rEVISIÓN

Estatinas y accidente cerebrovascular: posibles mecanismos

de acción de la protección neurovascular
Francisco A.H. Fonseca, Carolina N. França, Rui M.S. Póvoa, Maria Cristina O. Izar

Resumen. Como la esperanza de vida media de los seres humanos está aumentando en todo el mundo, el accidente cere- Universidad Federal de São Paulo.
São Paulo, SP, Brasil.
brovascular isquémico se ha convertido en una de las causas más importantes de morbimortalidad, especialmente en los
países emergentes. Se ha establecido un descenso significativo en las tasas del primer accidente cerebrovascular y del ac- Correspondencia:
Francisco A.H. Fonseca, MD, PhD.
cidente cerebrovascular recurrente con el uso de estatinas en ensayos clínicos grandes y en metaanálisis y revisiones siste- Affiliate Professor. Federal University
máticas. Curiosamente, los estudios de observación describieron que los niveles de colesterol estaban sólo débilmente of São Paulo. Rua Pedro de Toledo,
276. ZIP Code 04039030. São
asociados al accidente cerebrovascular isquémico, lo que sugiere que debe haber otros posibles mecanismos implicados
Paulo, SP, Brasil.
en la protección vascular. De hecho, más allá de los cambios en los lípidos, se han propuesto algunas propiedades de es-
tos medicamentos relativas a la inflamación, hemostasia, función endotelial, estabilización de las placas de ateroma y, Fax:
+55 11 50848777.
más recientemente, a la movilización de las células endoteliales. Asimismo, un metaanálisis reciente también puso de
manifiesto que las estatinas reducen la presión arterial sistólica y diastólica. En general, todos estos beneficios pueden E-mail:
fahfonseca@terra.com.br
contribuir a la prevención de los accidentes cerebrovasculares mediante el uso de estatinas.
Palabras clave. Accidente cerebrovascular. Células madre endoteliales. Estatinas. Hemostasia. Inflamación. Presión arterial. Aceptado tras revisión externa:
12.07.10.

Cómo citar este artículo:

Prevención de los accidentes cerebrovasculares gadores describieron en 2008 los efectos del trata-
mediante el uso de estatinas en ensayos miento con estatinas en 18.686 sujetos diabéticos
clínicos grandes de los mismos ensayos incluidos en el metaanálisis.
En 2005, los colaboradores del estudio Cholesterol
Treatment Trialists publicaron un metaanálisis de
14 estudios aleatorizados, controlados con placebo,
en los que se utilizaron las estatinas disponibles en
ese momento. Encontraron 2.957 primeros acciden-
tes cerebrovasculares en estos ensayos que incluían
a 90.056 individuos, y describieron una disminu-
ción proporcional significativa del 17% en la inci-
dencia del primer accidente cerebrovascular de
cualquier tipo entre aquellos que recibieron estati-
nas (riesgo relativo, RR = 0,83; intervalo de confian-
za al 99%, IC = 0,78-0,88; p < 0,0001) [1]. Según los
autores, la disminución total de los accidentes cere-
brovasculares se atribuyó mayoritariamente al acci-
dente cerebrovascular isquémico, que se redujo en
un 22% (RR = 0,78; IC 99% = 0,70-0,87; p < 0,0001)
por mmol/L de disminución del colesterol ligado a
lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) [1].
Durante un seguimiento medio de cinco años, el
uso de estatinas se tradujo en ocho (IC 95% = 4-12)
accidentes cerebrovasculares menos por 1.000 suje-
tos en la prevención secundaria de la cardiopatía
coronaria, y cinco (IC 95% = 1-8) en aquéllos sin car-
diopatía coronaria conocida, por mmol/L de dismi-
nución del colesterol LDL [1]. Los mismos investi-
Fonseca FA, França CN, Póvoa
RM, Izar MC. Estatinas y accidente
cerebrovascular: posibles
mecanismos de acción de
la protección neurovascular.
Rev Neurol 2010; 51: 551-60.
Encontraron una disminución del RR del 21% para © 2010 Revista de Neurología
el primer accidente cerebrovascular en aquellos su-
English version available
jetos en tratamiento con estatinas (RR = 0,79; IC 99% in www.neurologia.com
= 0,67-0,93; p = 0,0002) [2].
En 2006, se publicó el estudio Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)
y se añadió información nueva sobre el papel de las
estatinas en la prevención secundaria del accidente
cerebrovascular [3]. En este ensayo concreto parti-
ciparon 4.731 pacientes con accidente cerebrovas-
cular previo o accidente isquémico transitorio que
tuvo lugar de uno a seis meses antes del inicio del
estudio. Ninguno de los pacientes incluidos tenía
antecedentes de cardiopatía coronaria y fueron tra-
tados con atorvastatina 80 mg o placebo. Después
de un seguimiento medio de 4,9 años, el objetivo
principal del estudio, un primer accidente cerebro-
vascular mortal o no mortal, se redujo en un 16%
(cociente de riesgos instantáneos ajustado = 0,84;
IC 95% = 0,71-0,99; p = 0,03) [3]. De nuevo, el bene-
ficio se debió a una reducción significativa de la tasa
de accidentes cerebrovasculares isquémicos. Otros
beneficios incluyeron una reducción significativa
de los episodios coronarios graves (cociente de ries-
gos instantáneos ajustado = 0,65; IC 95% = 0,49-0,87;
p = 0,003), y episodios cardiovasculares graves (co-

