Anda di halaman 1dari 9

LAPORAN KASUS

HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLORECTAL


CANCER (LYNCH SYNDROME) PADA WANITA
UMUR 16 TAHUN
Asril Zahari, Sudiyatmo

Sub-Bagian Bedah Digestif Fakultas Kedokteran Universitas Andalas /


RS. Dr. M. Djamil Padang
email : majalahkedokteranandalas@gmail.com

Abstrak
Kanker kolorektal menduduki peringkat ketiga jenis kanker yang paling
sering terjadi di dunia. Sekitar 3% kasus kanker kolorektal merupakan jenis
hereditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC)/Lynch syndrome, yang
sering muncul pada usia muda. Dilaporkan satu kasus di rumah sakit Dr. M.
Djamil Padang, wanita berumur 16 tahun dengan keluhan nyeri perut kanan
bawah. Didapatkan riwayat penyakit serupa pada kakek, bibi pasien dan enam
anggota keluarga yang lain. Pada pemeriksaan fisik abdomen teraba massa dengan
konsistensi keras dan terfiksir. Pada kolonoskopi dan biopsi ditemukan tumor
jenis adenocarcinoma colon moderatly differentiated di fleksura hepatika dan
polip di kolon sigmoid. Berdasarkan kriteria Amsterdam pasien didiagnosa Lynch
syndrome. Pada Pasien dilakukan subtotal kolektomi, anastomose ileorectal dan
kemoterapi ajuvan. Identifikasi genetik sedang dikerjakan untuk melihat adanya
kelainan genetik pada pasien. Pasien melakukan skrining berkala untuk mencegah
kanker HNPCC jenis yang lain.
Kata kunci : Hereditary non polyposis colorectal cancer, Lynch syndrome,
Microsatellite instability, skrining.

Abstract
Carcinoma colorectal is the third most common type of cancer that occurs
in the world. About 2% -3% of cases of colorectal cancer is hereditary non-
polyposis colorectal cancer (HNPCC)/Lynch syndrome, which often appear at a
young age. Amsterdam and Bethesda criteria have been used to identify patients
with Lynch syndrome.
one case was reported at the Dr. M. Djamil Padang hospital, a 16-year-old girl
with right lower abdominal pain. Obtained a history of similar disease in
grandparents, aunts and six other family members. On physical examination found
palpable fixed abdominal mass with hard consistency in the lower right abdomen.
At colonoscopy and biopsy found a moderatly differentiated adenocarcinoma
colon type at the hepatic flexure and the sigmoid colon polyp. Based on the
Amsterdam criteria, patients diagnosed with HNPCC/Lynch syndrome. Patients
treated with subtotal colectomy, ileorectal anastomose and adjuvant chemotherapy.

172
Genetic identification is underway to see any genetic abnormalities. Patients be
screened regularly to prevent other types of cancer HNPCC.
Key word : Hereditary non-polyposis colorectal cancer, Lynch syndrome,
Microsatellite instability, screening.

