Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit: A Focus on Gram-Negative Bacterial

Infections

Abstrak

Infeksi bakteri menjadi penyebab rawat inap yang paling sering, dan infeksi nosokomial adalah
kondisi yang umum, terutama dalam pengaturan perawatan akut / kritis. Praktik pengendalian
infeksi dan pengembangan antimikroba baru difokuskan pada bakteri gram positif; namun, dalam
beberapa tahun terakhir, kejadian infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram negatif telah
meningkat pesat di unit perawatan intensif. Infeksi yang disebabkan oleh organisme gram negatif
multidrug-resistant (MDR) dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi, dengan
biaya langsung dan tidak langsung yang signifikan akibat rawat inap yang berkepanjangan
karena kegagalan perawatan antibiotik. Yang menjadi perhatian khusus adalah meningkatnya
prevalensi resistensi antimikroba terhadap antibiotik b-laktam (termasuk karbapenem) di antara
Pseudomonas aeruginosa dan Acinetobacter baumannii dan di antara patogen dari keluarga
Enterobacteriaceae yang muncul baru-baru ini. Pilihan pengobatan untuk infeksi yang
disebabkan oleh patogen ini terbatas. Program pengelolaan antimikroba fokus pada
pengoptimalan penggunaan yang tepat dari agen antimikroba yang tersedia saat ini dengan tujuan
meningkatkan hasil untuk pasien dengan infeksi yang disebabkan oleh organisme gram negatif
MDR, memperlambat perkembangan resistensi antimikroba, dan mengurangi biaya rumah sakit.
Pilihan pengobatan yang baru disetujui, seperti kombinasi b-laktam / b-laktamase, yang secara
signifikan memperpanjang armamentarium terhadap MDR bakteri gram negatif.

Pendahuluan

Infeksi bakteri sering menjadi penyebab rawat inap, dan infeksi nosokomial adalah kondisi yang
semakin umum, terutama dalam pengaturan perawatan kritis. Diperkirakan 650.000 orang
mengalami infeksi terkait perawatan kesehatan di rumah sakit AS setiap tahun, lebih dari 20%
disebabkan oleh patogen yang resisten terhadap antimikroba. Munculnya resistensi antibiotik dan
pilihan pengobatan terbatas, menghadirkan tantangan yang semakin meningkat untuk
pengelolaan infeksi bakteri. Selama 15 hingga 20 tahun terakhir, praktik pengendalian infeksi
dan pengembangan antimikroba baru menargetkan pengendalian dan pengobatan infeksi yang
disebabkan oleh bakteri gram positif. Selama waktu ini, kejadian infeksi yang disebabkan oleh
bakteri gram negatif di unit perawatan intensif (ICU) telah meningkat, dan kurangnya pilihan
pengobatan yang tersedia terhadap beberapa jenis MDR yang resistan terhadap beberapa obat-
obatan cukup mengkhawatirkan. Penyebaran infeksi yang resisten antibiotik di ICU sangat
menyusahkan karena unit rumah sakit ini terbatas pada lingkungan dengan pasien sakit parah
yang sangat rentan terhadap infeksi dan yang sering membutuhkan antibiotik untuk
meningkatkan kemungkinan bertahan hidup. Infeksi yang disebabkan oleh organisme gram
negatif multidrug-resistant dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Selain itu,
beban keuangan resistensi antimikroba dapat menjadi signifikan sebagai akibat dari rawat inap
yang berkepanjangan karena kegagalan perawatan antibiotik. Dampak ekonomi dari resistensi
antibiotik dapat diukur tidak hanya melalui biaya perawatan kesehatan langsung tetapi juga
melalui beban kesehatan kepada individu yang terkena dampak dan kepada masyarakat. Di
Amerika Serikat, biaya rumah sakit langsung yang disebabkan oleh strain bakteri yang resisten
dapat menjadi substansial, hingga US $ 85.000 lebih per kasus dibandingkan dengan biaya yang
terkait dengan jenis yang rentan. Untuk mengurangi tingkat infeksi nosokomial, dokter dalam
departemen perawatan intensif menggunakan kombinasi strategi pencegahan dan pengobatan
yang telah terbukti termasuk praktik pengendalian infeksi untuk memerangi penyebaran infeksi
yang resisten antibiotik dan program penatalayanan antimikroba (Antimicrobial Stewardhip
Program) untuk meningkatkan penggunaan antibiotik yang bertanggung jawab. Saat ini, jumlah
antibiotik yang tersedia untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh pathogen gram negatif
MDR terbatas, terutama untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri yang resisten terhadap
Carbapenem. Pilihan pengobatan yang baru disetujui, seperti kombinasi B-laktam / B-laktamase,
yang memperpanjang perlawanan terhadap bakteri gram negatif MDR. Kepatuhan terhadap
pengendalian infeksi dan pedoman perawatan infeksi mengoptimalkan hasil pasien,
memperlambat kemajuan resistensi antimikroba, dan mengurangi biaya rumah sakit. Ulasan ini
merangkum keadaan resistensi antimikroba saat ini di antara bakteri gram negatif dan strategi
pengobatan yang penting bagi departemen perawatan intensif.

