagal menghasilkan sinyal Ca2+ sitosol yang berperan penting memicu
eksositosis insulin. Dengan memfasilitasi penutupan saluran KATP yang bergantung pada
2+
glukosa dan dengan meningkatkan CICR, GLP-1 mengembalikan sinyal Ca sehingga
22
memungkinkan Glucose-Stimulated Insulin Secretion (GSIS) terjadi.
Pemulihan penutupan saluran KATP oleh GLP-1 dapat diukur dalam kondisi dimana
sel-sel b tikus pada awalnya terpapar pada larutan bebas-glukosa yang menghabiskan ATP
intraseluler. Reintroduksi glukosa secara lemah menghambat aktivitas saluran KATP dan aksi
glukosa sangat potensial oleh GLP-1. Tindakan restoratif GLP-1 menggambarkan
kemampuannya untuk mengubah sensitivitas adenin nukleotida saluran KATP sehingga
saluran ini ditutup lebih efisien sebagai respon terhadap peningkatan konsentrasi ATP/ADP
sitosolik yang dihasilkan oleh metabolism glukosa. PKA mengurangi aksi stimulasi Mg-ADP
di SUR1 sedangkan Epac2 meningkatkan aksi penghambatan ATP di Kir6.2. Mekanisme
ganda memodulasi saluran KATP yang mendasari kemampuan GLP-1 untuk bertindak
sebagai b-cell glucose sensitizer sehingga dapat memfasilitasi metabolisme glukosa yang

bergantung pada depolarisasi sel b.22

22
Gambar 7. Peran GLP-1 dalam Sekresi Insulin di Sel b
2.3.5. Mekanisme GLP-1 terhadap Fungsi Pembelajaran dan Memori di Hipokampus
GLP-1R secara kuat diekspresikan dalam HPC, khususnya dalam ventral hipokampus
(vHPC). Aktivasi GLP-1R dalam vHPC mengurangi asupan makanan dengan mengurangi
20

ukuran makanan dan mengkondisikan respon untuk makanan yang enak melalui konektivitas
hilir dengan korteks prefrontal medial. Selain efek hipfagik, GLP-1 juga bertindak dalam
neuron hipokampus untuk meningkatkan pembelajaran dan memori. Bukti awal untuk peran
GLP-1 dalam fungsi memori hipokampus berasal dari During et al. (2003), menunjukkan
bahwa injeksi GLP-1 (7-36) amida di otak (ICV) meningkatkan memori spasial pada
hipokampus tikus. Laporan lebih lanjut mengungkapkan bahwa knockdown GLP-1R merusak
memori ketakutan kontekstual pada tikus dan bahwa gangguan ini dibalikkan dengan ekspresi
ulang GLP-1R secara virogenetik dalam HPC. Data ini menunjukkan bahwa persinyalan

GLP-1R di HPC meningktakna pembelajaran dan memori pada hewan sehat normal.11
Ketika GLP-1 melintasi BBB, degradasi enzimatik yang cepat dalam sirkulasi perifer
oleh DPP-4 mennimbulkan pertanyaan sejauh mana perangkat GLP-1 mencapai otak dan
HPC dalam konsentrasi yang berarti. Terkait neuron PPG yang melepaskan GLP-1 di otak
belakang dianggap sebagai sumber utama GLP-1 endogen dalam persinyalan di otak.
Terminal imunoreaktif GLP-1 secara langsung tehubung dengan sel-sel ependymal yang
terhubung dengan cerebral spinal fluid (CSF) di ventrikel otak dan bahwa GLP-1 aktif hadir
baik dalam CSF dan dalam jaringan listat hipokampus di bawah kondisi fisiologis. Dengan
demikian volume transmisi CSF ventrikel GLP-1 sebagai mekanisme melalui mana GLP-1
dirilis dari neuron PPG mencapai neuron dan sel glial HPC atau sebagai mekanisme
11
komunikasi untuk neuron hipokampus.
Mekanisme melalui mana aktivasi GLP-1R mempengaruhi pembelajaran dan memori
yang bergantung pada hipokampal tidak sepenuhnya dipahami, namun bukti menunjukkan
bahwa aktivasi GLP-1R meningkatkan plastisitas sinaptik dan meningkatkan pertumbuhan
neurit. Dengan demikian, GLP-1 dapat meningkatkan pembelajaran dan memori tergantung