173
Majalah Kedokteran Andalas No.2. Vol.35. Juli-Desember 2011 174

PENDAHULUAN cukup baik, manifestasi klinis dari


Kanker kolorektal (KKR) men- penyakit ini tidaklah spesifik. Diagnosa
duduki peringkat ketiga jenis kanker hanya didasarkan pada riwayat kanker
yang paling sering terjadi dan pada keluarga. Ketika diagnosa klinik
merupakan penyebab kematian pering- pada sebuah keluarga menunjukkan
kat ketiga di dunia.(1) Menurut data Lynch sindrome, maka segera dianjur-
depkes 28,17% kanker di Indonesia kan langkah-langkah pencegahan dan
adalah KKR. Di rumah sakit M. Djamil skrining.(3,4) Penulis mengajukan kasus
Padang tercatat 257 pasien KKR pada kanker kolon pada pasien Lynch
periode tahun 2002 – 2007.(2) syndrome yang berumur 16 tahun.
Sekitar 2%-3% pasien dari selu-
ruh KKR merupakan Hereditary non- ANALISA KASUS
polyposis colorectal cancer (HNPCC). Seorang wanita berumur 16
HNPCC yang juga dikenal dengan tahun datang ke poli bagian bedah
Lynch syndrome, ditandai dengan rumah sakit Dr. M. Djamil Padang pada
peningkatan kemungkinan terjadinya pertengahan bulan Agustus 2010
KKR, dan tumor lainnya seperti tumor dengan keluhan utama nyeri perut
pada endometrium, ovarium, lambung, kanan bawah sejak dua bulan sebelum-
usus halus, hepatobilier, pankreas, gin- nya. Nyeri perut meningkat sejak dua
jal, otak atau kulit. Pada jenis ini KKR minggu terakhir. Benjolan dirasakan
terjadi pada umur yang lebih muda diperut kanan bawah sejak 2 bulan yang
(kisaran umur 45 tahun bahkan lebih lalu. Nafsu makan berkurang sejak sakit
muda). Secara genetik sindrom ini dan disertai penurunan berat badan ± 5
diturunkan secara autosomal dominan, kg dalam 2 bulan terakhir. Frekuensi
dan ketika sindrom ini terdiagnosa, buang air besar (BAB) tidak teratur,
pasien memiliki kemungkinan untuk umumnya BAB tiap 2-3 hari sekali
menderita kanker kolorektal sebesar dengan konsisitensi lunak. Didapatkan
70% - 80%.(3,4) riwayat keluhan yang sama pada kakek,
Penamaan Lynch syndrome dan bibi dan lima anggota keluarga yang
HNPCC telah lama digunakan secara lain. Pada pemeriksaan fisik abdomen
bersamaan dan bergantian. Namun tampak benjolan di regio lumbal dekstra,
beberapa penulis menyebutkan bahwa teraba massa dengan ukuran ± 9 x 6 x 3
istilah ”nonpolyposis” pada HNPCC cm, dengan konsistensi keras, bernodul
kurang tepat dan lebih menyukai dan terfiksir disertai dengan nyeri tekan.
penyebutan Lynch syndrome. Hal ini Pada barium enema tampak
karena dijumpainya polip adenomatous gambaran filling defect (apple core)
sebagai bagian dari proses karsino- dengan penyempitan sentral di prok-
genesis pada pasien dengan sindrom ini. simal kolon tranversum, batas tak tegas,
Disamping adanya kanker selain KKR tepi irreguler dengan pelebaran kolon
yang bisa muncul pada pasien Lynch proksimal, kesan : sugestif Ca prok-
syndrome. Sementara penulis lain simal kolon tranversum (fleksura
menganjurkan penyebutan Lynch hepatika). Pada kolonoskopi dan biopsi
syndrome ditujukan pada keluarga didapatkan tumor di fleksura hepatica
dengan bukti yang kuat adanya mutasi colon dan polip pedunculated di
gen mismatch repair (MMR).(4,5) sigmoid, pada biopsi tumor didapatkan
Walaupun informasi mengenai adenocarcinoma colon moderatly
genetik dan garis keturunan Lynch differentiated. Pada CT Scan tampak
syndrome telah teridentifikasi dengan lesi isoden di proyeksi colon ascenden
Asril Zahari, Sudiyatmo, HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLORECTAL 175
CANCER (LYNCH SYNDROME) PADA WANITA UMUR 16 TAHUN

sehingga lumen colon ascenden bening para aorta, disimpulkan


menyempit dan dinding tebal (ireguler), carcinoma colon stadium III A (Dukes
terdapat pembesaran kelenjar getah C).

