Anda di halaman 1dari 63

BAB 12 – MEDIATOR TERLARUT DARI SISTEM IMUN KULIT

Sekilas Ilmu
 Sitokin merupakan mediator polipeptida yang berfungsi pada komunikasi
antara sel-sel hematopoietik dan sel-sel jenis lainnya.
 Sitokin sering memiliki multipel aktivitas biologi (pleiotropisme) dan efek
biologi yang tumpang tindih (redundansi).
 Kemokin dan reseptornya merupakan mediator vital dari transportasi seluler.
 Kemokin disintesis secara konstitutif dalam beberapa sel dan dapat diinduksi
pada banyak jenis sel lainnya.
 Sitokin dan terapi berbasis-kemokin yang digunakan saat ini antara lain
sitokin rekombinan, antibodi monoklonal inhibitor, gabungan protein yang
tersusun atas reseptor sitokin dan rantai imunoglobulin, inumomodulator
topikal seperti imiquimod, pencegahan penghentian sel-T pada endotelium
teraktivasi atau blok infeksi dari sel T oleh human immunodeficicency virus 1
menggunakan analog reseptor 5 CC kemokin, dan sitokin fusi toksin.

Konsep tentang Mediator Terlarut


Ketika sel dan jaringan pada organisme kompleks perlu berkomunikasi pada jarak
lebih besar dari diameter satu sel, faktor-faktor terlarut perlu digunakan.
Sekelompok faktor-faktor ini menjadi paling penting ketika diproduksi atau
dilepaskan sementara di bawah kondisi akut (Tabel 12-1). Ketika dihadapkan
dengan kondisi terkait infeksi atau cedera, si induk harus melakukan beberapa
gerakan yang teratur dengan baik dalam beberapa tahap. Ia harus memobilisasi sel-
sel darah putih tertentu yang beredar secara tepat ke daerah cedera yang relevan
(namun tidak selain di situ) dan memandu leukosit lainnya yang terlibat dalam
sistem pertahanan induk, khususnya sel B dan T, untuk mengkhususkan jaringan
limfatik yang jauh dari lesi infeksi namun cukup dekat untuk menahan antigen dari
patogen terkait. Setelah waktu tertentu dalam kondisi ini (yaitu, limfonodi [LN]),
antibodi yang dihasilkan oleh sel B dan sel T memori-efektor, dapat dilepaskan ke
dalam sirkulasi dan terlokalisasi pada lokasi infeksi. Faktor-faktor terlarut yang
dihasilkan oleh sel-sel jaringan sekitar pada lokasi cedera, oleh leukosit dan platelet
yang direkrut ke lokasi cedera, dan oleh sel T memori yang pada akhirnya ditarik
ke area tersebut, seluruhnya mengkoordinasi respons efektif dan berkembang
terhadap ancaman terhadap sistem ketahanan induk. Hal yang paling penting
adalah, tingkat respons ini harus tepat sesuai dengan ancaman, dan durasi dari
respons harus singkat, yang mana, cukup lama untuk mengeliminasi patogen namun
cukup singkat untuk meminimalkan kerusakan terhadap jaringan yang sehat.
Bagian ini berfokus pada dua kategori utama dari mediator terlarut yang membantu
meregulasi respons imun efektif: sitokin dan kemokin.
Sitokin merupakan mediator polipeptida terlarut yang memiliki peran penting
dalam komunikasi antar sel dalam tubuh.1 Sitokin mempengaruhi banyak aspek dari
fungsi leukosit, antara lain diferensiasi, pertumbuhan, aktivasi, dan migrasi.
Meskipun banyak sitokin yang secara substansial mengalami regulasi naik (up-
regulation) dalam respons terhadap cedera untuk memungkinkan respons induk
yang cepat dan kuat, sitokin juga memiliki peran penting dalam perkembangan
sistem imun dan dalam kontrol homeostasis sistem imun pada kondisi basal. Efek
pertumbuhan dan diferensiasi dari sitokin tidak terbatas pada leukosit, namun kami
tidak akan membahas faktor-faktor terlarut yang utamanya memediasi
pertumbuhan sel dan diferensiasi sel selain leukosit pada bab ini. Partisipasi sitokin
dalam berbagai aspek imun dan respons inflamasi menimbulkan pemeriksaan
berbagai sitokin atau antagonis sitokin (utamanya antibodi dan protein gabungan)
sebagai obat untuk manipulasi farmakologi penyakit termediasi-imun. Terapi yang
menargetkan sitokin telah terbukti bermanfaat dalam menerapi kelainan kulit.
Tentu saja, perhatian mendetail terhadap biologi sitokin memberikan pencerahan
terhadap induk penyakit kutaneus yang disebabkan oleh disfungsi imun.
Tabel 12-1. Mediator Terlarut Primer yang Diekspresikan oleh Keratinosit Manusia
MEDIATOR STIMULAN UP-REGULASI
Sitokin
IL-1α IL-1α, TNF-α, LPS, UVB, IFN-γ
IL-1α IL-1α, TNF-α, LPS, UVB
IL-1RA IL-1α, TNF-α, LPS, UVB, IFN-γ
IL-6 IL-1α, IFN-γ, IL-17, LPS
IL-18 TNF-α, UVB, LPS, dsRNA
TGF-α TNF-α, IFN-γ
TGF-β UVB, LPS, RA
Kemokin
CXCL8 TNF-α, IL-1α, IFN-γ, IL-17, UVB, dsRNA, flagelin
CCL17 IFN-γ, TNF-α
CCL20 TNF-α, IL-1α, IL-1β, IFN-γ, IL-17, CD40L, dsRNA
CCL27 TNF-α, IL-1β, dsRNA

