Sinyal substrat reseptor insulin mengendalikan metabolisme energi

jantung dan gagal jantung

Jantung adalah organ yang bergantung pada insulin dan mengkonsumsi energi dimana
isyarat insulin dan nutrisi terintegrasi dengan regulasi metabolisme, pertumbuhan dan
kelangsungan hidup jantung. Gagal jantung sangat terkait dengan resistensi insulin, dan pasien
gagal jantung menderita kekurangan energi jantung dan disfungsi struktural dan fungsional

. Dalam tinjauan ini, berfokus pada sinyal insulin dan resistensi di jantung dan peran
energetika bermain dalam metabolisme, struktur dan fungsi jantung.

Resistensi insulin adalah mekanisme utama yang mendasari disfungsi metabolik dan
kardiovaskular pada obesitas dan diabetes mellitus tipe 2 (T2D) (Qi 2016). T2D adalah faktor
risiko tinggi dalam mempromosikan gagal jantung dan prevalensinya meningkat pada tingkat
yang mengkhawatirkan selama beberapa dekade terakhir dan dua pertiga pasien dengan T2D
telah meninggal karena gagal jantung (Roger et al 2011). Beberapa faktor berimplikasi pada
patogenesis jantung terkait diabetes

Aktivasi inaktivasi dan aktivasi Foxo1 setelah penekanan IRS-1 dan IRS-2 memberikan
mekanisme mendasar untuk resistensi insulin jantung, aktivasi MAPK dan peningkatan kaskade
sinyal renin-angiotensin, yang hadir dalam banyak kondisi patologis. Mekanisme pengaturan
kaskade IRS → Akt → Foxo1 dan interaksinya dengan kaskade sinyal lainnya, seperti sinyal β-
AR, harus dieksplorasi lebih lanjut di bawah konteks seluler dan lingkungan yang berbeda,
termasuk iskemia, hipertrofi dan malnutrisi. Penargetan IRS-1 dan IRS-2 dengan mengaktifkan
kaset kasyarat Akt → Foxo1 dan protein kinase terkait dan gen target akan sangat penting untuk
pencegahan dan pengobatan diabetes dan disfungsi jantung terkait di masa depan.

Setelah asupan makanan dari karbohidrat, asam lemak atau protein, sel β pankreas
mengeluarkan insulin, hormon endokrin yang paling penting dalam mempromosikan
metabolisme anabolik di jaringan target dan menjaga keseimbangan glukosa dan lipid dalam
sirkulasi darah (Bertrand et al 2008, Riehle & Abel 2016). Selain memfasilitasi penyimpanan
glukosa dan penyimpanan energi sebagai makromolekul, seperti lipid dalam jaringan adiposa,
dan glikogen dan protein dalam otot rangka dan hati, insulin juga menargetkan jantung untuk
mengendalikan metabolisme energi dalam mendukung pertumbuhan dan fungsi jantung.

Seseorang yang kekurangan insulin tidak hanya mengakibatkan diabetes militus tetapi
bisa juga mengakibatkan gagal jantung. Diakibatkan karena sinyal IRS (insulin reseptor substrat
) 1-2 mengakibatkan kekurangan enegi mengalami kontraktilitas pada jantung dan menyebabkan
gagal jantung. IRS sendiri dihasilkan karena adanya rangsangan dan pengoptimalan IRS bisa
dengan ditambahkan insulin dan nutrisi.
 Selama perkembangan janin, nutrisi dari suplai ibu sangat penting untuk pertumbuhan
dan kelangsungan hidup. Pada tahap ini, ekspresi gen janin sangat diekspresikan dengan adanya
tingkat insulin yang sangat rendah; Namun, pada tahap pascakelahiran, insulin dan IGF-1
menjadi sangat diekspresikan dan disekresikan dari pankreas dan hati. Hal ini kemudian
memainkan peran yang penting dalam menekan pembentukan jantung pada janin, melalui
aktivasi IRS-1, -2 dan penghambatan Foxo1 jantung. Seiring bertambahnya usia, resistensi
insulin secara bertahap berkembang, metabolisme katabolik meningkat dan remodeling jantung
terjadi. ketika hiperinsulinemia dari pankreas mengkompensasi pengambilan dan pemanfaatan
glukosa yang tidak efisien, ia juga menekan oksidasi asam lemak pada mitokondria miokard.
Selanjutnya, ketika zat antara asam lemak jenuh terakumulasi, seperti seramida yang berasal dari
palmitat menjadi aktivator kuat untuk p38α, ia menghasilkan degradasi IRS dan aktivasi Foxo1.
Aktivasi ini merangsang apoptosis seluler atau ekspresi gen, termasuk heme oxygenase-1
(Hmox-1), gen target baru dari Foxo1 yang merendahkan heme, komponen penting untuk rantai
transpor elektron mitokondria, sehingga membatasi biogenesis dan fungsi mitokondria