Gambar 1. Tampak massa tumor pada fleksura hepatika dan polip pedunculated
di sigmoid

Berdasarkan evaluasi klinik pasien didiagnosa dengan karsinoma kolon stadium


III A (Dukes C), polip pedunculated di sigmoid. Secara klinis menurut kriteria
Amsterdam pasien termasuk dalam kelompok Hereditary nonpolyposis colorectal cancer
(HNPCC)/ Lynch syndrome. Pada pasien dilakukan subtotal kolektomi dan anastomose
ileorectal. Hasil pemeriksaan patologi anatomi pada sediaan tumor didapatkan jenis
adenocarcinoma colon moderatly differentiated. Sebagai ajuvan terapi pasien
dikemoterapi dengan regimen 5-Fluorouracil, Leucoverin, dan Oxaliplatin. Pasien telah
menjalani analisa genetik dan program skrining untuk pencegahan kanker HNPCC jenis
yang lain.

Gambar 2. Gambaran filling defect Gambar 3. Tumor pasca subtotal


(apple core) dengan penyempitan sentral kolektomi, tampak tumor di
di proksimal kolon tranversum (fleksura proksimal kolon transversum.
hepatika).
Majalah Kedokteran Andalas No.2. Vol.35. Juli-Desember 2011 176

Pasien terakhir kali kontrol di poli kriteria Amsterdam I dan II. Kriteria
bedah rumah sakit Dr. M. Djamil ini cukup spesifik dan mudah diterap-
padang pada pertengahan Januari 2011. kan.(3,5)
Pasien tidak lagi merasakan keluhan Tidak semua keluarga dapat
yang berhubungan dengan saluran teridentifikasi Lynch syndrome mela-
pencernaan, memiliki nafsu makan lui kriteria Amsterdam. Keluarga
yang baik dan merasa sehat. Pasien dengan jumlah anggota yang sedikit
telah kembali menjalani aktivitasnya dan dengan riwayat penyakit yang
sebagai pelajar. sulit digali akan tersingkirkan jika
mengunakan kriteria ini. Sehingga
DISKUSI dikembangkanlah kriteria Bethesda.
Diagnosa HNPCC/Lynch syn- Walaupun tingginya biaya atau
drome pada pasien ini ditegakkan terbatasnya peralatan rumah sakit
melalui analisa riwayat penyakit pada untuk melakukan analisa genetik
keluarga pasien. Internasional Colla- pada pasien KKR, mayoritas penulis
borative Group on Hereditary Non- tetap menganjurkan penggunaan
polyposis Colorectal Cancer (ICG- kriteria Bethesda untuk mengiden-
HNPCC) menetapkan kriteria diag- tifikasi pasien yang akan menjalani
nosa HNPCC yang dikenal dengan analisa genetik.(5,6)

Tabel 1. Kriteria Amsterdam dan Bethesda(5,6)

Kriteria Amsterdam :
- Minimal tiga anggota keluarga dengan KKR atau jenis kanker HNPCC
yang lain (endometrium, ovarium, saluran kencing, usus dan lambung)
- Satu anggota keluarga yang terkena memiliki anggota keluarga tingkat
satu lain yang terkena
- Dua generasi terpengaruh
- Salah satu anggota keluarga didiagnosa dengan KKR sebelum usia 50
tahun

Kriteria Bethesda :
- Pasien KKR terdiagnosa sebelum umur 50 tahun
- Pasien KKR dengan satu anggota keluarga tingkat pertama yang
menderita kanker HNPCC jenis lain sebelum umur 50 tahun
- Pasien KKR dengan dua atau lebih anggota keluarga tingkat pertama atau
tingkat kedua yang menderita kanker HNPCC
- Pasien dengan kanker kolon proksimal dengan pola undifferentiated yang
terdiagnosa sebelum 45 tahun
- Pasien KKR dengan diagnosa fenotip MSI-H sebelum umur 60 tahun
- Pasien dengan adenoma sebelum umur 40 tahun

