Embriologi: Yang Lama dan Baru
serta lntroduksi kepada Regulasi dan
Pembentukan Sinyal Molekular
fitHi-.ffi1q44h{51 K;".1 N iS
Dari sebuah sel menjadi seorang bayi dalam 9 bulan
(lihat Gambar 1. 1 A,B). Suatu proses perkembangan
yang mencerminkan integrasi luar biasa dari suatu
fenomena yang semakin kompleks. Studi tentang
fenomena ini disebut embriologi, dan kajiannya
mencakup faktor molekular, selular, dan struktural
yang berperan dalam pembentukan suatu organisme.
Studi-studi ini diperlukan karena menghasilkan
pengetahuan yang esensial untuk menciptakan
strategi perawatan kesehatan untuk menghasilkan
produk reproduksi yang lebih baik. Karena itu,
meningkatnya pemahaman kita tentang embriologi
telah menghasilkan berbagai teknik baru untuk
diagnosis dan terapi pranatal, prosedur terapeutik
untuk mengatasi masalah infertilitas, dan mekanisme
untuk mencegah cacat lahir yang merupakan pe-
nyebab utama kematian bayi. Berbagai peningkatan
dalam perawatan kesehatan pranatal dan reproduktif
ini sangat signifikan, tidak saja karena kontribusinya
dalam meningkatkan hasil akhir kehamilan tetapi
juga karena efek jangka-panjangnya pada masa
pascanatal. Pada kenyataannya, baik kapasitas kog-
nitif maupun karakteristik perilaku kita dipengaruhi
oleh pengalaman pranatal kita, dan faktor-faktor
pada ibu seperti merokok, nutrisi, stres, diabetes,
dan sebagainya berperan dalam kesehatan pascanatal
kita. Selain itu, pengalaman-pengalaman tersebut
disertai oleh faktor molekular dan seluiar, me-
nentukan kemungkinan timbulnya penyakit tertentu
pada masa dewasa, seperti kanker dan penyakit
kardiovaskular. Karena itu, perkembangan prenatal
kita menghasilkan banyak hal yang berpengaruh
pada kesehatan j angka-pendek dan jangka-panj ang
kita sehingga studi tentang embriologi dan per-
kembangan janin merupakan topik penting bagi
semua profesional kesehatan. Selain itu, kecuali
untuk sebagian kecil spesialisasi, kebanyakan dokter
dan petugas kesehatan akan memperoleh kesem-
patan untuk berinteraksi dengan wanita usia subur,
menciptakan suatu kesempatan bagi mereka untuk
memberikan dampak besar pada hasil akhir proses
perkembangan ini dan berbagai sekuelenya.
5 fr ,*l /*, RA *"{ 5 I N G KA" f F- i\4 I m. i L} L. tli {..i i
Proses perkembangan dari satu sel melalui periode
pembentukan primordia organ (8 minggu pertama
pada p erkembangan manusia) disebut masa embrio-
genesis (kadang-kadang disebut masa organo-
genesis); periode dari tahap ini hingga lahir disebut
masa janin (fetal period), yaltt masa di saat
diferensiasi berlanjut sementara janin tumbuh dan
bertambah beratnya. Pendekatan ilmiah untuk
meneliti embriologi telah berkembang selama
ratusan tahun. Tidaklah mengherankan, pendekatan
anatomis mendominasi penelitian-penelitian awal.
 Bagian Satu * Embriologi Umum
,t ;'
ffHF
f r',
Para peneliti melakukan pengamatan, dan cara ini
menjadi semakin canggih dengan ditemukannya
berbagai peralatan optik dan teknik diseksi. Studi
evolusi dan perbandingan merupakan bagiin dari
pendekatan ini. Pada studi ini, para ilmuwan
membuat perbandingan di antara berbagai spesies
sehingga mereka mulai memahami perkembangan
fenomena pembentukan. I(eturunan dengan cacat
Iahir juga diteliti, dan hal ini dibandingkan dengan
organisme yang pola perkembangannya normal.
Studi tentang asal-mula embriologis dan kausa
berbagai cacat lahir tersebut disebut teratologi.
Pada abad ke-2A,bidang embriologi eksperimen-
tal berkembang pesat. Banyak eksperimen dirancang
untuk menelusuri sel selama perkembangannya
untuk menentukan turunan sel-sel tersebut. Pen-
dekatan ini mencakup pengamatan terhadap
mudigah transparan dari tunicate (sejenis hewan
laut) yang mengandung sel-sel berpigmen yang
dapat dilihat melalui mikroskop. Selanjutnya
digunakan zat warna untuk mewarnai sel hidup
sehingga nasib sel tersebut dapat diketahui.
I(emudian pada tahun L960an, digunakan teknik
:ji..iir.l:,,,:,. it ,'i A. Telur yang sudah dibuahi sesaat sebelum
penyatuan pronukleus pria dan wanita. B. Janin berusia tujuh
bulan.
pemberian label dengan zat radioaktif dan autora-
diografik. Salah satu penanda genetik pertama juga
muncul sekitar masa itu dengan diciptakannya chick-
quail chimera (penyatuan burung puyuh dan ayam).
Melalui pendekatan ini, sel burung pu1'uh, yang
memiliki pola distribusi heterokromatin yang unik
di sekitar nukleolus, ditandur (grafted) ke mudigah
ayam pada tahap awal perkembangan. I(emudian,
mudigah pejamu diperiksa secara histologis, dan
nasib sel-sel burung puyuh ditentukan. Permutasi
dari pendekatan ini mencakup antara lain pem-
bentukan antibodi spesifik terhadap antigen sel
burung pu)'uh yang banyak membantu identifikasi
sel-sel ini. Pemantauan nasib sel dengan teknik ini
dan berbagai teknik lain menghasilkan informasi
berharga tentang asal mula berbagai organ dan
jaringan.
Eksperimen p enanduran juga memberikan pema-
haman awal tentang pembentukan sinyal di antara
jaringan. Contoh dari eksperimen semacam ini
antara lain adalah penanduran nodus primitif dari
posisi normalnya di sumbu tubuh ke tempat lain dan
memperlihatkan bahwa struktur ini dapat memicu
 Bab I .!. Embriologi: Yang Lama dan Baru serta lntroduksi kepada Regulasi dan Pembentukan Sinyal Molekular