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ciente de riesgos instantáneos ajustado = 0,8; IC 95%
= 0,69-0,92; p = 0,002) [3]. El beneficio del trata-
miento con estatinas en el ensayo se demostró en la
prevención del accidente cerebrovascular isquémi-
co (cociente de riesgos instantáneos = 0,75; IC 95%
= 0,66-0,94), pero hubo un aumento de la tasa de
accidentes cerebrovasculares hemorrágicos (co-
ciente de riesgos instantáneos = 1,66; IC 95% = 1,08-
2,55). No se observaron diferencias entre los grupos
en cuanto a la incidencia de accidentes cerebrovas-
culares hemorrágicos mortales (17 en el grupo de
atorvastatina y 18 en el grupo de placebo), así como
en la mortalidad total.
Más recientemente, otro ensayo importante ana-
lizó el beneficio del tratamiento con estatinas en la
prevención del accidente cerebrovascular entre pa-
cientes en prevención primaria de la cardiopatía. El
ensayo JUPITER [4] evaluó el beneficio de 20 mg
diarios de rosuvastatina entre 17.802 sujetos con
unos niveles iniciales de colesterol LDL relativa-
mente normales (< 130 mg/dL), pero que tenían un
mayor riesgo debido a los altos niveles de proteína
C reactiva (~ 2 mg/L). Después de un seguimiento
medio de 1,9 años, se observó una disminución in-
esperada del 48% en la incidencia del primer acci-
dente cerebrovascular mortal o no mortal entre los
pacientes que recibieron tratamiento con estatinas
(cociente de riesgos instantáneos = 0,52; IC 95% =
0,34-0,79; p = 0,002). Los autores describieron que
el beneficio se debió a una disminución del 51% en
la tasa de accidentes cerebrovasculares isquémicos
(cociente de riesgos instantáneos = 0,49; IC 95% =
0,3-0,81; p = 0,004) sin ninguna diferencia entre los
grupos en las tasas de accidentes cerebrovasculares
hemorrágicos.
Después del ensayo JUPITER, Amarenco y La-
breuche publicaron una revisión y un metaanálisis
interesantes sobre el efecto de las estatinas, que in-
cluían a 165.792 individuos [5]. Según los autores,
para la prevención primaria del accidente cerebro-
vascular, el RR de los accidentes cerebrovasculares
mortales y no mortales disminuyó un 19% (RR = 0,81;
IC 95% = 0,75-0,84; p < 0,0001), y para la preven-
ción secundaria del accidente cerebrovascular, el
RR disminuyó un 12% (RR = 0,88; IC 95% = 0,78-0,99;
p = 0,003) entre los pacientes tratados con estati-
nas. Tomando en consideración todos los ensayos
juntos, hubo una disminución del RR de accidentes
cerebrovasculares del 18% (RR = 0,82; IC 95% =
0,77-0,87; p < 0,0001). Para el accidente cerebrovas-
cular hemorrágico, hubo un efecto no significativo
del tratamiento con estatinas en la prevención pri-
maria (RR = 0,81; IC 95% = 0,60-1,08; p = 0,15). Por
otro lado, hubo un aumento significativo en la pre-
552
vención secundaria del accidente cerebrovascular
hemorrágico (RR = 1,73; IC 95% = 1,19-2,5; p = 0,004).
Tomando en consideración todos estos ensayos
juntos (prevención primaria y secundaria), los au-
tores encontraron un efecto no significativo del tra-
tamiento con estatinas en el RR para el accidente
cerebrovascular hemorrágico (RR = 1,03; IC 95% =
0,75-1,41; p = 0,88).
En otro metaanálisis interesante, se compararon
dosis elevadas de atorvastatina (80 mg/día) con do-
sis estándares de estatinas entre los pacientes con
cardiopatía coronaria. Para este análisis, Bobadilla
et al [6] incluyeron a 25.709 sujetos de cinco estu-
dios aleatorizados con estatinas y encontraron una
disminución significativa en las tasas de de acciden-
tes cerebrovasculares entre los pacientes asignados
al grupo de 80 mg de atorvastatina (RR = 0,83; IC
95% = 0,72-0,96; p = 0,0121). La tabla muestra los
principales hallazgos y algunas características de
los ensayos clínicos con estatinas y la prevención
del accidente cerebrovascular.
Posibles mecanismos que vinculan las
estatinas con la protección cerebrovascular
Lípidos y accidente cerebrovascular
En el Multiple Risk Factor Intervention Trial [7] se
observó una asociación positiva entre el accidente
cerebrovascular isquémico y los niveles de coleste-
rol sérico. Por otra parte, un estudio en el que parti-
ciparon 350.977 varones de entre 35 y 57 años de
edad, con un seguimiento de seis años, puso de ma-
nifiesto una relación inversa entre los niveles de co-
lesterol sérico y la muerte por accidente cerebro-
vascular hemorrágico. Posteriormente, en el Copen­
hagen City Heart Study [8], un estudio de observa-
ción en el que participaron 19.698 varones y mujeres
adultos, se registraron 660 accidentes cerebrovas-
culares no hemorrágicos y 33 hemorrágicos. Los
autores describieron una relación positiva entre los
niveles de colesterol total y los episodios no hemo-
rrágicos. Asimismo, se encontró una asociación ne-
gativa entre los niveles de colesterol ligado a las li-
poproteínas de alta densidad (colesterol HDL) y los
accidentes cerebrovasculares no hemorrágicos [8].
En el mismo estudio, los niveles elevados de trigli-
céridos posprandiales se asociaron al accidente ce-
rebrovascular isquémico [9].
Otra cohorte importante en el noroeste de Ale-
mania, el Prospective Cardiovascular Münster Study,
también examinó los principales factores de riesgo
relacionados con la incidencia del accidente cere-
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 Estatinas y accidente cerebrovascular: posibles mecanismos de acción de la protección neurovascular