Kemokin merupakan superfamili besar dari sitokin kecil yang dianggap sebagai
mediator penting transportasi seluler. Mengingat penemuan dari kemoatraktan
sitokin atau kemokin pertama pada tahun 1977, 50 kemokin tambahan dan 17
reseptor kemokin baru telah ditemukan. Awalnya berhubungan hanya dengan
perekrutan sekelompok leukosit ke lokasi inflamasi,2 telah menjadi jelas bahwa
kemokin berperan dalam angiogenesis, perkembangan saraf, metastasis kanker,
hematopoiesis, dan penyakit infeksi. Bab ini meliputi pembahasan fungsi kemokin
dalam kondisi inflamasi namun menyentuh peran dari molekul-molekul tersebut
dalam kondisi lainnya.

Biologi Sitokin

Sifat umum dari sitokin adalah sifat pleiotropisme dan redundansinya. Sebelum
ditemukannya nomenklatur sistematis untuk sitokin, sebagian besar sitokin-sitokin
yang baru teridentifikasi diberi nama berdasarkan pemeriksaan biologis yang
digunakan untuk mengisolasi dan mencirikan molekul aktif. (seperti, faktor
pertumbuhan sel T untuk molekul yang kemudian hari dinamai ulang interleukin 2,
atau IL-2). Paling sering, kelompok independen yang meneliti bioaktivitas yang
cukup berbeda yang kemudian mengisolasi molekul yang sama yang menunjukkan
efek pleiotropik dari sitokin-sitokin ini. Sebagai contoh, sebelum disebut dengan
interleukin 1 (IL-1), sitokin ini sebelumnya diketahui sebagai pirogen endogen,
faktor aktivasi-limfosit, dan mediator leukosit endogen. Banyak sitokin memiliki
rentang luas aktivitas, menyebabkan bermacam efek pada sel yang responsif dan
berbagai efek berbeda pada tiap jenis sel yang mampu berespons. Redundansi
sitokin umumnya berarti bahwa pada satu bioassay mana pun (misal, induksi
proliferasi sel T), beberapa sitokin memunculkan aktivitas. Selain itu, tidak adanya
satu sitokin (seperti, pada tikus dengan mutasi target pada gen sitokin) dapat
sebagian besar atau bahkan seluruhnya terkompensasi oleh sitokin lainnya dengan
efek biologi yang tumpang tindih.

KLASIFIKASI SITOKIN

Sitokin pertama kali disebutkan memiliki aktivitas biologis yang jelas dan mudah
dikenali, dicontohkan dengan IL-1, IL-1, dan interferon (IFN). Istilah sitokin
pertama kali disebutkan oleh Cohen pada tahun 1975 untuk mendeskripsikan
beberapa aktivitas tersebut ke dalam supernatan dari lapisan sel epitel.3 Sebelum
ini, aktivitas semacam itu dianggap sebagai domain eksklusif dari limfosit
(limfokin) dan monosit (monokin) dan dianggap sebagai fungsi dari sistem imun.
Sitokin keratinosit pertama kali ditemukan pada tahun 1981,4 dan daftar sitokin
yang diproduksi oleh sel epitel ini menandingi hampir jenis sel lainnya di dalam
tubuh.5,6 Jumlah molekul yang dapat secara pasti disebut sitokin terus meluas dan
telah dibawa di bawah molekul rubrik sitokin dengan rentang luas dari aktivitas
biologi yang jelas. Kemajuan dalam pendekatan genomik mengarahkan pada
identifikasi gen-gen sitokin baru berdasarkan pada homologi terhadap gen-gen
sitokin yang diketahui. Menjelaskan banyaknya mediator ini makin menjadi
tantangan, dan strategi untuk menyederhanakan analisis tentang dunia sitokin
menjadi sangat dibutuhkan.