terbentuknya sumbu tubuh kedua. Dalam contoh

lain yang menggunakan tunas ekstremitas yang baru
tumbuh; dibuktikan bahwa iika sepotong jaringan
dari batas aksial posterior salah satu tungkai ditandur
ke batas anterior tungkai kedua, jarijari di tungkai
pejamu akan mengalami duplikasi seperti bayangan
cermin satu sama lain. Regio pembentuk sinyal
posterior ini disebut zone of polarizing activity
(zve,), dan sekarang dikenal bahwa molekul pem-
b entuk sinyal ters ebut adalah s onic hed.geh o g.

Pada waktu yang hampir bersamaan (OAt),

teratologi mengemuka karena kasus suatu obat ber-
nama talidomid yang diberikan sebagai antimual
dan sedatif kepada ibu hamil. Sayangnya, obat
tersebut menyebabkan cacat lahir, termasuk kelainan
unik ekstremitas berupa adanya satu atau lebih
anggota badan yang tidak terbentuk (amelia) atau
tidak memiliki tulang panjang sedemikian sehingga
hanya tangan dan kaki yang melekat ke badan
(fokomelia; lihat Gambar 1.2). Keterkaitan antara Gambar 1.2 Anak dengan fokomelia (tidak adanya tulang
obat dan cacat lahir diketahui secara independen panjang anggota badan) akibat obat talidomid.

oleh dua dokter, W. Lenz dan W. McBride, dan

memperlihatkan bahwa konseptus rentan terhadap
faktor-faktor ibu yang melewati plasenta. Tidak lama
kemudian, diciptakan banyak model hewan yang tahap selanjutnya, dan seiring dengan diketahuinya
memperlihatkan keterkaitan antara faktor lingkung- peran masing-masing gen, serta interaksinya dengan
an, obat, dan gery serta memberikan pemahaman faktor lingkungan, pemahaman kita tentang Proses
lebih lanjut tentang hubungan proses-proses Per- perkembangan yang normal dan abnormal terus
kembangan dan asal mula cacat lahir. meningkat.
Saat ini, telah ditambahkan pendekatan molekular
pada daftar paradigma eksperimen yalg digunakan FHlri{:'r-Nrrr{-""ir,hi F.qi;:r:il.i[,dr,5il] i]jr,*i:r[Jd,B!if\iri..ii{'}ii!i
untuk meneliti perkembangan normal dan abnormal. 5 ! t\dYA,L,$lt0 iLif WL{ iLir.lft