Tabla. Tratamiento con estatinas y prevención de los accidentes cerebrovasculares [1-5].

Estudio Cualquier accidente cerebrovascular Accidente cerebrovascular isquémico Accidente cerebrovascular hemorrágico

↓ 17% ↓ 22% ↑ 5%
CTT a,
RR = 0,83 RR = 0,78 RR = 1,05
n = 90.056
IC 95% = 0,78-0,88 IC 99% = 0,7-0,87 IC 99% = 0,78-1,41

SPARCL ↓ 16% ↓ 22% ↑ 66%

n = 4.731 RR = 0,84 RR = 0,78 RR = 1,66
(atorvastatina) IC 95% = 0,71-0,99 IC 95% = 0,66-0,94 IC 95% = 1,08-2,55

JUPITER ↓ 48% ↓ 51% ↓ 33%

n = 17.802 RR = 0,52 RR = 0,49 RR = 0,67
(rosuvastatina) IC 95% = 0,34-0,79 IC 95% = 0,3-0,81 IC 95% = 0,24-1,88

↓ 18% No significativo
Amarenco b
RR = 0,82 No disponible RR = 1,03
n = 165.792
IC 95% = 0,77-0,87 IC 95% = 0,75-1,41

Bobadilla c ↓ 17%
n = 25.799 RR = 0,83
(atorvastatina) IC 95% = 0,72-0,96

IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo. a Incluye: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Stu-
dy), CARE (Cholesterol And Recurrent Events), Post-CABG (Post Coronary Artery Bypass Grafting), AFCAPS/TexCAPS (Air Force-Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study), LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), GISSI prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell’Infarto Miocardico), LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), HPS (Heart Protection Study), PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at
Risk), ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid
Lowering Arm), ALERT (Assessment of Lescol in Renal Transplantation Study), CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), CTT (Cholesterol Treatment
Trialists), SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention
Trial Evaluating Rosuvastatin); b Incluye: SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine), JUPITER, ASPEN (Ator-
vastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus), MEGA (Management of Elevated Cholesterol in
the Primary Prevention Group of Adult Japanese), IDEAL (Incremental Decrease in End Points Though Aggressive Lipid), TNT (Treating to New Targets), ALLIANCE
(Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events), CARDS, PROVE-IT, A to Z (Aggrastat to Zocor), ASCOTT-LLT, ALLHAT-LLT, GREACE (Greek Ator-
vastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluation), HPS, PROSPER, MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), GISSI, AFCAPS/
TexCAPS, LIPID, Post-CABG, CARE, WOSCOPS, 4S. c Incluye: TNT, IDEAL, PROVE-IT, ALLIANCE, VBSS.