SUBSET SEL T DIBEDAKAN BERDASARKAN POLA PRODUKSI


SITOKIN

Konsep menarik lainnya yang bertahan seiring waktu adalah pengelompokan


banyak sitokin turunan-sel T ke dalam kelompok-kelompok berdasarkan sub set sel
T helper tertentu yang memproduksi (Gambar 12-1). Dua sub set sel T helper
orisinal disebut Th1 dan Th2.7 Komitmen terhadap salah satu pola sekresi sitokin
ini juga terjadi pada sel T sitotoksik CD8 dan sel T γ/δ. Dominansi sitokin tipe 1
atau tipe 2 dalam respons imun sel T memiliki konsekuensi besar pada luaran
respons imun terhadap patogen tertentu dan protein ekstrinsik yang dapat berperan
sebagai alergen. Lebih dari 2 dekade setelah deskripsi awal sub set Th1 dan Th2,
data yang kuat telah muncul bahwa terdapat pola yang berfungsi signifikan lainnya
dari sekresi sitokin oleh sel-sel T. Yang paling menonjol di antara jajaran sel T baru
ini adalah sel Th17 dan sel T regulator (atau disingkat sel Treg). Sub set Th17
dibedakan berdasarkan produksi IL-17 yang tinggi, namun banyak sel-sel Th17
juga mensekresi IL-21 dan IL-22. Sel-sel Th17 memicu inflamasi, dan terdapat data
yang konsisten dari penyakit autoimun manusia dan model tikus dari penyakit ini
bahwa sel-sel yang memproduksi IL-17 merupakan efektor penting dalam penyakit
autoimun.8 sekelompok sel T yang diketahui sebagai sel Treg muncul sebagai sub
set penting yang terlibat dalam pertahanan toleransi perifer.9 Dua dari ciri yang
paling jelas dari sel Treg adalah ekspresi faktor transkripsi FoxP3 dan produksi
faktor pertumbuhan perubahan-β (transforming growth factor-β atau TGF-β),
sebuah sitokin yang tampak dibutuhkan untuk sel Treg untuk membatasi aktivitas
berlebihan dari subset sel T pro-inflamasi.10 IL-10 juga merupakan kontributor
signifikan pada aktivitas supresif dari sel-sel Treg, khususnya pada beberapa
permukaan mukosa.11 Subset sel-T helper tambahan yang diajukan adalah sel T
helper (Tfh) folikuler yang bekerja khusus dalam memberikan bantuan sel B pada
pusat pembenihan. Sel Th9 dibedakan oleh produksi IL-9 yang tinggi yang
berfungsi dalam imunitas anti-parasit dan anti-melanoma,12 dan sel Th22
berhubungan dengan inflamasi kulit yang memproduksi IL-22 namun tidak sitokin
terkait-Th17 lainnya. Kelompok sel T ini tidak hanya memunculkan pola khas dari
produksi sitokin, namun sitokin juga merupakan faktor kunci dalam mempengaruhi
diferensiasi sel T induk menjadi subset-subset ini. IL-12 merupakan faktor pemicu-
Th1 kunci; IL-4 dibutuhkan untuk diferensiasi Th2; dan IL-6, IL-23, dan TGF-β
terlibat dalam terjadinya pemicu Th17.
Gambar 12-1. Sitokin mengendalikan pembentukan kelompok sel T helper CD4 tertentu. Kondisi
sitokin pada saat aktivasi dari sel T CD4 induk tak terdiferensiasi memiliki pengaruh besar pada
pola akhir dari sekresi sitokin yang diadopsi oleh sel T terdiferensiasi penuh. Sekelompok efektor
sel T CD4 dengan pola sekresi sitokin tertentu antara lain T helper 1 (Th1), Th2, Th17, dan T
helper folikuler (Tfh). Sel T CD4 regulator (sel Treg) mengekspresikan faktor transkripsi FoxP3,
dan efeknya dimediasi sebagian oleh produksi TGF-β1 dan/atau interleukin 10 (IL-10). IFN,
interferon; LT, limfotoksin.