Epidemiologi dan Tren Infeksi Gram-Negatif di ICU

Diperkirakan 4% pasien rawat inap di Amerika Serikat akan mendapatkan infeksi selama dirawat
di rumah sakit. Meskipun terdapat kemajuan yang signifikan dalam pengobatan perawatan
intensif dalam beberapa tahun terakhir, prevalensi infeksi yang didapat ICU tetap ada secara
signifikan lebih tinggi daripada prevalensi di antara pasien non-ICU. Sebuah studi multicenter
internasional menemukan bahwa 19% pasien ICU yang menetap lebih dari 24 jam tertular
infeksi, dengan angka berkisar antara 2,3% dan 49,2% tergantung pada unit rumah sakit.
Beberapa faktor dapat berkontribusi pada peningkatan risiko infeksi pada pasien ICU, termasuk
tingkat keparahan penyakit yang lebih besar, gangguan respon host, kondisi yang mendasarinya,
kepadatan pasien di area sempit, paparan berbagai perangkat dan prosedur invasif, dan
peningkatan kontak pasien dengan petugas perawatan kesehatan. Infeksi yang didapat ICU yang
paling umum adalah pneumonia dan infeksi karena operasi, diikuti oleh infeksi saluran
pencernaan, infeksi saluran kemih (ISK), dan infeksi aliran darah (bloodstream infection).
Infeksi terkait rumah sakit jelas terkait dengan penggunaan perangkat di ICU. Perangkat dan
prosedur invasif, seperti intubasi endotrakeal, kateter urin, dan kateter vena sentral, memberikan
saluran untuk masuknya organisme infeksius ke dalam tubuh. Dalam laporan pengawasan baru-
baru ini dari 11.282 pasien dari 183 rumah sakit AS, infeksi terkait peralatan (infeksi aliran darah
terkait sentral kateter [CLABSI], infeksi saluran kemih terkait kateter [CAUTI], dan pneumonia
terkait ventilator [VAP]) menyumbang 25,6% dari semua rumah sakit- infeksi terkait di Amerika
Serikat. Diperkirakan 39% dari kasus pneumonia adalah VAP, dan 68% dari ISK adalah CAUTI.
84% BSI primer yang mencolok terkait dengan penggunaan kateter sentral. Proporsi infeksi
terkait perawatan kesehatan yang disebabkan oleh bakteri gram negatif terus meningkat. Sebuah
studi epidemiologi pusat tunggal menemukan peningkatan proporsi BSI (bloodstream infection)
terkait perawatan kesehatan primer yang disebabkan oleh bakteri gram negatif dari 15,9% pada
tahun 1999 menjadi 24,1% pada tahun 2003. Ada penurunan infeksi karena bakteri gram positif,
termasuk pengurangan yang signifikan pada Staphylococcus, yang turun dari puncaknya sebesar
42,0% pada tahun 2000 menjadi 29,9% pada tahun 2003. Demikian pula, BSI yang disebabkan
oleh Staphylococcus aureus menurun dari 18,8% pada tahun 1999 menjadi 11,8% pada tahun
2003. Dalam studi prevalensi titik internasional dari 4947 yang terinfeksi Pasien ICU dengan
hasil kultur mikrobiologis dari 75 negara, 62% dari isolat positif adalah organisme gram negatif,
47% adalah gram positif, dan 19% adalah jamur. Staphylococcus aureus (20%) adalah patogen
gram positif yang paling umum, sedangkan Pseudomonas spp (20%) dan Escherichia coli (16%)
adalah patogen gram negatif yang paling umum dilaporkan pada pasien. Sebuah studi terpisah di
ICU dari Amerika Serikat dan Eropa menemukan bahwa E coli, Klebsiella spp, P aeruginosa,
dan Enterobacter sp adalah 4 organisme gram negatif yang paling sering diisolasi. Di antara
patogen bakteri gram negatif terkait ICU di Amerika Serikat, Klebsiella pneumoniae (diikuti
oleh E coli) adalah yang paling umum, dengan ini peringkat dibalik di antara isolat non-ICU.

Resistensi antimikroba

Mengingat bahwa pilihan pengobatan untuk bakteri gram negatif MDR terbatas, telah menjadi
prioritas komunitas perawatan kesehatan di Amerika Serikat dan secara global untuk memantau
prevalensi dan penyebaran resistensi antimikroba. Antibiotik b-laktam lebih disukai sebagai lini
terapi untuk pengobatan sebagian besar infeksi bakteri karena profil keamanannya yang sangat
baik dan kemanjuran luas terhadap banyak organisme gram positif, gram negatif, dan anaerob.
Namun, kemanjuran kelas antibiotik yang penting ini semakin terancam karena perkembangan
bakteri yang resisten terhadap b-laktam. Meskipun resistensi b-laktam terutama dimediasi oleh
produksi bakteri enzim b-laktamase, resistensi juga dapat terjadi melalui mekanisme lain,
termasuk mutasi situs target, ekspresi pompa efluks, dan pengurangan / eliminasi reseptor
membran luar. Karena b-laktamase adalah penyebab utama resistensi bakteri terhadap antibiotik
b-laktam, sistem untuk mengkategorikan enzim ini dikembangkan untuk membantu dalam
mengenali berbagai motif yang digunakan untuk hidrolisis b-laktam. Sistem yang paling banyak
digunakan untuk mengkategorikan b-laktamase adalah klasifikasi Ambler, yang membagi enzim-
enzim ini menjadi 4 kelas (A, B, C, dan D) menurut homologi urutan asam amino mereka (Tabel
1). Carbapenem adalah kelas yang paling ampuh dari antibiotik b-laktam dan sering stabil untuk
hidrolisis oleh banyak b-laktamase. Mereka sering dicadangkan untuk terapi empiris dalam
kasus-kasus di mana infeksi diduga disebabkan oleh organisme gram negatif yang resisten.
Dalam laporan 2013 tentang resistensi antimikroba, Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae
(CRE) adalah 1 dari 3 'ancaman mendesak' yang ditunjuk oleh Centers for Disease Control and
Prevention (CDC), dengan lebih dari 9000 infeksi terkait perawatan kesehatan yang disebabkan
oleh CRE setiap tahun. B-laktamase spektrum luas adalah enzim yang menghidrolisis sebagian
besar antibiotik b-laktam, termasuk penisilin, sefalosporin spektrum luas, dan monobaktam.
Infeksi yang disebabkan oleh organisme yang memproduksi Carbapenem Resistant
Enterobacteriaceae (CRE) atau Extended-spectrum b-lactamases (ESBL) sering dikaitkan
dengan hasil klinis yang buruk

