Hiperinsulinemia Pada PCOS
Hiperinsulinemia Pada PCOS
I. PENDAHULUAN
Sindroma ovarium polikistik (SOP) merupakan kelainan endokrin pada wanita usia
reproduksi, di Amerika Serikat dan Eropa prevalensinya berkisar 4-6%.1,2
Kepustakaan lain melaporkan bahwa prevalensinya berkisar 5-10%.3,4,5,6 Selain
ditandai dengan hiperandrogenisme dan anovulasi kronis, SOP juga disertai oleh
perubahan metabolik berupa gangguan toleransi glukosa, hiperinsulinemia dan
resistensi insulin. Penyakit kardiovaskuler merupakan penyebab kematian utama
pada penderita SOP, penderita dengan penyakit ini mempunyai risiko 7 kali untuk
terkena infark myocardium. Pada penderita SOP dijumpai peningkatan endotelin-1,
yang merupakan produk yang dihasilkan dari perlukaan endothelium. 1 Diagnosis
SOP ditegakkan atas dasar hiperandrogenisme dan disfungsi ovulasi dengan
menyingkirkan penyebab spesifik lain. Pemeriksaan sonografi saja tidak mempunyai
nilai diagnostik.3,7,8
Sekarang diyakini bahwa resistensi insulin dan atau respon abnormal insulin terhadap
stimuli glukosa merupakan principal underlying etiologic factors dari SOP.5,9
Kadar insulin yang bersirkulasi di peredaran darah perifer pada wanita normal
adalah 10 μU/ml dalam keadaan puasa dan lebih dari 50 μU/ml setelah 1 jam
mengkonsumsi glukosa. Pada wanita gemuk kadar ini akan lebih tinggi, 15
μU/ml pada waktu puasa dan lebih dari 60 μU/ml setelah asupan glukosa oral.
Pada keadaan resistensi insulin, kadarnya 120-180 μU/ml dalam keadaan
puasa dan 1400-2000 μU/ml setelah asupan glukosa oral.
Kadar insulin pada cairan folikel berkisar antara 2-65 μU/ml. Insulin
dapat mencapai cairan folikel melalui proses transudasi. Reseptor insulin
tersebar pada seluruh kompartemen ovarium: jaringan granulosa, teka dan
stroma. Reseptor insulin pada ovarium sama seperti reseptor insulin pada
organ lainnya.10
B. Aksi insulin
Insulin akan mempengaruhi fungsi seluler setelah berikatan dan mengaktifasi
reseptor pada membran sel. Seperti terlihat pada gambar 2, sekali insulin terikat
pada resptor, terjadi autofosforilasi residu tirosin spesifik yang menyebabkan
reseptor bagian intrasitoplasma akan memfosforilasi substrat seluler lain seperti
insulin reseptor substrate-1 (IRS-1). Ketika IRS-1 difosforilasi pada jaringan
adiposa dan aktivasi fosfoinositol-3 kinase sel otot akan menyebabkan
3
Gambar 2. The binding of insulin to its receptor, resulting in phosphorylation (P) of tyrosine
(Tyr) residues of the intracytoplasmic portion of receptor. Serine (Ser) residue
phosphorylation will prevent tyrosine residue phosphorylation and activation of the receptor.
Within the cytoplasm, tumor necrosis factor-α (TNF-α) can inhibit downstream signally
following insulin binding to its receptor. Glu=glucose; GLUT-4=glucose transporter protein-4;
(+)=positive effect; (-)= negative effect.
Dikuti dari Zacur HA11
Pada ovarium insulin akan memberikan beberapa pengaruh, tidak ada perbedaan
antara manusia dan spesies lain (tabel 1).