Berbagai cara untuk mengidentifikasi sel dengan
menggunakan gen reporter, pelacak Qtrobe)
fluoresen, dan teknik-teknik penanda lainnya telah
meningkatkan kemampuan kita untuk memper-
kirakan nasib sel. Teknik-tekniklain untuk mengubah
ekspresi gen, misalnya teknolo gi kn o ck- o ut, kn
dan antisense, telah menciptakan cara baru untuk
menghasilkan kelainan perkembangan dan me-
mungkinkan kita meneliti furigsi sebuah gen di
jaringan tertentu. Karena itu, kemajuan biologi
molekular telah memaiukan bidang embriologi ke-
Biologi molekular telah membuka cakrawala baru
dalam studi embriologi dan meningkatkan Pe-
mahaman kita mengenai perkembangan normal dan
abnormal. Penentuan sekuens genom manusia,
bersama dengan pengembangan teknik-teknik baru
o ck- in:, untuk meneliti regulasi gen di berbagai tingkat
kompleksitas, telah mengangkat embriologi ke
tahapan yang lebih tinggi. I(arena itu, dari tingkat
anatomis ke tingkat biokimiawi lalu ke tingkat
molekular, studi embriologi terus meningkat, dan
setiap babnya terus menambah pengetahuan kita.
 Bagian Satu * Embriologi Umum
Terdapat sekitar 35.000 gen di genom manusia,
yang mencerminkan hanya sepertiga dari jumlah
yang diperkirakan sebelum selesainya lluman
Genome Project. Namun, karena adanya regulasi di
berbagai tingkatary jumlah protein yang berasal dari
gen-gen tersebut mendekati jumlah gen yang di-
perkirakan sebelumnya. Hipotesis satu gen untuk
satu protein kini telah ditinggalkan. Karena itu,
melalui berbagai mekanisme, satu gen dapat meng-
hasilkan banyak protein.
Ekspresi gen dapat diatur di beberapa tingkatan:
(1) gen yang ditranskripsikan berbeda, (Z) ONA
nukleus yang ditranskripsikan dari sebuah gen dapat
diproses secara selektif untuk mengatur RNA mana
yang mencapai sitoplasma untuk menjadi RNA
perantara (messenger RN,4, nRNA), (a) mRNA
dapat secara selektifditranslasikan, dan (+) protein
yang dihasilkan dari mRNA dapat dimodifikasi
secara berbeda.
TranskripsiGen
Gen terkandung dalam suatu kompleks DNA dan
protein (terutama hlston) yang disebut kromatin,
yang satuan dasar strukturnya adalah nukleosom
(lihat Gambar 1.3). Setiap nukleosom terdiri dari
satu oktamer protein histon dan sekitar 140
pasangan basa DNA. Nukleosom-nukleosom itu
sendiri disatukan untuk membentuk kelompok-
kelompok dengan mengikatkan DNA yang ada di
antara nukleosom (linker DNA) dengan protein
histon lain (histon H1; Gambar 1.3). Nukleosom
menjaga DNA tetap membentuk kumparan yang
rapat sedemikian sehingga tidak dapat di-
transkripsikan. Dalam bentuk inaktif ini, kromatin
tampak sebagai manik-manik nukleosom di seuntai
benang DNA dan disebut sebagai heterokromatin.
Agar terjadi transkripsi, DNA ini harus dilepaskan
dari manik-manik tersebut. Pada keadaan terurai ini,
kromatin disebut eukromatin.
Gen-gen terletak di dalam untai DNA dan me-
ngandung regio-regio yang disebut eksory yang
dapat ditranslasikan menjadi protein, dan intron,
yang terselip di antara ekson dan tidak ditranskripsi-
Kompleks histon
Nukleosom
Gambar 1.3 Gambaryang memperlihatkan nukleosom yang
membentuk satuan dasar kromatin. Setiap nukleosom terdiri
dari satu oktamer protein histon dan sekitar 140 pasangan
basa DNA. Nukleosom disatukan menjadi kelompok-kelompok
oleh /rnker DNA dan protein histon lainnya.
kan menjadi protein (lihat Gambar 1.4). Selain
ekson dan intron, gen biasanya mengandung: suatu
regio promotor yang mengikat RNA polimerase
untuk memulai transkripsil suatu transcription
initiation sife (tempat permulaan transkripsi); suatu
translation initiation site (tempat permulaan
translasi) untuk menandai asam amino pertama
dalam protein; suatu kodon terminasi translasi;
dan regio 3' yangtidakditranslasikanyangmencakup
suatu sekuens (tempat penambahan poli A) yang
membantu menstabilkan mRNA, memungkin-
kannya keluar nukleus, dan memungkinkannya
ditranslasikan menjadi protein (Gambar 1.4). Ber-
dasarkan perjanjiary regio 5' dan 3' di suatu gen
ditentukan dalam kaitannya dengan RNA yang
ditranskripsikan dari gen tersebut. I(arena itu, DNA
ditranskripsikan dari ujung 5' ke 3] dan regio
promotor terletak di hulu dari tempat permulaan
transkripsi (Gambar 1.4). Regio promotor, tempat
RNA polimerase terikat, biasanya mengandung
sekuens f}{lA, dan tempat ini disebut boks TATA
(Gambar 1.4). Namury untuk mengikat tempat ini
RNA polimerase memerlukan protein tambahan
yang disebut faktor transkripsi (lihat Gambar 1.5).
Faktor transkripsi juga memiliki ranah pengikat
DNA (DNA biniling ilomain) spesifik plus suatu
ranah transaktivasi yang mengaktifkan atau
 Bab I {. Embriologi: Yang Lama dan Baru serta lntroduksi kepada Regulasi dan Pembentukan Sinyal Molekular

Regio
promotor Ekson '1 lntron 1 Ekson 2 lntron 2 Ekson 3 lntron 3

Boks Kodon Sekuens Penghentian Tempat

TATA permulaan penguat translasi penghentian
translasi (enhancer) Tempat transkriPsi
penambahan
poli A