Resistensi di ICU
Meskipun peningkatan resistensi antimikroba di antara bakteri gram negatif menjadi
perhatian besar di semua pengaturan perawatan kesehatan, studi epidemiologi baru-baru ini
menunjukkan tren terutama bermasalah di ICU. Sader dan rekannya melaporkan prevalensi dan
tren multidrug-resistant yang terjadi di lingkungan ICU dibandingkan dengan bangsal non-ICU
dari rumah sakit yang sama di Amerika Serikat dan Eropa. Total 23.233 isolat (5989 ICU dan
17.244 non-ICU ), mewakili 8 gram organisme negatif teratas (E coli, Klebsiella spp, P
aeruginosa, Enterobacter spp, Serratia spp, Haemophilus influenzae, Acinetobacter spp, dan
Proteus mirabilis), dikumpulkan sebagai bagian dari Program Pengawasan Antimikroba
SENTRY dari Januari 2009 hingga Desember 2011 dan menguji kepekaan antimikroba dengan
metode mikrodilusi. Secara keseluruhan, tingkat kepekaan umumnya lebih rendah di antara isolat
ICU dibandingkan dengan isolat non-ICU.

Di antara isolat E coli dari ICU, 13,7% adalah produsen ESBL dibandingkan dengan
9,5% dari isolat non-ICU.25 Pada isolat Klebsiella spp, fenotip ESBL terlihat pada 17,2%
(dibandingkan 10,7% non-ICU). Selama periode studi 3 tahun (2009-2011), tingkat galur E coli
penghasil ESBL dari ICU meningkat dari 11,9% pada 2009 menjadi 17,4% pada 2011. Strain
Klebsiella spp penghasil ESBL meningkat di AS (16,2% -18,6%) dan Eropa (27,5% -41,8%)
ICU selama waktu itu. Resistensi Carbapenem (meropenem dan imipenem) sedikit lebih umum
di antara Klebsiella spp yang diisolasi dari ICU (95,4% peka) dibandingkan dengan isolat non-
ICU (97,6% rentan). Resistensi Imipenem lebih umum di Klebsiella spp daripada di E coli
(masing-masing 95,5% peka dan 99,7% peka) di antara pasien ICU.

Dalam European Antibiotik Resistance Surveillance System (EARSS) survei

Bloodstream Infection (BSI) terkait rumah sakit yang disebabkan oleh E coli dan S aureus (2001-
2009), resistensi multi-obat di antara isolat E coli naik dari 2,7% pada tahun 2003 menjadi 8,2%
pada tahun 2009 dan di antara isolat S. aureus meningkat dari 19,1% pada tahun 2001 menjadi
22,6 % pada tahun 2005 sebelum menurun menjadi 18,0% pada tahun 2009. Selama ini,
insidensi BSI yang disebabkan oleh E coli meningkat dari 19.332 menjadi 29.938 per tahun
(2003-2009). Yang disebabkan oleh S aureus meningkat dari 10.874 menjadi 15.229 per tahun
(2001-2009). Prediksi BSI yang terkait dengan resistansi obat berdasarkan analisis regresi,
menunjukkan penurunan berkelanjutan pada Methicillin-resistant S. aureus (MRSA), sedangkan
bakteremia E coli dengan resistensi terhadap sefalosporin generasi ketiga diperkirakan akan
meningkat secara substansial pada tahun 2015.