KLASIFIKASI STRUKTURAL SITOKIN

Tidak semua klasifikasi sitokin yang digunakan hanya berdasarkan pada analisis
fungsi sitokin. Ahli biologi struktural, membantu dengan memperbaiki metode
pembuatan preparasi homogen protein dan penentuan metode analisis baru (misal,
spektroskopi resonansi magnetik cairan) yang melengkapi teknik kristalografi x-
ray klasik, telah menentukan struktur tiga dimensi dari banyak sitokin. Usaha-usaha
ini mengarahkan pada identifikasi kelompok sitokin yang tampak berbentuk
struktur tiga dimensi yang serupa dan terikat pada sekelompok reseptor sitokin yang
juga memiliki karakter struktural yang mirip. Contohnya, sebagian besar ligan
sitokin yang terikat pada reseptor dari famili reseptor sitokin hematopoietin
merupakan anggota kelompok protein empat-heliks. Protein empat-heliks memiliki
arsitektur tersier bersama yang dipisahkan oleh lingkaran pendek penghubung.
Eksistensi normal dari beberapa sitokin sebagai oligomer dan bukan monomer
ditemukan sebagai bagian dari hasil penelitian struktural. Sebagai contoh, IFN-γ
merupakan sitokin empat-heliks yang secara alami merupakan dimer non kovalen.
Bivalensi dari dimer memungkinkan ligan ini untuk mengikat dan meng-
oligomerasi dua kompleks reseptor IFN-γ, sehingga memfasilitasi transduksi
sinyal. TNF-α dan TNF-β keduanya merupakan trimer yang hampir seluruhnya
tersusun oleh lembaran-β yang terlipat menjadi motif struktural “gulungan jeli”.
Trimerisasi terinduksi-ligan dari reseptor pada famili reseptor TNF terlibat dalam
inisiasi persinyalan.

JALUR TRANSDUKSI SINYAL BERSAMA ANTAR SITOKIN

Untuk memberikan efek, sitokin harus sebelumnya terikat dengan spesifisitas dan
afinitas tinggi pada reseptor di permukaan sel dari sel yang berespons. Banyak
aspek pleiotropisme dan redundansi yang bermanifestasi sebagai sitokin yang dapat
dipahami melalui apresiasi mekanisme bersama transduksi sinyal yang dimediasi
oleh reseptor permukaan sel oleh sitokin. Pada tahun-tahun awal biologi sitokin,
penekanan pada sebagian besar penelitian adalah purifikasi dan kloning dari sitokin
baru dan deskripsi kemampuan fungsional mereka, baik in vitro dan in vivo.
Sebagian besar reseptor sitokin saat ini telah dapat dikloning, dan banyak dari
kaskade persinyalan yang diinisiasi oleh sitokin telah dijelaskan dengan sangat
rinci. Sebagian besar reseptor sitokin dapat digolongkan menjadi sejumlah kecil
famili dan superfamili (Tabel 12-2), yang mana anggotanya berfungsi secara
serupa. Tabel 12-3 menunjukkan sitokin yang memiliki relevansi khusus pada
biologi kulit, termasuk sumber utama, sel responsif, karakteristik khas, dan
relevansi klinis dari tiap sitokin. Sebagian besar sitokin mengirim sinyal ke sel
melalui jalur yang sangat mirip dengan yang digunakan oleh sitokin lainnya yang
terikat pada reseptor dalam kelas yang sama. Tiap sitokin sering menggunakan
beberapa jalur downstream dari transduksi sinyal, yang menyusun sebagian pada
efek pleiotropis molekul ini. Meski begitu, kami mengajukan di sini bahwa
beberapa jalur persinyalan mayor menyusun sebagian besar efek yang terkait
dengan sitokin. Satu kepentingan khusus adalah jalur faktor nuklir κB (NF-κB) dan
Janus kinase (JAK)/ transduser sinyal dan aktivator jalur transkripsi (STAT),
dijelaskan di bawah ini.
Tabel 12-2. Famili Utama Reseptor Sitokin

Jalur transduksi sinyal utama yang


Famili reseptor Contoh menyebabkan efek biologi

Famili reseptor IL-1 IL-1R, tipe 1 Aktivasi NF-b via TRAF6

Aktivasi NF-B melibatkan TRAF2 dan


TRAF5
Famili reseptor TNF TNFR1
Induksi apoptosis via protein “death
domain”

Famili reseptor hematopoietin


IL-2R Aktivasi jalur JAK/STAT
(reseptor kelas 1

Famili reseptor IFN-IL-10


IFN-R Aktivasi jalur JAK/STAT
(reseptor kelas II)