brovascular [10]. Después de un seguimiento me-
dio de 7,2 años realizado entre 12.866 varones, los
autores describieron un aumento de la incidencia
del primer accidente cerebrovascular con la edad.
Después de algunos ajustes, el RR del accidente ce-
rebrovascular se asoció a la presión arterial sistóli-
ca, el estatus de fumador, la hipertensión y la diabe-
tes mellitus. No se observó ninguna relación clara
con los niveles de colesterol en este estudio. Curio-
samente, en el estudio SPARCL, los niveles de co-
lesterol LDL no fueron factores pronósticos de ac-
cidente cerebrovascular, ni siquiera entre los pa-
cientes con enfermedad ateroesclerótica carotídea
[11]. De hecho, sobre la base de este estudio, sólo el
colesterol HDL inicial se relacionaba con el resulta-
do de accidente cerebrovascular [12].
En general, los datos epidemiológicos sugieren
una asociación positiva y débil entre el accidente ce-
rebrovascular no hemorrágico y los niveles tanto de
colesterol total como de colesterol LDL, y una rela-
ción inversa entre los niveles de colesterol total y de
colesterol LDL con el accidente cerebrovascular he-
morrágico. También se observó una relación inver-
sa entre el colesterol HDL y el accidente cerebrovas-
cular, así como una asociación positiva entre los ni-
veles de triglicéridos posprandiales y el accidente
cerebrovascular isquémico. Sobre la base de estos
aspectos, y teniendo en cuenta que las estatinas ac-
túan principalmente sobre los niveles de colesterol
LDL, estos beneficios observados en la prevención
del accidente cerebrovascular no parecen relacio-
narse únicamente con los cambios en los lípidos,
sino que es posible que otros mecanismos no lipídi-
cos provocados por las estatinas estén implicados
en la prevención del accidente cerebrovascular.
Efectos de las estatinas más
allá de los cambios en los lípidos
En los últimos años, se han descrito algunas propie-
dades importantes de estos medicamentos, aparte
de la disminución del colesterol, para explicar su es-

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F.A. Fonseca, et al
Figura 1. Los factores de riesgo no controlados pueden potenciar la oxidación de lipoproteínas y desenca-
denar una señalización proinflamatoria. Por lo tanto, se puede producir la apoptosis de las células endo-
teliales, que lleva a la formación de micropartículas derivadas de endotelio. Estas micropartículas son
partículas altamente trombogénicas y pueden contribuir a la trombosis vascular.
pectro total de beneficios sobre la ateroesclerosis. A
este respecto, la mejora de la función endotelial y la
disminución de los marcadores de inflamación y he-
mostasia parecen ser los mecanismos clave de la
protección vascular. Además, estos agentes farma-
cológicos, al modular la inmunidad innata y adapta-
tiva, pueden afectar al proceso de curación después
de las lesiones vasculares, debido a varios factores
de riesgo. De hecho, los llamados efectos pleiotrópi-
cos de las estatinas constituyen un campo de inves-
tigación fascinante en la ateroesclerosis. Algunas de
estas propiedades se detallan en esta revisión.
Mecanismos de acción de
los episodios aterotrombóticos
Las principales características de la placa de atero-
ma vulnerable fueron descritas durante la última
década por Libby [13,14] y confirmadas por nume-
rosos estudios de imágenes y patología. La rotura
de estas placas es responsable del 75% de las trom-
bosis coronarias relacionadas con el infarto de mio-
cardio y la muerte, y del 90% de los accidentes cere-
brovasculares isquémicos [15]. El núcleo lipídico de
estas placas coronarias vulnerables es mayor que el
de las lesiones estables, que corresponde al 29-43%
del área del ateroma, y en el lugar de la rotura de las
placas hay una concentración elevada de células in-
flamatorias, principalmente macrófagos. En los pa-
554
cientes con enfermedad carotídea sintomática, el
núcleo lipídico constituye el 40% del ateroma [15].
La fisiopatología de la ateroesclerosis todavía no
se comprende bien, pero la deposición de colesterol
que forma la placa ateroesclerótica en la íntima pare-
ce compartir reapuestas vasculares similares, incluso
cuando está asociada a una variedad de diferentes
factores de riesgo como la diabetes, la hipertensión,
el hábito de fumar o dislipemias. Estos aspectos co-
munes incluyen: disfunción endotelial, lipoproteínas
oxidadas, células inflamatorias en la íntima (macró-
fagos, linfocitos, mastocitos), neovascularización y
hemorragia intraplaca. El episodio trombótico está
normalmente asociado a la rotura de las placas o la
erosión endotelial [16,17]. Las placas propensas a su-
frir una rotura no son necesariamente obstructivas y,
de hecho, los episodios coronarios y cerebrovascula-
res pueden producirse incluso con un pequeño gra-
do de estenosis vascular [18,19]. De hecho, la pre-
sencia de hemorragia intraplaca, neovascularización
y desarrollo de vasa vasorum/vasos vasculares, pero
no el grado de reestenosis, parecen ser componentes
determinantes de las placas propensas a tener com-
plicaciones aterotrombóticas [20,21]. Un aspecto
importante es la presencia concomitante frecuente
de ateroesclerosis en más de un lugar (coronaria, ce-
rebrovascular y periférica) [22,23].
Durante muchos años, los episodios cerebrovas-
culares se asociaron al grado de estenosis vascular,
y se prestó una atención modesta a los componen-
tes de las placas. Actualmente, se ha reconocido
que muchos aspectos de las placas de ateroma vul-
nerables, como una variedad de células implicadas
en la inmunidad innata y adaptativa, desempeñan
un papel importante en la trombogenicidad local,
la activación endotelial y la señalización inflamato-
ria [24,25]. De hecho, se ha reconocido que las lipo-
proteínas oxidadas pueden provocar la liberación
de anticuerpos (anti-oxLDL) mediante linfocitos B
que pueden interactuar con lipoproteínas modifi-
cadas. Estos autoanticuerpos parecen tener un pa-
pel protector en la ateroesclerosis, tal como sugirió
el aumento de títulos de anticuerpos entre los pa-
cientes estables [26] y después del control de la pre-
sión arterial en los pacientes hipertensos [27].
En algunas regiones de la vasculatura hay altera-
ciones profundas de las propiedades endoteliales
antitrombóticas, lo que reduce la capacidad de estas
células para producir fibrinólisis endógena o evitar
la activación plaquetaria. Además, la presencia de
algunas células inflamatorias en la íntima aumenta
la liberación de productos protrombóticos (Fig. 1).
Además de la rotura de las placas, que se produ-
ce principalmente en placas con una capa fibrosa
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 Estatinas y accidente cerebrovascular: posibles mecanismos de acción de la protección neurovascular