Gambar 1.4 Gambar gen"tipikal"yang memperlihatkan regio promotoryang mengandung boksTATA;ekson yang mengandung
sekuens-sekuens DNA yang ditranslasikan menjadi protein; intron;tempat permulaan transkripsi;tempat permulaan translasi yang
menentukan kode untukasam amino pertama diprotein;dan regio 3'yang tidakditranslasikan yang mencakuptempat penambahan
poli A yang ikut serta dalam menstabilkan mRNA, memungkinkannya keluar nukleus, dan memungkinkan translasinya menjadi
protein.

menghambat transkripsi gen yang Promotor atau en-
hancernya (penguat) telah terikat. Faktortranskripsi,
dalam kombinasi dengan protein lain, mengaktifkan
ekspresi gen dengan menguraikan kompleks
nukleosom DNA, dengan membebaskan polimerase
sehingga enzim ini dapat mentranskripsikan cetakan
DNA, dan dengan mencegah terbentuknya nukleo-
som baru.
Enhancer (penguat) adalah elemen regulatorik
DNA yang mengaktifkan pemakaian promotor
untuk mengendalikan efisiensi elemen-elemen
tersebut dan kecepatan transkripsi dari promotor.
Enhancer dapat terletak di mana saja di sepanjang
untai DNA dan tidak harus berada dekat dengan
promotor. Seperti promotor, enhancer mengikat
faktor transkripsi (melalui ranah transaktivasi faktor
transkripsi) dan digunakan untuk mengatur waktu
ekspresi gen dan lokasi spesifiknya di sel. Sebagai
contoh, enhancer yangberbeda di sebuah gen dapat
digunakan untuk mengarahkan gen yang sama agar
diekspresikan di jaringan yang berbeda. Karena itu,
faktor transkripsi PAX6, yang ikut serta dalam
pembentukan pankreas, mata, dan tabung saraf,
mengandung tiga enhancer yang terpisalr, masing-
masing mengatur ekspresi gen di jaringan yang
sestai. Enhancerb ekerjadengan mengubah kromatin
untuk memajankan promotor atau dengan mem-
permudah pengikatan RNA polimerase. Kadang-
kadang enhancer dapat menghambat transkripsi dan
disebut silencer (peredam). Fenomena ini me-
mungkinkan suatu faktor transkripsi mengaktifkan
satu gen sementara meredam gen yang lain melalui
pengikatan ke enhancer yang berbeda. Dengan
demikian, faktor transkripsi itu sendiri memiliki
ranah pengikat DNA spesifikuntuk suatu regio DNA
plus suatu ranah transaktivasi yang berikatan dengan

Kompleks Tempat Transkrip RNA

protein faktor permulaan
transkripsi transkripsi

Gambar 1.5 GambaryangmemperlihatkanpengikatanRNApolimerasell ketempatboksTATAdi regiopromotorsuatugen.

Pengikatan ini memerlukan suatu kompleks protein plus suatu protein tambahan yang disebut faktor transkripsi. Faktor transkripsi
memiliki sendiri ranah pengikat DNA dan berfungsi mengatur ekspresi gen.
 Bagian Satu * Embriologi Umum

promotor ata:u enhancer dar- mengaktifkan atau
menghambat gen yang diatur oleh elemen ini.
Regulator Lain Ekspresi Gen
Transkrip awal suatu gen disebut RNA nukleus
(nRNA) atau kadang-kadang premessenger RNA.
nRNA lebih panjang daripada mRNA karena
mengandung intron yang disingkirkan (spliceil out)
saat nRNAbergerak dari nukleus ke sitoplasma. Pada
kenyataannya, proses penggabungan ini merupakan
suatu cara bagi sel untuk menghasilkan protein yang
berlainan dari gen yang sama. Sebagai contoh,
dengan menghilangkan intron-intron yang berbeda,
ekson-ekson "digabungkan" dengan pola yang
berlainan, suatu proses yang disebut alternative
splicing (lihat Gambar 1.6). Proses ini dilaksanakan
oleh spliceosomes, yaitu kompleks RNA nukleus
kecil (small nuclearRl\A, snRNA) dan protein yang
mengenali tempat-tempat penggabungan spesifik di
ujung 5' atau 3' nRNA. Protein-protein yang berasal
dari gen yang sama disebut splicing isoform (juga
disebut spli ce variant ata:u alternatiue splice forms) ,
dan hal ini memungkinkan sel yang berbeda meng-
gunakan gen yang sama untuk membuat protein
spesifik untuk jenis sel tersebut. Sebagai contoh,
isoform gen WTl memiliki fungsi berbeda-beda
dalam pembentukan gonad dan ginjal.
Bahkan setelah suatu protein terbentuk (trans-
lasi), dapat terjadi modifikasi pascatranslasi yang
memengaruhi fungsi protein tersebut. Sebagai
contoh, sebagian protein perlu diuraikan untuk
menjadi aktif, atau mungkin mengalami fosforilasi.
Yang lain memerlukan kombinasi dengan protein
lain atau dibebaskan dari tempat-tempat ikatannya
atau diarahkan ke bagian tertentu sel. Karena itu,
terdapat banyaktingkatan regulasi untukmembentuk
dan mengaktifkan protein, sedemikian sehingga
meskipun hanya terdapat 35.000 gen namun ke-
mungkinan jumlah protein yang dapat disintesis
mungkin mendekati tiga kali lipat dari jumlah gen
tersebut.
lnduksi dan Pembentukan Organ
Organ terbentuk melalui interaksi antara sel dan
jaringan. Umumnya, satu kelompok sel atau jaringan
menyebabkan kelompok sel atau jaringan lain meng-
ubah nasib mereka, suatu proses yang disebut
induksi. Pada setiap interaksi tersebut, satu jenis sel
atau jaringan menjadi penginduksi (inilucer) yang
menghasilkan suatu sinyal, dan satu lainnya adalah
responder terhadap sinyal tersebut. I(apasitas untuk
berespons terhadap sinyal tersebut disebut kom-
petensi, dan kompetensi memerlukan pengaktifan
jaringan responder oleh suatu faktor kompetensi.