Superfamili imunoglobulin M-CSF R Aktivasi tirosin kinase intrinsik

TGF-R, tipe I dan Aktivasi serin/treonin kinase intrinsik


Famili reseptor-TGF
II berpasangan dengan protein Smad

Tujuh reseptor transmembran


Famili reseptor kemokin CCR5
berpasangan dengan protein G

Famili reseptor IL-17 IL-17R Aktivasi NF-B via Act1 dan TRAF

Faktor Nuklir κB, Inhibitor κB, dan Sitokin Primer

Mekanisme utama yang berkontribusi pada tumpang tindihnya aktivitas biologi dari
sitokin primer IL-1 dan TNF adalah penggunaan bersama jalur transduksi sinyal
NF- κB. IL-1 dan TNF menggunakan reseptor permukaan sel yang dan jalur
persinyalan proksimal sama sekali berbeda, namun jalur tersebut menyatu pada
aktivasi faktor transkripsi NF-κB. NF-κB merupakan kepentingan utama dalam
proses imun dan inflamasi karena sejumlah besar gen yang memunculkan atau
meningkatkan inflamasi memiliki lokasi pengenalan NF-κB pada promotor
mereka.13 Gen yang diregulasi NF-κB mengkode sitokin, kemokin, molekul adhesi,
nitrit oksida sintase, siklooksigenase, dan fosfolipase A2.
Gambar 12-2. Aktivasi faktor nuklear κB gen regulasi-(NF-κB) setelah persinyalan oleh reseptor
untuk sitokin primer atau reseptor Toll-like (TLR) yang bertemu produk bakteri. Dalam kondisi
tenang, NF-κB (sub unit p50 dan p65 heterodimer) terikat kuat pada inhibitor yang disebut IκB
yang mensekuestrasi NF-κB dalam sitoplasma. Bertemunya salah satu dari TLR atau reseptor
transduser sinyal untuk interleukin-1 (IL-1) atau anggota famili faktor nekrosis tumor (TNF)
menyebabkan induksi aktivitas IκB kinase yang memfosforilase IκB pada residu serine. IκB
terfosforilasi menjadi substrat untuk ubiquisinasi, yang memicu degradasi IκB oleh proteasome
26S. Hilangnya IκB menyebabkan pelepasan NF-κB, yang memungkinkannya berpindah ke
nukleus dan mengaktifkan gen transkripsi yang promotornya mengandung lokasi pengenalan κB.

Pada sel yang tak terstimulasi, heterodimer NF-κB yang terbentuk dari sub-unit p65
dan p50 dalam keadaan non-aktif karena mereka disekuestrasi dalam sitoplasma
sebagai hasil dari pengikatan kuat pada protein inhibitor dalam famili IκB (Gambar
12-2). Jalur transduksi sinyal yang mengaktifkan sistem NF-κB melakukan hal itu
melalui aktivasi kompleks kinase IκB (IKK) yang terdiri atas dua sub-unit kinase
(IKKα dan IKKβ) dan sub-unit regulator (IKKγ). Kompleks IKK memfosforilasi
IκBα dan IκBβ dalam residu serine tertentu, dengan target untuk pengenalan oleh
kompleks ligase ubiquitin E3. Poli-ubiquitinasi yang dihasilkan menandai IκB ini
untuk degradasi cepat oleh kompleks proteasom 26s di dalam sitoplasma. Setelah
IκB didegradasi, NF-κB bebas (yang mengandung sinyal lokalisasi nuklir) dapat
masuk ke dalam nukleus dan menginduksi ekspresi gen-gen sensitif-NF-κB.
Adanya lokasi pengenalan κB pada promotor sitokin sering dijumpai. Di antara gen
yang diregulasi oleh NF- κB adalah IL-1β dan TNF-α. Hal ini membuat IL-1β dan
TNF-α memiliki kapasitas untuk menentukan putaran regulasi positif yang memicu
inflamasi persisten. Sitokin selain IL-1 dan TNF yang mengaktifkan jalur NF- κB
sebagai bagian dari mekanisme transduksi sinyal mereka antara lain IL-17 dan IL-
18.

Sitokin pro-inflamasi bukan satu-satunya stimulan yang dapat mengaktifkan jalur


NF- κB. produk bakteri (seperti, lipopolisakarida, atau LPS), oksidan, aktivator
protein kinase C (seperti, ester forbol), virus, dan radiasi ultraviolet (UV)
merupakan stimulan lainnya yang dapat menstimulasi aktivitas NF- κB. TLR4
merupakan reseptor permukaan sel untuk kompleks LPS, protein pengikat-LPS,
dan CD14. Domain sitoplasma dari TLR4 sama dengan pada reseptor IL-1 tipe 1
(IL-1R1) dan anggota famili IL-1R lainnya dan diketahui sebagai domain TIR
(reseptor Toll/IL-1).14 Ketika ligan terikat pada reseptor mengandung domain TIR,
satu atau lebih protein adaptor yang juga mengandung domain TIR juga diikutkan
ke dalam kompleks. Respons primer diferensiasi myeloid 88 (MyD**) merupakan
adaptor pertama jenis ini yang ditemukan; adaptor yang diketahui lainnya adalah
TIRAP (TIR domain-containing adapter protein atau protein adaptor mengandung
domain-TIR), TRIF (TIR domain-containing adapter inducing IFN-β atau protein
adaptor penginduksi IFN-β mengandung domain-TIR), dan TRAM (TRIF-related
adapter molecule atau molekul adaptor terkait-TRIF). Kontak dengan adapter,
kemudian akan mengaktifkan satu atau lebih kinase terkait-IL-1R (IRAK1 sampai
IRAK4) yang kemudian mengirim sinyal melalui TRAF6, anggota dari famili
TRAF (faktor terkait-reseptor TNF), dan TAK1 (TGF-β-aktif kinase) untuk
mengaktifkan kompleks IKK.15
Jalur JAK/STAT