Resistensi Antimikroba pada Infeksi yang Berhubungan dengan Peralatan Medik

Menurut data dari laporan resistensi antimikroba pertama oleh National Health Safety
Network (NHSN) tentang infeksi terkait perawatan kesehatan, pada 2006 hingga 2007, resistensi
Carbapenem (Imipenem atau Meropenem) berkisar antara 23,0% pada Central Catether-
Associated Bloodstream Infection (CLABSI) hingga 26,4% pada Ventilator-associated Infection
(VAP) berhubungan dengan infeksi P. aeruginosa, pada pasien rawat inap. Tingkat isolat CRE
berkisar antara 3,6% hingga 10,8% untuk K pneumoniae dan 0,9% hingga 4,0% untuk E coli
tergantung pada jenis dan lokasi infeksi (CLABSI, CAUTI, atau VAP). Resistensi
fluoroquinolon adalah 27,8% menjadi 33,8% dan 22,7% hingga 30,8% untuk masing-masing
infeksi P. aeruginosa dan E. coli.
Dalam data yang lebih baru (2009-2010) dari NHSN, resistensi di antara infeksi terkait
peralatan di ICU bervariasi berdasar patogennya (Tabel 2). Tingkat CRE meningkat
dibandingkan dengan angka pengawasan dari 2006 hingga 2007, khususnya di antara Klebsiella
spp, dengan lebih dari 10% isolat dilaporkan resisten terhadap Imipenem atau Meropenem.
Resistansi terhadap antimikroba lain tetap substansial selama periode waktu itu. Resistansi multi-
obat dalam isolat P. aeruginosa berkisar antara 13,5% hingga 15,4% pada CLABSI atau BSI dan
17,7% hingga 21,7% dalam VAP. Di antara E. coli, Enterobacter spp, dan Klebsiella spp,
resistansi multi-obat telah terdeteksi pada 3,7% hingga 16,8% pada infeksi aliran darah terkait
kateter sentral (CLABSI), 2,0% hingga 16,1% pada ISK terkait kateter (CAUTI), dan 1,4%
hingga 13,4% dalam pneumonia terkait ventilator (VAP).
Studi untuk Memantau Tren Resistensi Antimikroba (SMART) adalah program
pengawasan multinasional yang sedang berlangsung, dengan memulai mengumpulkan informasi
mengenai kerentanan basil gram negatif dari pasien yang dirawat di rumah sakit dengan ISK
pada tahun 2009. Melalui program ini, 2135 isolat dari pasien yang dirawat di rumah sakit
dengan ISK dikumpulkan di Amerika Serikat antara tahun 2009 dan 2011. Dari isolat ini, 88,6%
berasal dari Enterobacteriaceae termasuk E coli (48,9%), K. pneumoniae (14,5%), P. mirabilis
(6,4%), Enterobacter cloacae (4,6%), dan Klebsiella oxytoca (2,5%). Dari keseluruhan, hampir
7% adalah produsen ESBL. Strain K. pneumoniae penghasil ESBL, memiliki prevalensi
resistensi yang lebih besar terhadap karbapenem (rentan imipenem 68,8% dan rentan ertapenem
59,4%) dibandingkan strain E coli penghasil ESBL yang memiliki kerentanan hampir
menyeluruh terhadap karbapemem (imipenem sebesar100,0% dan ertapenem sebesar 98,6%)
pada infeksi terkait rumah sakit.
Total tingkat rawat inap dengan diagnosis ISK di Amerika Serikat meningkat sekitar 50%
dari periode 2000 hingga 2009 dengan 77 kasus per 1000 pada tahun 2009. Tingkat resistensi di
antara patogen gram negatif dari ISK —yang didapat dari rumah sakit— meningkat selama
periode yang sama, dengan E coli and K pneumoniae penghasil ESBL meningkat secara
signifikan dari 0,51 dan 0,45 kasus per 1000 rawat inap menjadi 1,8 dan 1,3 kasus per 1000.
Selama periode yang sama, CRE muncul dan tingkat rawat inap dengan ISK karena CRE
meningkat dari 0,00 menjadi 0,51 kasus per 1000 rawat inap.
Biaya dan Beban Kesehatan Terkait dengan Organisme Resisten

Infeksi karena bakteri yang resisten terhadap antimikroba dikaitkan dengan beban
kesehatan dan ekonomi yang lumayan besar. Sejumlah penelitian telah menetapkan bahwa
infeksi yang resisten terhadap antibiotik dikaitkan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas
dibandingkan dengan infeksi yang rentan terhadap antibiotik, seperti yang dirangkum di masa
lalu, menyoroti meningkatnya beban ekonomi dari resistensi antimikroba. Memperkirakan biaya
infeksi (nosokomial) didapat dari rumah sakit, yang disebabkan oleh resistensi bakteri dapat
berbeda tergantung pada metodologi penelitian, perspektif hasil, dan penyesuaian yang dibuat
untuk faktor perancu. Secara khusus, akibat dalam bidang ekonomi dapat sangat bervariasi ketika
mempertimbangkan nilai yang terkait dengan biaya hidup. Menilai biaya keseluruhan sering kali
mencakup biaya yang terkait dengan rawat inap, seperti tambahan lama tinggal (rumah sakit dan
perawatan intensif), pengujian diagnostik, terapi antimikroba, isolasi, dan waktu penyedia
layanan kesehatan. Termasuk biaya lain yang terkait dengan tindak lanjut rawat jalan dan biaya
/beban khusus pasien, termasuk kematian, morbiditas, kehilangan upah, dan biaya akomodasi.

Sebuah meta-analisis studi memperkirakan biaya yang terkait dengan berbagai infeksi
gram negatif produsen ESBL, berkisar antara US $ 362 hingga US $ 85.229 per infeksi, dengan
kisaran luas didorong oleh biaya hidup di negara itu dalam setiap laporan. Studi di Amerika
Serikat berkisar antara US $ 16.451 hingga US $ 85.229, dengan biaya yang lebih besar yang
dikaitkan dengan infeksi CRE. Sebuah tinjauan sistematis menemukan angka kematian dua kali
lipat lebih tinggi yang dikaitkan dengan CRE (kisaran 26% hingga 44% dalam sebagian besar
studi) bila dibandingkan dengan strain yang rentan terhadap Carbapenem.

Biaya rumah sakit yang berhubungan dengan resistensi sefalosporin generasi ketiga di
Enterobacter spp diperkirakan rata-rata US $ 29.379 per pasien pada tahun 2002 di satu rumah
sakit pendidikan AS. Dalam kasus ini, munculnya resistensi dikaitkan dengan peningkatan
mortalitas 5 kali lipat, peningkatan 1,4 kali lipat lama rawat inap, dan peningkatan 1,5 kali lipat
biaya rumah sakit. Resistansi muncul pada 10,3% pasien dengan infeksi Enterobacter spp,
memungkinkan untuk tindakan pencegahan resistensi yang harganya rata-rata US $ 2.938 per
pasien dengan Enterobacter spp terisolasi (yaitu 10% dari US $ 29.379) untuk penghematan
biaya rumah sakit tersebut. Dalam survei EARSS dari tahun 2001 hingga 2009 dari BSI-didapat
dari rumah sakit, yang disebabkan E coli dan S. aureus, BSI yang disebabkan oleh MRSA dan
MDR E coli berkontribusi terhadap perkiraan lebih dari 255.000 dan 120.000 penggunaan tempat
tidur di tahun 2007. Ini mewakili perkiraan biaya tambahan hampir US $ 93 juta pada 2007.