delgada y un núcleo lipídico grande, la erosión en-

dotelial es otro mecanismo común de los episodios Figura 2. Síntesis endógena de colesterol. Las estatinas disminuyen la expresión de algunos compuestos
intermedios, como el farnesil pirofosfato o el geranilgeranil pirofosfato, mediante la inhibición de la hi-
trombóticos, especialmente entre las mujeres, los
droximetilglutaril-CoA reductasa. La consecuencia es una menor translocación de pequeñas proteínas de
sujetos diabéticos y los ancianos [28,29]. señalización (Rho, Ras, Rap, Roc, Rab) hacia la membrana de la célula, reduciendo la formación de va-
Otros componentes cruciales del episodio atero- rias proteínas implicadas en la cascada de coagulación, la inflamación o la proliferación. Además, a tra-
trombótico no se encuentran en las placas, sino en vés de la inhibición del complejo Rho/Rho-cinasa, hay una mejora de la función endotelial, debido a la
mayor formación de óxido nítrico.
la circulación sanguínea. La presencia de inflama-
ción sistémica, caracterizada por niveles elevados
de interleucinas circulantes y varias proteínas de
fase aguda, incluyendo algunos marcadores de la
activación de la cascada de coagulación, aumenta el
riesgo de episodios trombóticos [30].
Todos los factores de riesgo cardiovascular clási-
cos contribuyen hasta cierto punto en la inflamación
sistémica y local, lo que desencadena la activación
endotelial o su apoptosis. Por otra parte, la capaci-
dad de reemplazar las células endoteliales apoptóti-
cas o senescentes por células madre endoteliales
(CME) movilizadas desde la médula ósea también
disminuye ante la presencia de estos factores de
riesgo clásicos [31-35]. La fragmentación del endo-
telio no sólo crea una región propensa a la trombo-
sis local, sino que también libera micropartículas en
la circulación sanguínea, que son altamente trom-
bogénicas. Por lo tanto, nuestra visión actual de la
fisiopatología de la aterotrombosis implica muchos
componentes sistémicos y locales. ¿Cómo pueden
las estatinas modificar este escenario?

Efectos pleiotrópicos de las estatinas nor biodisponibilidad de estas sustancias interme-

La mayoría de efectos de las estatinas, aparte de la
disminución de la síntesis del colesterol, están, de
hecho, correlacionadas con la inhibición de la hi-
droximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa.
Todas las estatinas comparten parte de su es-
tructura química con la HMG-CoA, el sustrato de
la enzima. Por consiguiente, las estatinas actúan como
un sustrato alternativo de la enzima (HMG-CoA re-
ductasa) [36]. Las estatinas de la última generación
(atorvastatina, rosuvastatina) son más eficaces que
las primeras, porque tienen más grupos químicos
en sus moléculas, lo que aumenta la duración de la
interacción con la enzima a través de los puentes de
hidrógeno [37].
La síntesis endógena de colesterol se produce
después de varios pasos tras la activación de la cas-
cada desde la interacción de HMG-CoA reductasa
con su sustrato natural. Debido a la inhibición de la
síntesis del colesterol mediante las estatinas, algu-
nos componentes intermedios están menos expre-
sados (farnesil pirofosfato y geranilgeranil pirofos-
fato), lo que puede explicar las propiedades antiate-
roescleróticas de estos fármacos (Fig. 2). Por la me-
dias, algunas proteínas pequeñas presentes en el
citosol son también menos translocadas a la mem-
brana de la célula, lo que determina una transcrip-
ción menor de genes relacionados con la infla­
mación y la hemostasia [38,39]. Asimismo, a través
de los mismos mecanismos, se consigue la estabili-
zación del endotelio, con liberación de óxido nítri-
co y mejora de la vasorreactividad mediada por el
endotelio (Fig. 3).
Células madre endoteliales
y accidente cerebrovascular
Otro mecanismo potencial para la protección vas-
cular proporcionado por las estatinas es la capaci-
dad de estos compuestos para movilizar las CME.
La médula ósea es la principal fuente de CME en
los adultos. La menor movilización de estas células
en la circulación sanguínea se relaciona con las car-
diopatías, y los individuos con una disminución de
las CME circulantes tienen mayor riesgo de sufrir
una enfermedad coronaria [40,41]. El reclutamien-
to se puede estimular mediante citocinas proangio-
génicas, como el factor de crecimiento epidérmico