Ekson spesifik Regio 3'yang

jaringan (tulang) lntron tidak ditranslasikan

Gen
,,4..
hipotetis

Protein I

Protein ll
(tulang)

Protein lll

Gambar 1.6 Gambarsebuahgenhipotetisyangmelukiskanprosesalternativesplicinguntukmembentukproteinyangberbeda-

beda dari gen yang sama.spliceosomes mengenali tempat-tempat spesifik pada transkrip awal RNA nukleus dari sebuah gen.
Berdasarkan tempat-tempat ini, berbagai intron"disingkikan" (spliced out) untuk menciptakan lebih dari satu protein dari satu gen.
Protein yang berasal dari gen yang sama disebut spllclng isoform.
 Bab I .i. Embriologi: Yang Lama dan Baru serta lntroduksi kepada Regulasi dan Pembentukan Sinyal Molekular
Mesenkim
x...,Xr*
*€* 3?5:
Gambar 1.7 Gambar yang melukiskan interaksi mesenkim-
epitel. Setelah suatu sinyal awal dari salah satu jaringan,
jaringan kedua mengalami induksi untuk berdiferensiasi
menjadi struktur tertentu. Jiringan pertama disebut peng-
induksi, dan jaringan kedua disebut responder. Sekali proses
induksi dimulai maka akan terbentuk berbagai sinyal (tanda
panah) yang berjalan ke kedua arah untuk menuntaskan
proses diferensiasi.
Banyak terjadi interaksi induktifantara sel epitel dan
mesenkim dan hal ini disebut interaksi epitel-
mesenkim (lihat Gambar I.7). Sel-sel epitel
disatukan dalam bentuk tabung atau lembaran,
sedangkan sel mesenkim tampak fibroblastik dan
tersebar dalam matriks ekstrasel (Gambar 1.7)'
Contoh interaksi epitel-mesenkim mencakup hal
berikut: endoderm usus dan mesenkim di sekitarnya
untuk menghasilkan organ-organ turunan usus,
termasuk hati dan pankreas; mesenkim ekstremitas
dengan ektoderm (epitel) di atasnya untuk meng-
hasilkan tunas dan diferensiasi anggota badan; dan
endoderm tunas ureter dan mesenkim dari blastema
metanefros untuk menghasilkan nefron ginjal.
Interaksi induktifjuga terjadi antara dua jaringan
epitel, misalnya induksi lensa oleh epitel optic cup
(cawan optik). Meskipun sinyal awal oleh peng-
induksi kepada responder memicu proses indukti{
cross tslk (percakapan-silang) antara kedua tipe
jaringan atau sel merupakan hal esensial bagi
keberlanjutan diferensiasi (Garnbar L7, tanda
panah).
Pembentukan SinyalSel
Pembentukan sinyal dari sel ke sel lain merupakan
hal esensial untuk induksi, untuk menimbulkan
kompetensi untukberespons, dan untuk memb entuk
suatu "percakapan-silang" antara sel penginduksi
dan responder. Jalur komunikasi ini terjadi melalui
interaksi parakrin, yang memungkinkan protein
yang disintesis oleh satu sel berdifusi dalam jarak
pendekuntukberinteraksi dengan sel di sekitar, atau
melalui interaksi iukstakrin, yang tidak memerlu-
kan protein-protein yang dapat berdifusi. Protein
yang dapat berfusi yang berperan dalam pem-
bentukan sinyal parakrin disebut faktor parakrin
atau faktor pertumbuhan dan diferensiasi (growth
anil differentiation factor, GDF). Terdapat banyak
GDF, tetapi sebagian besar dikelompokkan ke dalam
empat famili, dan anggota dari famili yang sama
digunakan berulang kali untuk mengatur perkem-
' bangan dan diferensiasi sistem organ. Selain itu,
GDF yang sama mengatur perkembangan organ di
seluruh kingdom hewan dari Drosophila htngga
manusia. Keempat kelompok GDF tersebut adalah
famili faktor pertumbuhan fibroblas (fibroblast
growth factor, FGF), WNT, hedgehog, dan
tr an sfo rming gr ow th fa cto r B .
FGF
Saat ini telah sekitar dua lusin gen FGF teridentifi-
kasi, dan gen-gen ini dapat menghasilkan ratusan
bentuk-bentuk iso protein melalui proses p erubahan
RNA sphcing atau kodon inisiasinya. Protein FGF
yang dihasilkan oleh gen-gen ini mengaktifkan se-
kelompok reseptor tirosin kinase yang disebut
reseptor faktorp ertumbuhan fi broblas (fib r obl ast
growthfactor receptor,FGFR). Sebaliknya, reseptor-
reseptor ini mengaktifkan berbagai jalur sinyal. FGF
sangat penting untuk angiogenesis, pertumbuhan
akson, dan diferensiasi mesoderm. Meskipun ter-
dapat banyak kelebihan dalam suatu famili sede-
mikian sehingga satu FGF kadang-kadang dapat
menggantikan FGF yanglain, namun masing-masing
FGF mungkin bertanggung jawab untukproses per-
kembangan tertentu. Sebagai contoh, FGFS penting