pada HPC dengan meningkatkan plastisitas neuron, neurogenesis dan atau keduanya.11
2.3.6 Penggunaan GLP-1 Sebagai Target Terapi DM
Strategi berbasis GLP-1 untuk pengobatan DM tipe 2 diindikasikan mengingat fakta
bahwa agonis GLP-1R dan DPP-IV inhibitor memberikan efek fisiologis yang menguntungkan
meliputi stimulasi glukosa yang bergantung pada sekresi insulin, penekanan sekresi glukagon,
normalisasi glukosa darah tanpa risiko hipoglikemia, memperlambat pengosongan lambung,
penekanan nafsu makan dan penurunan berat badan. Manfaat potensial tambahan adalah tindakan
untuk meningkatkan kelangsungan hidup sel b dengan memperlambat apoptosis atau untuk
mempromosikan regenerasi sel b dengan merangsang proliferasi sel b. Dengan demikian, pada
awalnya diantisipasi bahwa terapi berbasis GLP-1 seperti itu dapat
21

menyebabkan remisi jangka panjang dan mungkin penyembuhan untuk DM tipe 2. Karena
gagasan terapi berbasis GLP-1 telah menimbulkan istilah “terapi inkretin” maka penting
untuk dicatat bahwa ketika mempertimbangkan penggunaan inkretin untuk pengobatan DM
tipe 2, hanya GLP-1 yang efektif sedangkan GIP tidak efektif.22
Analog liraglutide GLP-1 telah digunakan untuk pengobatan DM tipe 2. Selain
mengendalikan gula darah, liraglutide juga terbukti memberikan efek neurotropik dan
neuroprotektif pada beberapa neurodegenerasi. Penderita diabetes yang melakukan
pengobatan dengan liraglutide mengurangi gangguan memori, mengurangi cedera
hipokampal dan sinaptik, melindungi terhadap stress oksidatif dan menghambat apoptosis
neuron. Selain itu, tindakan ini mungkin melibatkan jalur persinyalan PI3K/Akt.
Hiperglikemia kronis dianggap sebagai penyebab utama komplikasi diabetes, memicu
kelainan struktural dan fungsional progresif otak. Telah terbukti bahwa disfungsi kognisi
membaik dengan peningkatan control glikemik pada subjek DM yang tidak tergantung
insulin. Ini memberikan bukti bahwa peningkatan kontrol glikemik mampu memperlambat
perkembangan gangguan kognitif. Oleh karena itu, menurunkan glukosa darah dapat
mempengaruhi pembelajaran dan memori spasial sampai batas tertentu.7
Studi telah melaporkan bahwa liraglutide memiliki efek positif pada sel-sel saraf.
Reseptor GLP-1 secara luas diekspresikan dalam sistem saraf pusat dan ketika distimulasi,
dapat meningkatkan kelangsungan hidup sel dan meningkatkan perlindungan saraf melalui
beberapa jalur. Studi mengungkapkan bahwa tikus diabetes yang diinduksi STZ menunjukkan
gangguan belajar dan memori yang signifikan, sementara pengobatan dengan liraglutide
menunjukkan potensi dalam memperbaiki defisit kognisi.7
Hipokampus adalah wilayah utama otak yang memainkan peran penting dalam
pembentukan dan konsolidasi memori, juga merupakan salah satu area otak yang paling
sensitif terhadap gangguan metabolisme termasuk DM. Sejumlah penelitian menunjukkan
bahwa diabetes memiliki efek negatif dan menginduksi apoptosis pada neuron hipokampal
melalui berbagai mekanisme. Cedera hipokampal mencerminkan efek DM pada gangguan
pembelajaran dan memori. Plastisitas sinaptik neuronal dapat diistilahkan sebagai adaptasi
struktural dan fungsional dari sirkuit neuron terhadap perubahan karena pembelajaran dan
memori, faktor lingkurang dan kerusakan otak. Plastisitas sinaptik diyakini sebagai
mekanisme seluler pembelajaran dan memori. Tikus diabetes yang diinduksi STZ
menunjukkan kerusakan signifikan pada neuron dan sinapsis hipokampus.7
22

BAB 3
PENUTUP

Diabetes melitus tipe 2 ditandai dengan adanya gangguan sekresi insulin, resistensi
insulin, produksi glukosa di hati berlebihan dan metabolisme lemak yang abnormal. Pada
penderita diabetes, kadar glukosa darah yang tinggi memberikan pengaruh terhadap
penurunan kognitif. Adanya gangguan sekresi insulin dan resistensi insulin menyebabkan
insulin tidak dapat bertindak secara efektif di otak dalam mempertahankan homeostasis
glukosa dan pengaturan pembelajaran dan memori. Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)
adalah hormon inkretin yang memberikan efek fisiologis yang menguntungkan meliputi
stimulasi glukosa yang bergantung pada sekresi insulin, penekanan sekresi glukagon,
normalisasi glukosa darah tanpa risiko hipoglikemia, memperlambat pengosongan lambung,
penekanan nafsu makan dan penurunan berat badan. Manfaat potensial tambahan adalah
untuk meningkatkan kelangsungan hidup sel b dengan memperlambat apoptosis atau untuk
mempromosikan regenerasi sel b dengan merangsang proliferasi sel b.
Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa GLP-1 bertindak dalam neuron pada
hipokampus untuk meningkatkan fungsi pembelajaran dan memori. Reseptor GLP-1 juga
diekspresikan di hipokampus, ikatan GLP-1 dengan GLP-1R dalam neuron untuk
meningkatkan fungsi pembelajaran dan memori. Potensi GLP-1 untuk penanganan DM dan
komplikasi DM masih sangat terbuka lebar untuk dipelajari. Selain memperbaiki kadar
glukosa darah dan mempengaruhi sekresi insulin, GLP-1 juga memiliki efek menguntungkan
pada fungsi pembelajaran dan memori, memberikan efek neuroprotektif, merangsang
neurogenesis, meningkatkan plastisitas sinaptik, mengurangi kerusakan neuron. Namun,
masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menyingkap berbagai manfaat lain dari GLP-1
yang belum diketahui.
23