Terobosan utama dalam analisis transduksi sinyal termediasi-sitokin adalah


identifikasi dari permukaan sel umum pada jalur nukleus yang digunakan oleh
mayoritas sitokin. Jalur JAK/STAT ini pertama kali ditemukan melalui analisis
yang teliti mengenai persinyalan yang diinisiasi oleh reseptor IFN (Gambar 12-3)
namun kemudian tampak memiliki peran dalam persinyalan oleh seluruh sitokin
yang terikat pada anggota famili reseptor hematopoietin.16 Jalur JAK/STAT bekerja
melalui kerja sekuensial dari famili empat non-reseptor tirosin kinase (JAK atau
famili Janus kinase) dan beberapa seri faktor transkripsi sitosol laten yang diketahui
sebagai STAT (transduser sinyal dan aktivator transkripsi). Bagian sitoplasmik dari
banyak rantai reseptor sitokin berhubungan secara non kovalen dengan satu dari
empat JAK (JAK1, JAK2, JAK3, dan tirosin kinase 2 [Tyk2]).

Gambar 12-3. Partisipasi protein JAK (Janus kinase) dan STAT (transduser sinyal dan aktivator
transkripsi) pada persinyalan interferon-γ (IFN- γ). Pengikatan IFN-γ manusia (dimer) pada sub unit
alfa kompleks reseptor menyebabkan ikatan silang sub unit alfa dan beta. Tirosin kinase protein
non-reseptor JAK1 dan JAK2 diaktifkan dan mefosforilasi resido tirosin pada reseptor seperti tirosin
pada posisi 440 rantai α (Y440). Molekul STAT1α direkrut ke reseptor IFN-γ berdasarkan afinitas
domain Src homologi 2 (SH2) untuk sekuens fosfopeptida sekitar Y 440. Molekul STAT1α terkait-
reseptor yang kemudian mengalami dimerisasi melalui interaksi SH2-fosfotirosin resiprokal. Dimer
STAT1α yang dihasilkan bertranslokasi ke nukleus melalui sinyal lokalisasi nuklear (NLS) dan
menstimulasi transkripsi gen regulasi-IFN-γ.

Aktivitas JAK kinase di up-regulasi setelah stimulasi dari reseptor sitokin.


Pengikatan ligan pada reseptor sitokin menyebabkan hubungan antara dua atau
lebih sub-unit reseptor sitokin berbeda dan membawa JAK kinase yang
berhubungan ke dalam jarak dekat satu sama lain. Hal ini memicu reaksi fosforilasi-
silang atau auto-fosforilasi yang selanjutnya mengaktifkan penuh kinase. Tirosin
pada ekor sitoplasma dari reseptor sitokin dan juga tirosin pada protein lain yang
berhubungan dan baru direkrut juga terfosforilasi. Sekelompok tirosin baru
terfosforilasi kemudian dapat berperan sebagai titik pelekatan protein persinyalan
tambahan yang membawa domain homologi Src 2 (SH2). STAT sitoplasma
memiliki domain SH2 dan direkrut ke reseptor sitokin terfosforilasi melalui
interaksi ini. Protein STAT homodimer atau heterodimer difosforilasi oleh kinase
JAK dan kemudian bertranslokasi ke nukleus. Dalam nukleus, mereka mengikat
sekuens pengenalan dalam DNA dan menstimulasi transkripsi gen tertentu, sering
kali bekerja sama dengan faktor transkripsi lainnya. Molekul STAT yang sama
dapat terlibat dalam persinyalan melalui beberapa sitokin yang berbeda. Spesifisitas
dari respons dalam kasus seperti ini dapat bergantung pada pembentukan kompleks
melibatkan STAT dan faktor transkripsi lainnya yang kemudian bekerja secara
selektif pada sekelompok gen tertentu.