Beberapa penulis lain walaupun mereka telah menjalani


menyebutkan bahwa terdapat konseling dan mengerti pentingnya
keterbatasan saat menggunakan kriteria skrining tersebut. Pasien KKR terlebih
Bethesda, yaitu adanya kendala dalam dahulu meninggal dunia sebelum
skrining genetik MSI-H. Pada faktanya menjalani analisa genetik. Berdasarkan
mayoritas pasien KKR tidak menjalani beberapa penelitian kohort, mereka
skrining genetik karena berbagai alasan, menyimpulkan pentingnya mengggali
Asril Zahari, Sudiyatmo, HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLORECTAL 177
CANCER (LYNCH SYNDROME) PADA WANITA UMUR 16 TAHUN

riwayat keluarga pasien KKR untuk Lynch syndrome.(7)


mendiagnosa secara klinis pasien-pasien
Pedigree

CRC CRC, CRC


dx.54 dx.35, dx.28
dead.55 dead.37 dead.30

33 th
CRC CRC CRC
Adenocarcinoma
dx.28 dx.22 dx.22
recti
dead.30 dead.23 dead.23
16 th
Adenocarcinoma
colon

Gambar 4. Silsilah keluarga (pedigree) menunujukkan kejadian KKR pada beberapa


anggota keluarga pasien. Sebagian besar penyakit terdiagnosa pada umur yang relatif
muda. Keterangan : “dx” umur pasien terdiagnosa, “dead” umur pasien meninggal.

Berdasarkan kriteria amsterdam dan yang tidak ingin berobat ke rumah


Bethesda pasien termasuk dalam sakit dan tingginya kepercayaan
Lynch syndrome, karena : terhadap pengobatan tradisional.
- Pasien dengan dua anggota Beberapa literatur menyebut-
keluarga tingkat kedua (kakek kan bahwa 2/3 lokasi kanker pada
dan bibi) terdiagnosa KKR HNPCC terdapat pada kolon
dan lima anggota keluarga proksimal. (3,11) Penelitian Ahmad M,
lainnya juga menderita KKR et al menunjukkan 78% pasien kanker
dan dua generasi terpengaruh kolorektal usia muda berada pada
- Lebih dari satu anggota stadium lanjut (Dukes C dan D).
keluarga yang didiagnosa Penentuan stadium menunjukkan
KKR sebelum usia 50 tahun pasien berada pada stadium IIIA atau
- Pasien terdiagnosa KKR Dukes C. Pemeriksaan kolonoskopi
sebelum umur 50 tahun yang didukung dengan barium enema
- Pasien dengan tumor di kolon merupakan alat diagnostik utama pada
proksimal dan polip adenoma kanker kolorektal. Sementara pemerik-
Penulis mendapatkan data medis saan CT-Scan dilakukan untuk
yang memadai untuk pasien dan menentukan stadium sebelum ope-
bibinya. Keterangan diagnosa KKR, rasi.(1,8)
umur terdiagnosa dan umur Pada pasien ini dilakukan
meninggal berdasarkan wawancara subtotal kolektomi dengan anastomose
mendalam terhadap keluarga pasien ileorectal. Reseksi luas pada pasien
dan menggali riwayat penyakit pada KKR masih dalam perdebatan.
anggota keluarga yang lain. Melalui Beberapa ahli menganjurkan subtotal
analisa pedigree dapat dilihat adanya kolektomi dengan anastomose ileo-
kecenderungan munculnya KKR rectal pada pasien Lynch syndrome,
pada usia muda. Sebagian besar karena didapatkan angka harapan
keluarga yang menderita KKR tidak hidup yang lebih baik pada pasien
mendapatkan pengobatan yang baik. yang diterapi dengan subtotal
Hal ini disebabkan anggota keluarga kolektomi. Beberapa penulis juga
Majalah Kedokteran Andalas No.2. Vol.35. Juli-Desember 2011 178