untuk pembentukan ekstremitas dan bagian-bagian
tertentu otak.
Protein Hedgehog
Terdapat tiga gen hedgehog, Desert, Indian, dan
sonic hedgehog. Sonic hedgehog berperan dalam
 l0 Bagian Satu .1. Embriologi Umum
sejumlah proses perkembangan termasuk pemben-
tukan pola anggotabadan, induksi dan pembentukan
pola tabung sara{, diferensiasi somit, regionalisasi
usus, dan yang lainnya. Reseptor untuk famili
hedgehog adalah Patched yang berikatan dengan
suatu protein yang disebut Smoothened. Protein
smoothened menyebabkan transduksi sinyal
hedgehog, tetapi protein ini dihambat oleh Patched
sampai protein hedgehog berikatan dengan reseptor
ini. Karena itu, peran faktor parakrin hedgehog pada
contoh ini adalah berikatan dengan reseptornya
untuk melenyapkan inhibisi terhadap suatu trans-
duser yang secara normal akan akti{, bukan untuk
mengaktifkan transduser secara langsung.
Protein WNT
Terdapat paling sedikit 15 protein WNT yang
berlainan yang berperan di berbagai jalur per-
kembangan. Reseptor protein-protein ini adalah
anggota frizzleil family of protein. Protein \4AIT
berperan antara lain dalam mengatur pembentukan
pola anggota badan, perkembangan otaktengah, dan
beberapa aspek dari diferensiasi somit dan uro-
genital.
SuperfamiliTGFB
Superfamili TGFp memiliki lebih dari 30 anggota
dan mencaku p transforming growthfactor p , protein
morfo genetik tulang (b o n e mo rpho geneti c pr ot eins,
BMP), famili aktivin, Miillerisn inhibiting factor
(Um, hormon anti-Miillerian), dan lain-lain.
Anggota TGFp penting untukpembentukan matriks
ekstrasel dan pembentukan percabangan epitel yang
terjadi dalam perkembangan paru, ginjal, dan
kelenjar liur. Famili BMP antara lain memicu pem-
bentukan tulang dan juga berperan dalam mengatur
pembelahan sel, kematian sel (apoptosis), dan
migrasi sel.
Jalur Transduksi Sinyal
Faktor Parakrin
Faktor parakrin bekerja melalui jalur transduksi
sinyal, baik melalui pengaktifan suatu jalur secara
langsung atau menghambat aktivitas suatu inhibitor
suatu jalur (menghambat suatu inhibitor, seperti
halnya pembentukan sinyal hedgehog). Jalur trans-
duksi sinyal mencakup suatu molekul pembentuk
sinyal (ligan) dan reseptor (lihat Gambar 1.8).
Reseptor menembus membran sel dan memiliki
suatu ranah ekstrasel (regio pengikat ligan),
ranah transmembran, dan ranah sitoplasma.
Ketika berikatan dengan reseptornya, ligan memicu
perubahan konformasi (bentuk) di reseptor yang
mengaktifkan ranah sitoplasmanya. Biasanya, hasil
dari pengaktifan ini adalah reseptor menjadi memi-
liki aktivitas enzimatik, dan umumnya aktivitas ini
adalah kinase yang dapat memfosforilasi protein
lain dengan menggunakan ATP sebagai substrat.
Sebaliknya, fosforilasi mengaktifkan protein-protein
ini untukmemfosforilasi protein lain sehingga terjadi
suatu rangkaian (cascade) interaksi protein yang
akhirnya mengaktifkan suatu faktor transkripsi.
Faktor transkripsi ini kemudian mengaktifkan atau
menghambat ekspresi gen. Jalur ini sangat banyak
dan rumit serta pada sebagian kasus ditandai oleh
satu protein menghambat protein lain yang pada
gilirannya mengaktifkan protein lain (hampir mirip
dengan situasi pembentukan sinyal hedgehog).
Pembentukan Si nya I J u kstakri n
Pembentukan sinyal iukstakrin juga diperantarai
oleh jalur-jalur transduksi sinyal tetapi tidak me-
libatkan faktor-faktor yang dapat berdifusi. Terdapat
tiga cara pembentukan sinyal jukstakrin: (1) Suatu
protein di permukaan suatu sel berinteraksi dengan
reseptor di sel di dekatnya dalam suatu proses yang
analog dengan pembentukan sinyal parakrin
(Gambar 1.8).Jalur Notch adalah salah satu contoh
pembentukan sinyal tipe ini. Protein reseptor Notch
terentang menembus membran sel dan berikatan
dengan sel yang memiliki protein Delta, Serrate,
atau Jagged di membran selnya. Pengikatan salah
satu dari ketiga protein ini ke Notch menyebabkan
perubahan konformasi di protein Notch sedemikian
sehingga bagian yang berada di membran sisi
sitoplasma terbelah. Bagian yang terbelah tersebut
 Bab I .i Embriologi: Yang Lama dan Baru serta lntroduksi kepada Regulasi dan Pembentukan Sinyal Molekular I I