Miller dkk. mengemukakan bahwa fosforilasi serin dari P450c17 manusia, yang
merupakan enzim kunci untuk sintesis androgen ovarium dan adrenal,
meningkatkan aktivitas 17,20 lyase. Hal ini disebabkan oleh peningkatan sekresi
androgen. Perubahan aktivitas enzin steroidogenesis dikarenakan fosforilasi serin
juga disebabkan oleh 17 β-hidroksisteroid dehidrogenase. Hal ini menunjukkan
adanya single genetic defect yang menghubungkan SOP dan resistensi insulin
(gambar 4).3, 10, 11
6
Gambar 4. A proposed schema for the association of insulin resistance and PCOS. A single factor
that causes serine phosphorilation of the insulin receptor and serine phosphorylation of P450c17,
the key regulatory enzyme controlling androgen biosynthesis, could produce both the insulin
resistance and the hyperandrogenism characteristic of PCOS. It is also possible that the insulin
resistance and the reproductive abnormalities reflect separate genetic defects and that the insulin
resistance unmasks the syndrome in genetically susceptible woman. Recent studies suggest that
insulin acting through its own receptor augments steroidogenesis and LH release. Androgens
amplify the associated insulin resistance.
2. Hipertensi
Satu penelitian melaporkan peningkatan tekanan darah sistolik secara
signifikan terjadi pada penderita SOP, tetapi pada penelitian tidak dilakukan
matching terhadap berat badannya. Sedangkan pada wanita penderita SOP
yang kurus tidak terjadi peningkatan tekanan darah. Hal ini menunjukkan
bahwa terjadinya hipertensi lebih berkaitan dengan berat badan
dibandimngkan dengan SOP-nya sendiri.3
VI. TERAPI
Dahulu pengobatan standar untuk SOP adalah dengan pemberian pil kontrasepsi
dengan atau tanpa disertai pemberian androgen blocking agent seperti spironolakton.
Banyak hasil penelitian menunjukkan bahwa penggunaan obat-obat insulin
sensitizing dapat mengembalikan siklus menstruasi, memperbaiki ovulasi,
menurunkan androgen yang bersirkulasi dan memperbaiki gambaran sindroma X.
HDL rendah dan obesitas. Individu dengan sindroma ini memiliki risiko besar untuk
mendapat penyakit kardiovaskuler. Penderita SOP seringkali memiliki gambaran
sindroma X ini. Penggunaan terapi konvensional seperti pemberian pil kontrasepsi
dan androgen blocking agent tidak mengarah kepada sindroma X ini.13,14
A. Metformin
Metformin termasuk golongan biguanid yang pertama kali dikembangkan pada
tahun 1957 untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2. Memiliki efek penting
yang menurunkan kadar insulin pada penderita diabetes melitus tanpa
menyebabkan hipoglikemia. Tidak seperti golongan sulfonilurea atau insulin,
10
2. Wanita kurus
Walaupun wanita dengan SOP biasanya gemuk, setidaknya 20% dari
penderita tersebut kurus. Pada penelitian dengan wanita SOP yang kurus,
didapatkan hasil yang sama seperti pada wanita yang gemuk, metformin
menurunkan kadar glucose puasa, menueunkan LH basal dan yang distimulasi
oleh GnRH, mengurangi konsentrasi testosteron bebas dan total serta
meningkatkan SHBG.13
B. Troglitazone
Dikarenakan obat ini menyebabkan toksisitas terhadap hati janin, maka pada
tahun 1999 FDA melarang peredarannya di pasaran. Troglitazone akan
menyebabkan perbaikan sensitivitas insulin perifer dan akan menueunkan kadar
insulin sirkulasi pada penderita diabetes mellitus tipe 2 dan pada penderita obese
non diabetik. Seperti mertformin, tidak meningkatkan sekresi insulin, oleh
karenanya tidak akan mnyebabklan hipoglikemia jika diguinakan sebagai
monoterapi. Empat penelitian yang telah dilakukan pada wanita SOP
menunjukkan bahwa triglitazone menurunkan insulin sirkulasi, LH dan
hiperandrogenemia. Satu penelitian yang mengkombinasikan penggunaannya
dengan klomifen sitrat secara signifikan meningkatkan tingkat ovulasi dari 34,9
hingga 72,7%. Tidak ada penelitian yang membandingkan penggunaan
metformin dan triglitazone untuk terapi SOP.13
C. D-Chiro-Inositol
Nestler dkk. pada suatu penelitian yang melibatkan 22 orang wanita obese dengan
SOP memberikan obat ini dalan jangka waktu 6 hingga 8 minggu. Hasilnya
berupa penurunan serum testosteron bebas sebesar 55%, 86% wanita dalam
kelompok d-chiro inositol mengalami ovulasi dibandingkan 27% wanita pada
kelompok plasebo.13
VII. RINGKASAN
15
Sindroma ovarium polikistik merupakan kelainan endokrin tersering pada wanita usia
reproduksi. Hiperinsulinemia yang terjadi pada wanita dengan SOP merupakan dasar
patogenesis penyakit ini. Hiperinsulinemia menyebabkan terjadinya peningkatan
androgen sirkulasi. Terapi yang rasional adalah dengan pemberian obat-obat insulin
sensitizing. Metformin sering digunakan pada terapi SOP dengan hasil yang baik.