Tabel 12-3. Sitokin dengan Relevansi Khusus untuk Biologi Kulit

Sitokin Sumber Utama Sel Responsif Karakteristik Khas Relevansi Klinis

IL-1Ra digunakan
Bentuk aktif
untuk mengobati
IL-1 Sel epitel Leukosit infiltrasi tersimpan dalam
arthritis
keratinosit
rheumatoid

IL-1Ra digunakan
Celah caspase 1
untuk mengobati
IL-1 Sel myeloid Leukosit infiltrasi dibutuhkan untuk
arthritis
aktivasi
rheumatoid

Sel T aktif, sel Faktor autokrin Toksin fusi IL-2


IL-2 Sel T aktif
Treg untuk sel T aktif menarget CTCL
Menyebabkan
Limfosit, sel
Sel Th2 aktif, sel perubahan kelas sel
IL-4 endotel, -
NKT B dan diferensiasi
keratinosit
Th2

Meregulasi respons Anti-IL-5


Sel Th2 aktif, sel
IL-5 Sel B, eosinofil eosinofil terhadap mengurangi
mast
parasit eosinofil

Memicu respons Anti-IL-6R


Sel myeloid aktif, fase akut, digunakan untuk
Sel B, sel myeloid,
IL-6 fibroblas, sel meningkatkan menangani
hepatosit
endotel sintesis arthritis
imunoglobulin rheumatoid

Menghambat
Sel myeloid dan
IL-10 Sel T, sel NK respons imun alami -
limfoid
dan didapat

Meningkatkan Anti-p40
diferensiasi Th1, menginhibisi
IL-12 APC aktif Sel Th1
berbagi sub-unit p40 penyakit Crohn
dengan IL-23 dan psoriasis

Monosit, Memediasi respons


Sel Th2 aktif,
IL-13 keratinosit, sel jaringan terhadap -
nuosit
endotel parasit

Target potensial
Memediasi penyakit
IL-17 Sel Th17 aktif Berbagai tipe sel obat untuk
autoimun
penyakit autoimun

Menginduksi sitokin
Sel Th17 dan Th22 Berkontribusi
IL-22 Keratinosit dan peptida
aktif pada psoriasis
antimikroba

Mengatur Anti-p40
Sel T memori, sel diferensiasi Th17, menginhibisi
IL-23 Sel dendritik aktif
Th17 memediasi penyakit penyakit Crohn
autoimun dan psoriasis

Meningkatkan
Sel Th2 aktif, sel diferensiasi Th2,
IL-25 Sel Th17 -
mast menghambat sel
Th17

Meningkatkan
Sel Th17, sel
Sel epitel dan inflamasi dan
IL-26 natural killer, -
mikroorganisme memiliki sifat anti-
makrofag
mikroba intrinsik

Meningkatkan
IL-27 APC aktif Sel Th1 -
diferensiasi Th1
Sel Th2, sel mast, Meningkatkan Target potensial
Makrofag, sel
IL-31 makrofag, sel inflamasi dan obat dermatitis
epitel, eosinofil
dendritik pruritus atopi

Menghambat sel
Sel Th17 dan sel Th17 dan
IL-35 Sel Treg -
Treg memperluas sel
Treg

Myeloid aktif,
Memediasi Anti-TNF-efektif
TNF-α limfoid, dan sel Leukosit infiltrasi
inflamasi pada psoriasis
epitel

IFN-α Bagian utama dari Dicetuskan oleh


Sel dendritik Sebagian besar
dan respons antivirus aplikasi
plasmasitoid jenis sel
IFN-β alami imiquimod topikal

IFN digunakan
Sel Th1 aktif, sel T Makrofag, sel Aktivasi makrofag, untuk menangani
IFN-γ CD8, sel NK, sel dendritik, sel T penggantian isotipe penyakit
dendritik induk tertentu granulomatosa
kronis

Sel epitel termasuk Sel dendritik, sel Meningkatkan Terlibat pada


TSLP
keratinosit B, sel Th2 diferensiasi Th2 penyakit atopi

Terapi menargetkan jalur JAK/STAT telah disambut dengan antusias dalam terapi
gangguan autoimun kulit dan autoinflamasi. Tofacitinib merupakan inhibitor
molekul kecil yang menarget JAK1, JAK3, dan, dengan lingkup lebih sempit,
JAK2. Obat ini tampak efektif dalam pengobatan psoriasis dan arthritis psoriasis,
dan tidak berada di bawah anti-TNF biologi, etanercept.17 Laporan terbaru juga
telah mengindikasikan keampuhan dalam terapi alopesia areata.18 Selain itu,
inhibitor JAK1 dan JAK2 ruxolitinib dapat bermanfaat dalam pengobatan
dermatomiositis,19 dengan keampuhan yang sama dengan tofacitinib dalam
beberapa laporan.20 Penelitian klinis saat ini sedang dilakukan untuk mengevaluasi
keampuhan klinis dari inhibisi JAK dalam terapi pasien dengan vaskulopati terkait
gen stimulator interferon (STING) dengan onset pada bayi, penyakit autoinflamasi
yang menyerang kulit, pembuluh darah, dan paru. Tentu saja, kerja keras lebih
lanjut perlu dilakukan untuk sepenuhnya meneliti target jalur JAK/STAT untuk
manfaat klinis yang maksimal.
Famili Interleukin-1 Sitokin

Famili IL-1 merupakan sekelompok sitokin yang menginduksi jaringan kompleks


dari sitokin pro-inflamasi dan meregulasi dan memulai respons inflamasi melalui
ekspresi integrin pada leukosit dan sel-sel endotel. Famili IL-1 meliputi sejumlah
sitokin; namun, anggota dasar, interleukin 1α dan 1β bersama dengan IL-18, akan
dijelaskan lebih lanjut di sini (Gambar 12-4).