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F.A. Fonseca, et al
Figura 3. Cultivo de células endoteliales. Ejemplo del aspecto típico de
la proliferación de células endoteliales, observado tras nueve días de ex-
tracción sanguínea de un paciente bajo tratamiento crónico con estati-
nas. El uso de estatinas se asocia a un mayor grado de proliferación
celular y funcionalidad.
vascular y el factor derivado de células estromales 1,
producidas por áreas hipóxicas o en respuesta al
daño vascular [42].
Debido a la extrema escasez en la sangre periféri-
ca, un paso importante en la identificación de CME
y células endoteliales (maduras) circulantes ha sido
el desarrollo de técnicas sensibles para la detección
de episodios poco frecuentes, sobre la base de la in-
munodetección con anticuerpos fluorescentes [43].
Las CME expresan diferentes marcadores de super-
ficie, según la fase de diferenciación. Cuando están
inmaduras, estas células expresan marcadores he-
matopoyéticos, como el CD133, el CD34 y el KDR, y
marcadores monocito/macrófago, como el CD11b
y el CD14 [43,44]. En las CME maduras, el CD133
no está expresado, y el CD31+ y otros marcadores
típicos de células endoteliales, como el factor de von
Willebrand, VE-cadherina, Tie-2, CD146 y E-selecti-
na caracterizan dichas células en esta fa­se [45-47].
El uso de CME como una herramienta para eva-
luar la vasculogénesis o angiogénesis terapéutica
constituye una nueva perspectiva para controlar a
los pacientes con cardiopatías. La disminución de
CME circulantes está asociada a la disfunción en-
dotelial, un episodio temprano en el proceso de ate-
rogénesis. Además, la falta de movilización de las
CME parece afectar a la formación de vasos nuevos
en las áreas isquémicas, como un episodio tardío, lo
que contribuye a manifestaciones clínicas de ate-
roesclerosis y a la evolución de la cardiopatía.
556
La medición de las CME surge como un biomar-
cador cardiovascular prometedor, sobre la base de
su asociación al riesgo cardiovascular y la extensión
de la ateroesclerosis [48].
Accidente cerebrovascular
y células madre endoteliales
En cuanto a la prevención primaria o secundaria de
los accidentes cerebrovasculares, algunos beneficios
descritos con estatinas se pueden relacionar con la
mejora del equilibrio entre la movilización de las
CME y la apoptosis endotelial. A este respecto, al-
gunos estudios recientes han puesto de manifiesto
que las CME disminuyen en sujetos con accidente
cerebrovascular agudo [49], y que la extensión del
accidente cerebrovascular se podría reducir con un
aumento de la cantidad de CME [50]. Los pacientes
con un mayor número de CME circulantes tras un
accidente cerebrovascular tienen mejores resultados
que aquellos que tienen menos CME, lo que sugiere
que las CME pueden actuar como un nuevo marca-
dor de los resultados de los accidentes cerebrovas-
culares. Además, las CME también participan en la
revascularización tras una isquemia cerebral focal, y
las CME aisladas de la médula ósea atenúan el daño
isquémico en las ratas. Sin embargo, no está claro si
la revascularización mediada por CME mejora los
resultados neurológicos a largo plazo después de un
accidente cerebrovascular isquémico.
El accidente cerebrovascular conlleva una casca-
da compleja de acontecimientos consistentes en is-
quemia cerebral, alteración de la circulación san-
guínea, rotura, inflamación, necrosis neuronal, apop-
tosis de la barrera hematoencefálica y disfunción
neurológica. Los mecanismos implicados en la mo-
vilización de CME no están claros, pero el trauma-
tismo vascular y la isquemia tisular parecen facilitar
la movilización de CME hacia la población periféri-
ca, en parte por la liberación de citocinas y el factor
de crecimiento endotelial vascular.
Hay estudios recientes que evalúan la relación en-
tre las CME y el accidente cerebrovascular, y las
CME pueden ser un marcador de acontecimientos
futuros en el accidente cerebrovascular ateroescleró-
tico y un marcador del mecanismo de reparación en-
dotelial. Sobrino et al [51] observaron un aumento
de los números de grupos de las CME a los 7 y 90
días después de un accidente cerebrovascular, y el
aumento del número de CME estaba relacionado
con un buen resultado. Los mismos resultados se ob-
tuvieron en otros estudios que describían un aumen-
to de la cantidad de células CD34+ a los 7 a 14 días
después de un accidente cerebrovascular isquémico
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 Estatinas y accidente cerebrovascular: posibles mecanismos de acción de la protección neurovascular
[52] y menos células CME en la fase temprana de pa-
cientes con accidente cerebrovascular agudo en