Munculnya organisme infeksi nosokomial yang resisten terhadap antimikroba mungkin

menjadi penyebab biaya yang lebih besar daripada kerentanan patogen awal yang mendasari.
Dalam sebuah studi infeksi P. aeruginosa (N = 489), 37% di antaranya adalah nosokomial,
peningkatan mortalitas (3 kali lipat) dan lama tinggal di rumah sakit (1,7 kali lipat) dikaitkan
dengan munculnya resistensi nosokomial (ceftazidime, ciprofloxacin, imipenem), dan/atau
piperasilin. Sebaliknya, pasien yang resisten terhadap antimikroba dengan infeksi P. aeruginosa
sebagai infeksi yang mendasari penyakit sejak awal, tidak memiliki peningkatan dalam durasi
tinggal di rumah sakit atau risiko kematian ketika dibandingkan dengan pasien dengan infeksi P.
aeruginosa yang rentan pada antimikroba.

Sebagian besar penelitian menilai kasus resisten obat dari segi biaya, menghubungkan
perpanjangan lama rawat inap sebagai pendorong kenaikan biaya. Pasien yang sakit kritis
memerlukan terapi empiris segera, seringkali dengan rejimen spektrum luas yang efektif
terhadap organisme yang paling mungkin. Peningkatan terapi antibiotik awal dapat — dalam
beberapa kasus — menurunkan total biaya perawatan kesehatan dengan memberikan terapi
antimikroba yang lebih cepat, bijaksana dan meningkatkan hasil. Walaupun penundaan
pengobatan secara langsung dihubungkan dengan kematian yang lebih besar, dalam beberapa
keadaan, hal itu dapat mengakibatkan pembiayaan yang lebih rendah. Ini dapat terjadi jika pasien
meninggal secara akut akibat terapi yang tertunda yang disebabkan oleh organisme resisten obat;
dalam kasus tersebut, lama rawat inap mereka sering terpotong, sehingga biaya rumah sakit lebih
rendah daripada pasien yang diobati dengan antibiotik yang efektif. Ini menyoroti bagaimana
banyak faktor harus dipertimbangkan di luar biaya perawatan langsung dalam studi ekonomi
kesehatan.

Pencegahan dan Pengendalian Infeksi di ICU

Mencegah timbulnya dan penyebaran resistensi antimikroba adalah sangat penting untuk
sistem perawatan kesehatan karena konsekuensi klinis dan ekonomi yang negatif. Infeksi terkait
perawatan kesehatan merupakan sumber potensial morbiditas dan mortalitas yang dapat
dimodifikasi di ICU. Mengurangi infeksi yang didapat dari rumah sakit berpusat pada
penggunaan “bundel”, yang merupakan kumpulan intervensi berbasis bukti untuk populasi
pasien yang ditentukan yang bila dilakukan secara kolektif mengoptimalkan hasil pasien. Bundel
mencakup pedoman untuk pengelolaan perangkat invasif (mis., kateter vena sentral, kateter urin,
dan ventilator), dengan keberhasilan penting dalam mencegah CLABSI dan VAP. Strategi
tambahan mencakup kebersihan tangan, penggunaan gaun dan sarung tangan, dan penatalayanan
antimikroba. Strategi khusus sering kali mencakup penekanan pada teknik steril ketika
memasukkan kateter dan mempertahankan drainase urin tidak obstruksi dengan menjaga kantung
tetap bawah kandung kemih. Itu semua juga termasuk meminimalkan penggunaan kateter dengan
hanya memasangkan kateter saat benar-benar diperlukan dan melepas kateter lebih awal.

Diperkirakan 23,6% pasien rawat inap di Amerika Serikat memiliki kateter urin yang
menetap, dibandingkan dengan 17,5% di Eropa, sehingga dokter dan peneliti mempertanyakan
apakah mereka berlebihan, menempatkan pasien pada risiko infeksi yang tidak semestinya.
Kateter urin memberikan beberapa peluang untuk pemasukan patogen. Perkembangan mikroba
dalam cairan intraluminal dan/atau ekstraluminal dapat terjadi, yang mencerminkan kontaminasi
sistem tertutup (misalnya, kantong drainase), oleh mikroflora pasien sendiri pada saat kateterisasi
atau melalui selaput lendir eksternal di sepanjang garis kateter. Diperkirakan dua pertiga dari
CAUTI mencerminkan kontaminasi di ekstralumen. Strategi umum dan spesifik mengenai
CAUTI sering digunakan untuk mengurangi kejadian infeksi. Sebuah inisiatif oleh Michigan
Health and Hospital Association (MHA), Keystone Center untuk for Patient Safety and Quality,
telah berfokus pada mengoptimalkan penggunaan kateter urin. ''Bundel kandung kemih '' mereka
mendorong adanya penilaian terus-menerus tentang kebutuhan kateter urin dan pelepasan segera
ketika tidak lagi diperlukan. Bundel kandung kemih yang mereka rancang dimaksudkan bersifat
komprehensif dan tidak hanya untuk menggabungkan item berbasis proses dan praktik tetapi
juga disesuaikan dengan fasilitas perawatan kesehatan tertentu dan proses yang saat ini ada.
Sebuah survei tindak lanjut yang menilai dampak dari inisiatif MHA mengamati lebih sering
menggunakan praktik pencegahan utama di rumah sakit Michigan dibandingkan dengan rumah
sakit non-Michigan. Akibatnya, tingkat CAUTI di negara bagian Michigan menurun 25%,
penurunan yang jauh lebih besar daripada penurunan keseluruhan 6% yang diamati di seluruh
Amerika Serikat.