DAFTAR PUSTAKA

1. Karuranga S, Fernandes JR, Huang Y, Malanda B. IDF Diabetes Atlas. International


Diabetes Federation. 2017.
2. Koekkoek PS, Kappelle LJ, van den Berg E, Rutten GEHM, Biessels GJ. Cognitive
function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care. The Lancet Neurology.
2015;14(3):329-40.
3. Kharroubi AT, Darwish HM. Diabetes mellitus: The epidemic of the century. World J
Diabetes. 2015;6(6):850-67.
4. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert C, Punthakee Z, Goldenberg R,
Katz P. Definition, Classification and Diagnosis of Diabetes, Prediabetes and Metabolic
Syndrome. Can J Diabetes. 2018;42 Suppl 1:S10-S5.
5. Moheet A, Mangia S, Seaquist ER. Impact of diabetes on cognitive function and brain
structure. Ann N Y Acad Sci. 2015;1353:60-71.
6. Saedi E, Gheini MR, Faiz F, Arami MA. Diabetes mellitus and cognitive impairments.
World J Diabetes. 2016;7(17):412-22.
7. Yan W, Pang M, Yu Y, Gou X, Si P, Zhawatibai A, et al. The neuroprotection of
liraglutide on diabetic cognitive deficits is associated with improved hippocampal synapses
and inhibited neuronal apoptosis. Life Sci. 2019;231:116566.
8. Cholerton B, Baker LD, Montine TJ, Craft S. Type 2 Diabetes, Cognition, and
Dementia in Older Adults: Toward a Precision Health Approach. Diabetes Spectr.
2016;29(4):210-9.
9. Biessels GJ, Reagan LP. Hippocampal insulin resistance and cognitive dysfunction.
Nat Rev Neurosci. 2015;16(11):660-71.
10. Hinnen D. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes. Diabetes
Spectr. 2017;30(3):202-10.
11. Suarez AN, Noble EE, Kanoski SE. Regulation of Memory Function by Feeding-
Relevant Biological Systems: Following the Breadcrumbs to the Hippocampus. Front Mol
Neurosci. 2019;12:101.
12. Lee YS, Jun HS. Anti-diabetic actions of glucagon-like peptide-1 on pancreatic beta-
cells. Metabolism. 2014;63(1):9-19.
13. Barrett KE, Barman SM, Brooks HL, Yuan J. Ganong’s Review of Medical Physiology.
2015.
14. Soelistijo SA, Novida H, Rudijanto A, Soewando P, Suastika K, Sanusi H, et al.
Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia. 2015.
15. Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison’s
Manual of Medicine. 2013.
16. Wang F, Song YF, Yin J, Liu ZH, Mo XD, Wang DG, et al. Spatial memory
impairment is associated with hippocampal insulin signals in ovariectomized rats. PLoS One.
2014;9(8):e104450.
17. De Felice FG, Benedict C. A Key Role of Insulin Receptors in Memory. Diabetes.
2015;64(11):3653-5.
18. Spinelli M, Fusco S, Grassi C. Brain Insulin Resistance and Hippocampal Plasticity:
Mechanisms and Biomarkers of Cognitive Decline. Front Neurosci. 2019;13:788.
19. Sherwood L. Human Physiology From Cells to Systems. 2015.
20. Silverthorn DU. Human Physiology An Integrated Approach. 2016.
21. Aiysha Thompson K. Type 2 Diabetes Mellitus and Glucagon Like Peptide-1
Receptor Signalling. Clinical & Experimental Pharmacology. 2013;03(04).
24

22. Nadkarni P, Chepurny OG, Holz GG. Regulation of glucose homeostasis by GLP-1.
Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;121:23-65.
23. Sharma D, Verma S, Vaidya S, Kalia K, Tiwari V. Recent updates on GLP-1 agonists:
Current advancements & challenges. Biomed Pharmacother. 2018;108:952-62.