menyebutkan bahwa subtotal kolek- dilakukan ekstraksi DNA pada


tomi dengan anastomose ileorectal kedua sampel dan polymerase
akan meningkatkan kualitas hidup chain reaction pada beberapa
pasien Lynch syndrome karena ver- regio microsatellite. ICG-
kurangnya kebutuhan mereka terhadap HNPCC memberikan tiga
kolonoskopi dan ancaman munculnya klasifikasi untuk hasil tes ini:
tumor sekunder.(1,4,5) High-instability (MSI-H) jika ≥
30% lebih marker tidak stabil,
Diagnosa Genetik HNPCC Low-instability (MSI-L) jika
Ketika pasien telah terdiagnosa instabilitas hingga 30%, Absent-
secara klinis Lynch syndrome, maka instability jika tidak terjadi
pada keluarga pasien tersebut perlu ketidakstabilan. Lebih dari 90%
dilakukan analisa genetik. Secara pasien Lynch syndrome
umum terdapat beberapa perubahan mengalami High-instability
genetik pada KKR, yaitu onkogen (K- (MSI-H) pada tumornya.(3,4,8,10)

ras) dan tiga tumor suppressor gene Immunohistokimia pada protein
(APC, DPC4, dan p53). Namun gen DNA-repair (IH). Jaringan
beberapa penelitian menunjukkan normal mengekspresikan protein
bahwa instabilitas genome menjadi MLH1 dan MSH2 dalam jumlah
dasar utama terjadinya Lynch synd- yang banyak di nukleus. Mutasi
rome jika dibandingkan onkogen pada gen akan mengurangi kadar
ataupun kelainan tumor suppressor MLH1 dan MSH2, dan pada
gene. Adanya mutasi gen pada DNA 80%-90% kasus HNPCC terjadi
mismatch repair (MMR) memicu penurunan kadar MLH1 dan
terjadinya instabilitas genome dalam MSH2 atau tidak adanya
bentuk microsatellite instability.(4,9-11) IH.(4,10,11)
Pada 80% kasus KKR  Cara analisa yang lain dapat
merupakan jenis stabil mikrosatelit, dilakukan dengan DNA-
yang artinya tidak didapatkan sequencing, karena tingkat sen-
kerusakan pada MMR. Sementara sitifitas dan spesifisitasnya yang
20% lainnya disertai adanya kerusakan tinggi tes ini merupakan standar
MMR yang bertugas memperbaiki baku untuk mendeteksi adanya
kesalahan yang terjadi pada pasangan mutasi gen pada Lynch
basa pada susunan gen. Adanya syndrome. Tes ini membanding-
segmen kecil dari microsatellite kan pasangan basa pada sebuah
instability merupakan hasil dari mutasi gen melalui sampel darah.
salah satu dari empat gen MMR, yaitu Namun teknik ini cukup mahal
MLH1, MSH2, MSH6 dan dan memakan waktu.(3)
(9,11,12)
PMS2.
Terdapat beberapa tes genetik untuk Skrining Anggota Keluarga
mengidentifikasi lynch syndrome, Anggota keluarga Lynch
antara lain : syndrome memiliki faktor risiko yang
 Microsatellite instability test lebih besar untuk mengalami jenis
(MSI), tes skrining untuk Lynch kanker yang lain. Vasen et al,
syndrome. Dilakukan dengan menyebutkan besarnya risiko tersebut
mikrodiseksi pada jaringan yaitu; risiko KKR 24%-75%, kanker
tumor dan diperluas hingga ke endometrium 27%-71%, ovarium 3%-
jaringan yang sehat. Kemudian 13%, lambung 2%-13%, saluran
Asril Zahari, Sudiyatmo, HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLORECTAL 179
CANCER (LYNCH SYNDROME) PADA WANITA UMUR 16 TAHUN

kemih 1%-12%, usus halus 4%-7%, skrining pada anggota keluarga pasien
otak 1%-4%, dan hati dan saluran Lynch syndrome. Skrining juga dila-
empedu 2%.(4) kukan pada organ-organ selain usus
Terkait dengan faktor risiko besar yang masuk dalam kelom-pok
tersebut, International Collaborative Lynch syndrome.
Group on HNPCC merekomendasikan

Tabel 2. Rekomendasi ICG-HNPCC untuk deteksi awal anggota keluarga


HNPCC(4,5,10)