VIII. RUJUKAN
16
1. Kandarakis ED, Spina G, Kouli C, et al. Increased endothelin-1 levels in Woman with
polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endocrinol
Metab 2001; 86: 4666-73.
2. Velazquez E, Acosta A, Mendoza SG. Menstrual cyclicity after metformin therapy in polycystic
ovary syndrome. Obstet Gynecol 1997; 90: 392-5.
3. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for
pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774-800.
4. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S. Effects of metformin on early pregnancy loss in the
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 524-29.
5. Hopkinson ZE, Sattar N, Fleming R et al. Polycystic ovarian syndrome: the metabolic
syndrome comes to gynaecology. BMJ 1998;317: 329-33.
6. Fleming R, Hopkinson ZE, Wallace AM, et al. Ovarian function and metabolic factors inj
woman with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-
controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 569-74.
7. Ehrman DA, Barnes RB, Rosenfield RL. Polycystic ovary syndrome as a form of functional
ovarian hyperandrogenism due to dysregulation of androgen secretion. Endocr Rev 1995; 16:322-
349
8. Junter MH, Sterrett JJ. Polycystic ovary syndrome: it’s not just infertility. American family
phycian 2000.
9. Legro RS. Diabetes prevalence and risk factors in polycystic ovary syndrome. Obstetrics and
Gynecology Clinics of North America 2001; 28: 99-109.
10. Poretsky L, Cataldo NA, Rosenwaks Z, et al. The insulin-related ovarian regulatory system in
helath and disease. Endocr Rev 1999; 20: 535-82.
11. Zacur HA. Polycystic ovary syndrome, hiperandrogenism, and insulin resistance. Obstetrics and
Gynecology Clinics of North America 2001; 28: 21-33
12. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Anovulation and the polycystic ovary. In: clinical gynecologic
endocrinology and infertility, 5th ed. Baltimore: The Williams and Wilkind Company, 1999, 487-
521.
13. Iuorno MJ, Nestler JE. Insulin-lowering drugs in polycystic ovary syndrome. Obstetrics and
Gynecology Clinics of North America 2001; 28: 153-64.
14. Benarto J, Kadarusman Y, Jacoeb TZ. Pengaruh metformin terhadap perkembangan folikel
ovarium dan siklus haid pada kasus sindrom ovarium polikistik resisten insulin. Kumpulan
Makalah PIT FER 2002.
15. Papunen LCM, Koivunen RM, Ruokonen A, et al. Metformin therapy improves the menstrual
pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome.
Fertil Steril 1998; 69: 691-701.
16. Ibanez L, Valls C, Ferrer A, et al. Sensitization to insulin induces ovulation in nonobese
adolescents with anovulatory hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3595-98.
17. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, et al. Continuing metformin throughout pregnancy in
woman with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous
abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46-52.
18. Craig LB, Ke RW, Kutteh WH. Increased prevalence on insulin resistance in women with a
history of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2002; 78: 487-490
19. Jakubowcz DJ, Seppala M, Jakubowcz S, et al. Insulin reduction with metformin increases
luteal phase serum glycodelin and insulin-like growth factor-binding protein 1 consentrations and
enhances uterine vascularity and blood flow in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol
Metab; 86: 1126-33.
17