Bundel langkah yang dirancang untuk mengurangi CLABSI efektif; namun, tidak
mungkin untuk sepenuhnya menghilangkan CLABSI setelah beberapa praktik yang dilakukan.
Sebuah penelitian terhadap 2 ICU-satu perawatan kritis, yang lainnya perawatan bedah-
menunjukkan bahwa CLABSI bertahan sebagian karena infeksi yang didefinisikan oleh NHSN
sebagai CLABSI tidak benar-benar disebabkan oleh saluran sentral. CLABSI ditentukan oleh
CDC sebagai kultur positif diambil dari vena di mana saluran sentral ditempatkan dan tidak ada
sumber infeksi lain yang terbukti. Oleh karena itu, dapat dibayangkan bahwa alat tersebut juga
dapat memasukkan sejumlah kecil infeksi yang ditularkan melalui darah atau berasal dari sampel
darah yang terkontaminasi.

Strategi Perawatan di Era Resistensi

Pemberian antimikroba yang tersedia saat ini kepada pasien dengan infeksi yang
disebabkan oleh organisme gram negatif MDR merupakan landasan penting untuk mencegah
infeksi nosokomial dan memperlambat kemajuan resistensi antimikroba. Meskipun antimikroba
yang baru dikembangkan memberikan harapan terhadap beberapa organisme gram negatif yang
resisten ini, sangat penting bahwa upaya bersama dilakukan untuk memastikan penggunaan
terapi baru dan yang sudah ada secara bijaksana. Program pengelolaan antimikroba melibatkan
pendekatan multidisiplin untuk membangun rencana khusus untuk mengurangi efek penggunaan
antimikroba yang tidak diharapkan sambil mempertahankan hasil yang optimal. Tim biasanya
mencakup dokter ahli penyakit menular, apoteker, ahli mikrobiologi, ahli pencegahan infeksi,
dan profesional perawatan kesehatan lainnya. Dua strategi umum meliputi (1) audit, intervensi,
dan umpan balik dan (2) pembatasan formularium dan pra-otorisasi. Elemen inti lain dari
penatalayanan antimikroba termasuk pemantauan penggunaan antimikroba dan pola resistensi,
strategi optimalisasi dosis, dan implementasi kebijakan kelembagaan yang mendukung
penggunaan antibiotik yang optimal. Namun, penting bahwa ASP disesuaikan dengan fasilitas
perawatan kesehatan individu untuk mengakomodasi situasi yang unik, seperti masalah patogen
spesifik atau tekanan terkait dengan populasi yang sedang dirawat. Sebagai contoh, rumah sakit
yang melayani sebagian besar penghuni perawatan jangka panjang/populasi lansia mungkin
memiliki tekanan resistensi yang lebih besar daripada rumah sakit lain. Ada banyak contoh
implementasi ASP yang berhasil; beberapa program utama berupa intervensi yang berfokus pada
ICU dirangkum dalam Tabel 3.

Terapi awal yang tidak tepat dapat berdampak negatif pada hasil di rumah sakit, termasuk
peningkatan resistensi dan lama tinggal di ICU. Dalam analisis kohort retrospektif AS, mortalitas
terkait untuk pneumonia karena perawatan kesehatan (tanpa adanya bakteremia) hampir tiga kali
lipat ketika terapi antibiotik awal tidak tepat, meskipun menerapkan eskalasi antimikroba. Dalam
analisis retrospektif Italia, pasien dengan ESBL BSI yang mendapat pengobatan tidak adekuat,
perawatan lebih lama dan menghabiskan biaya yang lebih mahal, serta telah meningkatkan angka
kematian 21 hari dibandingkan dengan BSI non-ESBL. Dalam sebuah studi tunggal di Perancis,
secara prospektif, 6 bulan tentang peresepan antibiotik empiris di ICU, penggunaan antimikroba
yang tidak tepat ditemukan sebagai independen prediktor kematian (rasio odds=14,6; interval
kepercayaan [Confidence IntervaI] 95%:2.17-98.97; P=0.006). Retrospektif di AS, studi 10
tahun terhadap BSI karena Acinetobacter spp di ICU mendukung adanya hubungan antara terapi
antimikroba awal yang tidak sesuai dan peningkatan mortalitas, rasio risiko terkoreksi sebesar
1,42 (95% [CI]: 1,10-1,58; P=0.015). Para penulis menemukan adanya infeksi yang resistan
terhadap karbapenem, pada gilirannya, merupakan prediktor kuat terapi yang tidak sesuai,
dengan rasio risiko terkoreksi 2,66 (95% [CI]: 2,43-2,72; P <0,001).