comparación con los sujetos del grupo control [53].
La administración experimental de CME en ani-
males provoca la formación de nuevos vasos san-
guíneos y también aumenta la circulación sanguí-
nea en la isquemia cerebral, lo que abre nuevas
perspectivas en la neovascularización por agentes
que movilizan estas células. Sin embargo, los efec-
tos beneficiosos de las CME en el cerebro probable-
mente no se limitan a la neovascularización. De he-
cho, un estudio de observación en ratas con acciden-
te cerebrovascular experimental mostró neovascula-
rización relacionada con la neurogenia (de células
madre neuronales presentes en el cerebro), y tam-
bién con la migración de estas células madre neu-
ronales a lo largo de los vasos recién formados [54].
Un estudio interesante encontró una correlación
directa entre la homocisteína y el número de colo-
nias de CME en los pacientes con accidente cere-
brovascular, lo que indica que es posible que la ho-
mocisteína afecte a la integridad del sistema vascu-
lar y su relación con las CME [55].
Aumento de la movilización de las células
madre endoteliales por las estatinas
Aparte de los cambios favorables en los lípidos y al-
gunos beneficios sobre la inflamación y la hemosta-
sia, el uso de estatinas puede aumentar rápidamen-
te la movilización de células endoteliales. Al contri-
buir a la reparación endotelial, estos agentes añaden
mecanismos nuevos e importantes para la protec-
ción vascular. Estos beneficios parecen ser, en gran
medida, independientes de los niveles de colesterol,
tal como sugiere la comparación de dos agentes hi-
polipidémicos, ecetimiba y simvastatina, en la mo-
vilización de células endoteliales después de cuatro
semanas de tratamiento, consiguiendo disminucio-
nes similares del colesterol LDL [56]. La figura 3
muestra la morfología típica de las células endote-
liales después de nueve días de cultivo en un pa-
ciente bajo tratamiento crónico con estatinas.
Se observó un aumento de la cantidad de CME en
pacientes que recibieron atorvastatina a las tres se-
manas antes de la revascularización quirúrgica car-
diopulmonar [57]. Se observaron niveles más altos
de CME a partir del período preoperatorio y el trata-
miento con estatinas también redujo los marcadores
inflamatorios medidos en el período postoperatorio.
Estos beneficios no estaban correlacionados con los
cambios en los niveles de colesterol sérico [57].
Los efectos de la disminución del colesterol LDL
sobre la movilización de las CME se compararon re-
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cientemente entre los pacientes con cardiopatía co-
ronaria mediante tres pautas posológicas diferentes
de tratamiento hipolipidémico: atorvastatina de novo,
ecetimiba (un inhibidor de la absorción del coleste-
rol) como complemento al tratamiento crónico con
estatinas, y aumento de la dosis de atorvastatina du-
rante cuatro semanas [58]. El tratamiento con dosis
ajustadas o de novo de atorvastatina redujo las célu-
las endoteliales apoptóticas circulantes en un 50% y
duplicó la cantidad de CME. Por otro lado, la eceti-
miba no modificó la cantidad de células maduras o
CME, a pesar de la disminución significativa de los
niveles de colesterol sérico [58]. Por consiguiente, la
movilización de las CME y la disminución de la ero-
sión endotelial se relacionaban con los efectos pleio-
trópicos de las estatinas y no estaban influidas por
los cambios en los lípidos.
Efectos de las estatinas en la presión arterial
Más de la mitad de los accidentes cerebrovasculares
se pueden atribuir al aumento de la presión arterial
[59], y el riesgo relativo de tener un primer acciden-
te cerebrovascular se incrementa continuamente
por encima de una presión arterial de 115/75 mmHg
[60]. Las tasas de accidente cerebrovascular recu-
rrente también están significativamente influencia-
das por los niveles de presión arterial [61,62]. De
hecho, sobre la base de un metaanálisis de nueve es-
tudios aleatorizados, incluso las disminuciones pe-
queñas de la presión arterial (1-3 mmHg) se asocian
a una disminución destacada del riesgo de accidente
cerebrovascular (20-30%) [63]. Por lo tanto, un posi-
ble mecanismo de prevención de los accidentes ce-
rebrovasculares mediante el uso de estatinas podría
estar relacionado con la capacidad de estos medica-
mentos de reducir la presión arterial.
Recientemente, algunos metaanálisis y ensayos
clínicos grandes confirmaron que se observó una
pequeña, pero significativa, disminución de la pre-
sión arterial entre los usuarios de estatinas.
Strazzullo et al [64] analizaron 20 ensayos con es-
tatinas en los que no se cambió el tratamiento con-