kemudian berikatan dengan suatu faktor transkripsi
untuk mengaktifkan ekspresi gen. Pembentukan
sinyal oleh Notch sangat penting dalam diferensiasi
saraf spesifikasi pembuluh darah, dan segmentasi
somit. (Z) t igan di matriks ekstrasel yang disekresi-
kan oleh suatu sel berinteraksi dengan reseptornya
di sel sekitar. Matriks ekstrasel adalah lingkungan
(milieu) tempat sel tersebut berada. Lingkungan ini
terdiri dari molekul-molekul besir yang disekresikan
oleh sel dan termasuk kolagen, proteoglikan
(kondroitin sulfat, asam hialuronat,
sebagainya), dan glikoprotein, . misalnya fibro-
nektin dan laminin. Molekul-molekul ini merup akan
substrat bagi sel untuk diladikan tambatan atau
tempat bermigrasi. Sebagai conto[ laminin dan
kolagen tipe IV adalah komponen dari lamina
basalis (membrana basalis) untuk melekatnya sel
epitel, dan molekul fibronektin membentukp erancah
(scafold) untuk migrasi sel. Reseptor yang meng-
hubungkan molekul ekstrasel seperti fibronektin
dan laminin ke sel disebut integrin. Reseptor-
reseptor ini "mengintegrasikan' molekul matriks
dengan perangkat sitoskeleton sel, misalnya
mikrofilamen aktin sehingga sel dapat bermigrasi
di sepanjang matriks (perancah) dengan meng-
gunakan protein-protein kontraktilnya, misalnya
aktin. Integrin juga dapat menginduksi ekspresi gen
dan mengatur diferensiasi seperti pada kasus
kondrosit yang harus dikaitkan dengan matriks agar
dapat membentuk tulang rawan. (A) Terdapat
dan transmisi langsung sinyal dari satu sel ke sel lain
melalui taut ceLah (gap junction) .Taut ini berbentuk
saluran di antara sel tempat lewatnya molekul kecil
dan ion. Komunikasi semacam ini penting pada sel-
sel yang berhubungan secara erat seperti epitel usus
dan tabung saraf karena komunikasi ini me-
mungkinkan sel-sel bertindak secara terpadu. Taut
itu sendiri dibentuk oleh protein koneksin yang
membentuk suatu saluran, dan saluran-saluran di
sel-sel yang berdekatan ini saling "dihubungkan1

rgan
Kompleks reseptor
Membran sel

Regio aktif
(kinase)