Penatalayanan antimikroba berfokus pada penggunaan antimikroba yang optimal untuk

meningkatkan hasil pasien dan mencegah perkembangan resistensi multi-obat. Inti dari strategi
lingkup kerja ini adalah penggunaan pengobatan empiris, termasuk terapi kombinasi, pada pasien
yang berisiko tinggi untuk resistensi multi-obat. Penggunaan antimikroba empiris spektrum luas,
meskipun sering sesuai, harus dipasangkan dengan strategi peningkatan terapi yang agresif untuk
meminimalkan efek yang membahayakan pada pasien, baik saat ini maupun beberapa waktu ke
depan. Terapi inisial antimikroba yang tepat dapat mengurangi mortalitas pada pasien dengan
VAP dan mungkin cocok untuk infeksi terkait ICU lainnya seperti pneumonia, infeksi intra-
abdominal (IAI), dan infeksi aliran darah (BSI). Diagnosis cepat dapat membantu
mengidentifikasi patogen yang tepat setelah pengobatan empiris. Integrasi teknik identifikasi dan
kerentanan yang cepat telah terbukti mengurangi waktu rata-rata untuk identifikasi spesies akhir
dan hasil kerentanan antimikroba pada pasien dengan BSI gram negatif yang resisten antibiotik
dari 46,7 jam menjadi 29,3 jam (P <0,001), memungkinkan untuk optimalisasi pengobatan
antimikroba sebelumnya dan peningkatan hasil pasien.
Opsi Terapi Terhadap Patogen Gram-Negatif yang Resisten

Carbapenem telah menjadi andalan terapi antibiotik empiris untuk infeksi berat yang
didapat di ICU yang terbukti atau diduga disebabkan oleh bakteri gram negatif yang resisten obat
khususnya di lembaga dengan tingkat tinggi organisme penghasil ESBL. Namun, resistensi
Carbapenem di antara P. aeruginosa dan Acinetobacter baumannii, serta patogen dari keluarga
Enterobacteriaceae, telah muncul dengan meningkatnya prevalensi. Dengan kemunculan fenotip
yang resistan dan terbatasnya pilihan antimikroba, obat yang lebih lama — seperti colistin dan
fosfomisin — telah dipergunakan kembali. Sayangnya, pengobatan dengan antibiotik ''lama'' ini
memiliki kelemahan dan ketidakpastian mengenai penggunaan optimal mereka karena
pemahaman yang tidak lengkap tentang sifat farmakokinetik/farmakodinamik dan toksikokinetik
/toksikodinamiknya. Yang lebih bermasalah adalah munculnya bakteri gram negatif yang
resisten terhadap obat secara luas, bersama dengan beberapa jenis yang kebal terhadap semua
antibiotik yang tersedia saat ini (termasuk polimiksin). Dalam menghadapi pilihan pengobatan
yang terbatas, pengembangan antibiotik baru yang efektif dalam pengobatan patogen gram-
negatif yang resisten sangat penting, dan sejumlah agen baru yang menjanjikan saat ini sedang
dalam pengembangan atau baru-baru ini disetujui.

Eravacycline

Eravacycline (TP-434) adalah fluorocycline (turunan tetrasiklin) yang saat ini dalam
pengembangan fase 3 untuk pengobatan ISK komplikata (ISK-k) dan IAI komplikata (IAI-k).
Spektrum luasnya dalam aktivitas in vitro termasuk ESBL, CRE, MRSA, dan Enterococci yang
resisten vankomisin. Dalam studi fase 2 pada pasien dengan IAI komplikata —didapat dari
masyarakat— eravacycline menunjukkan tingkat keberhasilan klinis yang serupa dengan
ertapenem: 92,9% (39 dari 42), 100% (41 dari 41), dan 92,3% (24 dari 26) dengan masing-
masing dosis eravacycline 1,5 mg / kg, eravacycline 1,0 mg / kg, dan kelompok ertapenem. Pada
pasien dengan patogen penghasil ESBL, tingkat keberhasilan klinis adalah 80% (8 dari 10),
100% (10 dari 10), dan 100% (4 dari 4) untuk masing-masing 3 kelompok perlakuan.
Eravacycline umumnya ditoleransi dengan baik dan dapat dikaitkan dengan 11% hingga 22%
kejadian mual ringan hingga sedang.

Ceftazidime – Avibactam

Ceftazidime – avibactam adalah kombinasi dari golongan sefalosporin spektrum luas

(ceftazidime) dan non-b-lactam baru/b-lactamase inhibitor (avibactam). Avibactam menghambat
berbagai b-laktamase yang relevan secara klinis, termasuk kelas A (ESBL dan Klebsiella
Pneumoniae Carbapenemases [KPC]), kelas C (AmpC), dan beberapa enzim kelas D (OXA) dan
dengan demikian melampaui spektrum penghambat b-laktamase yang saat ini tersedia.
Penambahan avibactam mengembalikan aktivitas ceftazidime dengan 4 hingga 1024 kali lipat
terhadap patogen gram negatif yang resisten terhadap ceftazidime, termasuk Enterobacteriaceae
dan Pseudomonas spp. Ceftazidime-avibactam telah disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) AS pada bulan Februari 2015 dengan dosis 2,5 g (2000 mg ceftazidime-
500 mg avibactam) intravena (IV) setiap 8 jam untuk pengobatan IAI (dalam kombinasi dengan
metronidazole) dan ISK, termasuk pielonefritis, yang disebabkan oleh bakteri
Enterobacteriaceae dan P. aeruginosa. Persetujuan ceftazidime-avibactam diberikan saat
sebelum studi fase 3, berdasarkan data dari studi klinis fase 2 ceftazidime-avibactam pada pasien
dengan IAI komplikata dan ISK komplikata, analisis farmakokinetik/farmakodinamik, dan
model infeksi hewan in vitro dan didukung oleh temuan sebelumnya mengenai keamanan dan
efikasi ceftazidime dalam indikasi ini. Karena persetujuan didasarkan pada data klinis fase 2,
ceftazidime-avibactam saat ini diindikasikan untuk pasien dengan pilihan pengobatan alternatif
terbatas atau tidak ada sama sekali. Uji coba fase 3 ceftazidime-avibactam pada IAI-k, ISK-k,
dan pneumonia/VAP yang didapat di rumah sakit sedang berlangsung.