comitante con antihipertensores a lo largo de todo
el estudio. Este metaanálisis puso de manifiesto que el
tratamiento con estatinas reducía la presión arterial
sistólica (diferencia media: –1,9 mmHg; IC 95% =
–3,8 a –0,1 mmHg). Los autores describieron un
efecto mayor de las estatinas para los pacientes con
una presión arterial sistólica inicial superior a 130
mmHg, y la respuesta de la presión arterial no se re-
lacionaba con cambios en el colesterol sérico.
Los efectos de las estatinas sobre la presión arte-
rial se analizaron en el estudio de las estatinas de la
557
F.A. Fonseca, et al
Figura 4. Principales mecanismos implicados en la prevención de accidentes cerebrovasculares mediante
el uso de estatinas.
Universidad de California, San Diego [65]. Los auto-
res analizaron los efectos de simvastatina 20 mg,
pravastatina 40 mg o placebo en 973 varones y mu-
jeres durante seis meses. Se observó una pequeña,
pero significativa, disminución de la presión arterial
para la presión arterial sistólica (–2,2 mmHg; p =
0,02), así como para la presión arterial diastólica
(–2,4 mmHg; p < 0,001) en los usuarios de estatinas.
Recientemente, los efectos del uso de estatinas
se describieron en el estudio National Health and
Nutrition Examination Survey [66]. El estudio puso
de manifiesto que la presión arterial sistólica era,
por término medio, 1,8 mmHg inferior en los usua-
rios de estatinas frente a los no usuarios (p = 0,05).
Estos beneficios de las estatinas sobre la presión ar-
terial sistólica se limitaron a los pacientes hiperten-
sos que usaban un tratamiento con antihipertenso-
res. Los usuarios de estatinas también tenían una
presión arterial diastólica inferior, –1,9 mm Hg por
término medio, independientemente del tratamien-
to con antihipertensores.
Resumiendo los efectos de la presión arterial, el
uso de estatinas parece relacionarse con una pe-
queña, pero significativa, disminución de la presión
arterial. Este efecto es mayor entre los pacientes hi-
pertensos y no está sustancialmente influenciado
por cambios en los niveles de colesterol. Los posi-
bles mecanismos implicados incluyen: restableci-
miento de la función endotelial, disminución de la
inflamación (la hipertensión suele ir precedida de
558
un aumento de los marcadores séricos de inflama-
ción, por ejemplo, proteína C reactiva) [67-69], dis-
minución de la activación del sistema renina-angio-
tensina [70] y reducción de la forma de onda de la
presión carotídea [71]. Todos estos mecanismos pue-
den estar implicados en la prevención del accidente
cerebrovascular, más allá de los cambios en los lípi-
dos ocasionados por el uso de estatinas.
En conclusión, el uso de estatinas surge como una
estrategia antiaterosclerótica útil para reducir las
tasas de accidentes cerebrovasculares. Considerada
principalmente como un agente hipolipidémico, esta
clase de medicamentos puede, simultáneamente,
atenuar los mecanismos múltiples relacionados con
la formación de placas de ateroma y su desestabili-
zación. La figura 4 resume las múltiples vías impli-
cadas en la protección cardiovascular después del
tratamiento con estatinas. También merece la pena
recordar que la enfermedad concomitante en otros
territorios vasculares es muy común en la enferme-
dad cerebrovascular, y el uso de estatinas también
puede evitar otros episodios cardiovasculares, como
las complicaciones de la cardiopatía coronaria y la
insuficiencia venosa periférica.
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Statins and stroke: potential mechanisms for neurovascular protection

Summary. As the average human lifespan is increasing worldwide, ischemic stroke became one of the most important
causes of mortality and morbidity, particularly in emerging countries. Significant decrease in the rates of first and recurrent
stroke using statins has been established in large clinical trials and in systematic reviews and meta-analyses. Interestingly,
observational studies reported that cholesterol levels were only weakly associated with ischemic stroke, suggesting that
other potential mechanisms for vascular protection should be implicated. Indeed, beyond lipid changes, some properties
of these drugs, related to inflammation, hemostasis, endothelial function, plaque stabilization, and more recently, to the
mobilization of endothelial cells, have been proposed. In addition, recent meta-analysis also revealed that statins decrease
systolic and diastolic blood pressure. Taken together, all these benefits can contribute for stroke prevention by statins.
Key words. Blood pressure. Endothelial progenitor cells. Hemostasis. Inflammation. Stroke. Statins.

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