Protein aktif

Kompleks protein
aktif

Kompleks protein
aktif berfungsi sebagai
faktor transkripsi

Gambar 1.8 Gambar jalur transduksi sinyal tipikal yang melibatkan ligan dan reseptornya. Reseptor menjadi aktif setelah
berikatan dengan ligan.Biasanya pengaktifan bersifat enzimatikdan melibatkan suatu tirosin kinase,meskipun enzim lain mungkin
berperan. Aktivitas kinase menyebabkan terjadinya rangkaian fosforilasi pada beberapa protein yang mengaktifkan faktor
transkripsi untuk mengatur ekspresi gen.
12 Bagian Satu 'l Embriologi Umum
Penting dicatat bahwa dalam proses penyaluran
sinyal banyak terdapat hal yang berlebihan (redun-
dancy). I(arena itu, hilangnya fungsi suatu protein
pembentuk sinyal akibat mutasi gen tidak selalu
menyebabkan kelainan p erkembangan atau kematian
karena anggota lain dari famili gen tersebut dapat
mengompensasi kehilangan tersebut. Juga terdapat
"percakapan-silang" antara berbagai jalur, sedemi-
kian sehingga jalur-jalur tersebut berkaitan erat satu
sama lain. I(eterkaitan ini menambah tempat pe-
ngendalian pembentukan sinyal.
R!NGKASAN
Pada abad terakhir, embriologi telah ber-
kembang dari ilmu pengetahuan peng-
amatan menjadi ilmu pengetahuan yang
melibatkan teknologi canggih dan biologi molekular.
Pengamatan dan teknoiogi modern secara bersama-
sama memberikan pemahaman yang lebih jelas
tentang asal-mula perkembangan normal dan
abnormal, dan pada gilirannya, memberikan cara-
cara untuk mencegah dan mengobati cacat lahir.
Dalam hal ini, pengetahuan tentang fungsi gen telah
menciptakan pendekatan yang benar-benar baru
terhadap subjek ini.
Terdapat sekitar 35.000 gen di dalam genom
manusia, akan tetapi gen-gen ini menyandi sekitar
100.000 protein. Gen-gen terkandung dalam kom-
pleks DNA dan protein yang disebut kromatin yang
satuan dasar strukturnya adalah nukleosom.
Kromatin tampak membentuk kumparan rapat
sebagai manik-manik nukleosom pada sebuah
benang dan disebut heterokromatin. Agar terjadi
transkripsi, DNAharus dilepaskan dari kumparannya
di manik-manik sebagai eukromatin. Gen-gen
berada di dalam untai DNA dan mengandung regio-
regio yang dapat ditranslasikan menjadi protein yang
disebut ekson, dan regio-regio yang tidak di-
translasikan yang disebut intron. Gen tipikal juga
mengandung suatu regio promotor yang mengikat
RNA polimerase untuk memulai transkripsi;
tempat permulaan transkripsi, untuk menentukan
asam amino pertama dalam protein; kodon
penghentian (terminasi) translasi; dan regio 3'
yang tidak ditranslasikan yang mencakup suatu
sekuens (tempat penambahan poli A) yang
membantu stabilisasi mRNA. RNA polimerase
berikatan dengan regio promotor yang biasanya
mengandung sekuens TAIA sehingga dinamai boks
TAIA. Pengikatan ini memerlukan protein tambahan
yang disebut faktor transkripsi.
Protein yang berbeda dapat dihasilkan dari satu
gen melalui proses alternstiue splicing yang
menghilangkan berbagai intron dengan meng-
gunakan spliceosomes. Protein yang berasal dari cara
ini disebut splicing isoform atau splice uariant.
Protein juga dapat diubah melalui modifikasi
pascatranslasi, misalnya fosforilasi atau Pem-
belahan.
Induksi adalah proses yang satu kelompok sel
atau jaringannya (penginduksi) menyebabkan
kelompok lain (responder) mengubah nasib
mereka. I(apasitas untuk berespons disebut kom-
petensi dan ditimbulkan oleh faktor kompetensi'
Banyak fenomena induktif melibatkan interaksi
epitel-mesenkim.
Pembentukan sinyal dari satu sel ke sel lain dapat
bersifat parakrin yang memerlukan faktor yang
dapat berdifusi, atau jukstakrin yang melibatkan
banyak faktor yang tidak dapat berdifusi. Protein
yang berperan dalam pembentukan sinyal parakrin
disebut faktor parakrin atau faktor pertumbuhan
dan diferensiasi (GDF). Terdapat empat famili
GDF utama: faktor pertumbuhan fibroblas
(rcr), wNT, heilgehog, dan transforming growth
factor p (fCfp). Faktor jukstakrin mungkin
mencakup produk-produk matriks ekstrasel, ligan
yang terikat ke permukaan sel, dan komunikasi
langsung sel ke sel.
 Bab I i. Embriologi: Yang Lama dan Baru serta lntroduksi kepada Regulasi dan Pembentukan Sinyal Molekular t3

Jalur transduksi sinyal mencakup molekul MASALAH UNTUK DIPECAHKAN

pembentuk sinyal (ligan) dan reseptor. Reseptor
l. Pada kondisi normal, F GF dan reseptorny a (f CrA)
biasanya terentang menembus membran sel dan
berperan dalam pertumbuhan tengkorak dan
diaktifkan melalui pengikatan dengan ligan
p erkemb angan sutura krani ali s. B agaim an a j alur -
spesifiknya. Pengaktifan biasanya menimbulkan
jalur sinyal ini mungJcin terganggu? Apakah jalur-
kemampuan untuk memfosforilasi protein lain,
jalur ini melibatkan pembentukan sinyal paralcrin
umumnya sebagai suatu kinase. Pengaktifan ini
atau jukstakrin? Dapatkah Anda memikirkan cara
menimbulkan rangkaian aktivitas enzim pada banyak
b agaim an a m engatasi ganggu an / hilangny a eksp r e si
protein yang akhirnya mengaktifkan suatu faktor
satu FGF?
transkripsi untuk inisiasi ekspresi gen.