Percobaan fase 2 menunjukkan bahwa ceftazidime-avibactam memberikan efikasi yang

sebanding dengan pembanding carbapenem pada pasien dengan IAI-k dan ISK-k. Pada pasien
dengan IAI-k (N=203), ceftazidime-avibactam (2000-500 mg IV setiap 8 jam) ditambah
metronidazol (500 mg IV setiap 8 jam) memberikan tingkat respons klinis dan mikrobiologis
yang serupa terhadap meropenem (1 g IV setiap 8 jam). Di antara kelompok pasien dengan
patogen yang tidak rentan terhadap ceftazidime (didefinisikan sebagai patogen ceftazidime
menengah atau resisten), tingkat respons mikrobiologis pada Test of Cure (TOC) terobservasi
sebesar 96,2% pasien yang diobati dengan ceftazidime– avibactam dibandingkan dengan 94,1%
pasien yang diobati dengan meropenem.

Pada pasien dengan ISK-k (N=137), ceftazidime-avibactam (500-125 mg setiap 8 jam)

dan imipenem-cilastatin (500 mg setiap 6 jam) memberikan profil efikasi dan keamanan yang
sama. Dosis yang dipelajari dalam studi ISK-k fase 2 adalah seperempat dari dosis yang saat ini
disetujui. Dari pasien dengan ISK-k yang disebabkan oleh patogen yang resisten terhadap
ceftazidime, masing-masing 85,7% (6 dari 7) dan 81,8% (9 dari 11) memiliki respon
mikrobiologis yang menguntungkan pada Test of Cure (TOC) untuk masing-masing kelompok
ceftazidime-avibactam dan imipenem-cilastatin. Efek samping terjadi dengan insidensi dan
keparahan yang serupa di antara kelompok-kelompok perlakuan dalam kedua percobaan

Ceftolozane – Tazobactam

Ceftolozane – tazobactam adalah kombinasi baru, antipseudomonal sefalosporin yang

dikombinasikan dengan inhibitor b-laktamase yang sudah terpancang. Disetujui oleh FDA AS
pada Desember 2014 untuk pengobatan ISK-k dan IAI-k dengan dosis 1,5 g (1 g/0,5 g) IV setiap
8 jam. Percobaan dengan dosis lebih tinggi dalam 3 g IV setiap 8 jam sedang diuji coba pada
pasien dengan VAP. Ceftolozane – tazobactam aktif terhadap sejumlah bakteri gram negatif,
termasuk MDR Enterobacteriaceae dan P aeruginosa strain tertentu, meskipun spektrum
inhibisi tazobactam terbatas pada enzim b-laktamase kelas A (termasuk ESBL) namun tidak
efektif terhadap enzim karbapenemase kelas A (misalnya KPC) atau kelas B dan memiliki
aktivitas in vitro yang terbatas terhadap enzim kelas C dan D.

Ceftolozane-tazobactam dibandingkan dengan meropenem dalam uji coba fase 2 pada

pasien dengan IAI-k (N=806). Ceftolozane-tazobactam (1,5 g IV) ditambah metronidazole (500
mg IV) setiap 8 jam tidak berbeda dengan meropenem (1 g IV) setiap 8 jam dalam tingkat
penyembuhan klinis pada TOC (83,0% dan 87,3%). Pada pasien dengan Enterobacteriaceae
penghasil ESBL, tingkat kesembuhan klinis sebesar 95,8% (23/24) dan 88,5% (23/26) pada
masing-masing kelompok ceftolozane-tazobactam plus metronidazole dan kelompok
meropenem. Insiden keseluruhan dari efek samping serupa antara kelompok.

Dalam uji coba fase 3 pada pasien dengan ISK-k, termasuk pielonefritis, ceftolozane-
tazobactam (1,5 g IV setiap 8 jam) muncul lebih unggul dibandingkan dengan levofloxacin
dalam tingkat penyembuhan mikrobiologis dan klinik gabungan pada kunjungan TOC.68
Perbedaannya mungkin disebabkan untuk 26,5% pasien yang terinfeksi dengan isolat tidak
rentan terhadap levofloxacin. Di antara pasien yang terinfeksi E coli dan K pneumoniae
penghasil ESBL, angka kesembuhannya serupa dengan hasil uji coba secara keseluruhan.

Kesimpulan

Resistensi yang muncul di antara bakteri gram negatif, meningkatkan jumlah kegagalan
pengobatan awal. Peningkatan infeksi gram negatif MDR mewakili beban kesehatan dan biaya,
termasuk kematian dan perpanjangan lama rawat inap. Perawatan membutuhkan pertimbangan
yang cermat karena pilihan obat yang terbatas. Terapi baru, seperti ceftazidime – avibactam dan
ceftolozane – tazobactam, memperluas armamentarium terhadap bakteri gram negatif MDR.
Dokter dalam departemen perawatan intensif harus menggunakan beberapa strategi pencegahan
dan pengobatan dalam hubungannya dengan pengendalian infeksi dan ASP untuk memerangi
organisme gram negatif yang resistan terhadap obat dan mengoptimalkan hasil akhir pasien.
Upaya ini menyoroti pentingnya pemilihan antibiotik yang tepat dan telah terbukti efektif dalam
meminimalkan konsekuensi klinis dan ekonomi negatif yang terkait dengan organisme resisten
antibiotik.