Organ Pemeriksaan Umur Frekuensi


Kolon & Rektum Kolonoskopi 20-25 Per 2 tahun
USG endovaginal,
Endometrium 30-35 1-2 tahun
pemeriksaan gnikologi
Ovarium USG pelvis dan CA-125 30-35 1-2 tahun
Urogenital USG 30-35 2-3 tahun
Lambung Gastroendoskopi 30-35 1-2 tahun

Lima bulan pasca operasi kon- 2. Zahari A, Rustam R, Luthfi A.


disi pasien dalam keadaan sehat. Gambaran karakteristik dasar
Pasien masih tetap kontrol dan telah penderita karsinoma kolorektal di
menyelesaikan kemoterapi yang ke VI. RS Dr. M. Jamil Padang tahun
Namun pasien masih tetap dianjurkan 2002-2007. Universitas Andalas /
untuk skrining, karena kemungkinan SMF bedah RS. M. Djamil Padang.
munculnya kanker HNPCC jenis lain
seperti kanker endometrium. 3. Silva RE, Garicochea B, Cotti G,
Maranho IC, Cutait R. Hereditary
KESIMPULAN nonpolyposis colorectal cancer
Telah dilaporkan seorang identification and surveillance of
pasien wanita muda dengan kanker high-risk family. Clinics 2005;
kolon pada keluarga HNPCC/Lynch 60(3): 251-6.
syndrome. Pada pasien telah dilakukan
terapi operatif dan ajuvan kemoterapi. 4. Al-Sukhni W, Aronson M,
Selanjutnya perlu dilakukan tes dan Gallinger S. Hereditary colorectal
konseling genetik untuk memperkuat cancer syndromes: Familial
diagnosa klinik HNPCC/Lynch Adenomatous Polyposis and
syndrome pada pasien ini. Lynch Syndrome. Surgical Clinics
Pemeriksaan skrining rutin sangat of North America 88 (2008) 819–
dianjurkan mengingat besarnya risiko 44.
terhadap kanker HNPCC baik kolon
maupun ekstrakolon. 5. Vasen HF, Moslein G, Alonso A,
et al. Guidelines for the clinical
KEPUSTAKAAN management of Lynch syndrome
1. Zahari A. Deteksi dini, diagnosa, (hereditary non-polyposis cancer).
dan penatalaksanaan kanker kolon J Med Genet 2007;44(6):353–62.
dan rektum. Majalah kedokteran
Andalas 2008;98-121. 6. Merg A, Lynch HT, Lynch JF, et
al. Hereditary colorectal cancerd
Majalah Kedokteran Andalas No.2. Vol.35. Juli-Desember 2011 180

Part II. Curr Probl Surg 2005; patients with colorectal cancer. N
42(5):267–334. Engl J Med 2000; 342: 69-77.

7. Umar A, Boland R, Terdiman JP. 10. Datta RV, et al. Genetic and
Revised Bethesda Guidelines for Phenotypic Corelates of colorectal
Hereditary Nonpolyposis cancer in young patients. N Eng J
Colorectal Cancer (Lynch Med 2000; 342:137-8.
Syndrome) and Microsatellite
Instability. J Natl Cancer Inst 11. Corleto VD, Zykaj E, Mercantini P,
2004; 96: 261– 8. et al. Is colonoscopy sufficient for
colorectal cancer surveillance in
8. Ahmad M, et al. Jamal-ud-Din, all HNPCC patients?. World J
Qayum A, Afridi V. Young Gastroenterol 2005; 11(47): 7541-
colorectal patients present with 44.
advance stage disease. Journal of
Medical Sciences 2006;14: 51-4. 12. Zhou Y, Boardman LA, Miller RC.
Genetic testing for young-onset
9. Gryfe R, Kim H, Hsieh ETK, et al. colorectal cancer: case report and
Tumor microsatellite instability evidence-based clinical guidelines.
and clinical outcome young Radiol Oncol 2010; 44(1): 57-61.