IL-1 merupakan prototipe dari sitokin yang telah ditemukan beberapa kali dalam
pemeriksaan biologi yang berbeda. Gen berbeda yang mengkode bentuk α dan β
dari IL-1 manusia, dengan hanya 26% homologi di antara protein-protein ini pada
tingkat asam amino. Kedua IL-1 ditranslasi sebagai molekul 31-kDa yang
kekurangan peptida sinyal, dan keduanya berada di sitoplasma. Bentuk IL-1α ini
aktif secara biologi, namun IL-1β 31-kDa perlu diaktifkan melalui celah oleh
caspase 1 (awalnya disebut dengan enzim konversi-interleukin-1β) dalam sebuah
kompleks sitoplasma multiprotein yang disebut inflamasom (Gambar 12-5) untuk
menghasilkan molekul aktif.21

Secara umum, meskipun IL-1β tampak sebagai bentuk dominan dari IL-1 yang
diproduksi oleh monosit, makrofag, sel Langerhan (LC) dan sel dendritik (DC), IL-
1α mendominasi pada sel epitel, termasuk keratinosit. Hal ini dimungkinkan
berhubungan dengan fakta bahwa IL-1α epitel disimpan dalam sitoplasma sel yang
menyusun permukaan dengan lingkungan eksternal. Sel semacam ini, jika cedera,
melepaskan IL-1α 31-kDa yang aktif secara biologis dan, dengan itu, dapat
memulai inflamasi.22 Akan tetapi, jika tidak cedera, sel-sel ini akan berdiferensiasi
dan pada akhirnya melepaskan kandungan IL-1 ke dalam lingkungan. Leukosit,
termasuk dendritik dan LC, membawa IL-1 mereka, dan pelepasan tak teraturnya
dapat menyebabkan kerusakan jaringan signifikan. Maka, pelepasan IL-1β aktif
secara biologis oleh sel dikendalikan pada beberapa tingkat: transkripsi gen IL-1β,
transkripsi gen caspase 1, dan ketersediaan protein adaptor yang berinteraksi
dengan caspase 1 dalam inflamasom untuk memungkinkan pembentukan IL-1β
matur aktif. IL-1β menstimulasi pelepasan LC dari epidermis selama inisiasi dari
hipersensitivitas kontak, kejadian awal yang mengarah pada akumulasi LC pada
kulit yang kehilangan LN. Studi pada tikus yang kekurangan gen IL-1α dan IL-1β
menunjukkan bahwa kedua molekul penting dalam hipersensitivitas kontak namun
IL-1α lebih penting.

Gambar 12-4. Famili reseptor interleukin 1 (IL-1R) dan reseptor Toll-like (TLR) menggunakan
jalur persinyalan intraseluler umum. Reseptor untuk sitokin pada famili IL-1 (yang tersusun oleh
reseptor IL-1 dan IL-18) berbagi domain persinyalan yang umum dengan TLR (TLR1 sampai
TLR11) disebut domain reseptor Toll/IL-1 (TIR). Reseptor domain TIR berinteraksi dengan
protein adaptor mengandung domain TIR seperti MyD88 yang berpasangan dengan ligan untuk
aktivasi kinase terkait-IL-1R (IRAK) dan akhirnya aktivasi faktor nuklear κB (NF-κB). IL-1RAcP,
protein tambahan IL-1R.

Bentuk aktif dari IL-1 terikat pada reseptor IL-1 tipe 1 atau IL-1R1.14 Ini merupakan
reseptor transduksi-sinyal tunggal untuk IL-1, dan domain sitoplasmanya memiliki
sedikit homologi dengan reseptor sitokin lainnya, menunjukkan homologi
terbanyak dengan produk gen Toll yang diketahui sebagai Drosophilla. Protein
permukaan sel kedua, protein pelengkap IL-1R, atau IL-1RAcP, harus berhubungan
dengan IL-1R1 agar terjadi persinyalan. Ketika IL-1 bertemu dengan kompleks IL-
1R1-IL-1RAcP, perekrutan adaptor MyD88 terjadi diikuti dengan interaksi dengan
satu atau lebih IRAK. Kinase ini kemudian berhubungan dengan TRAF6. Aktivasi
dan perekrutan bertahap dari molekul persinyalan tambahan berujung pada induksi
aktivitas IKK. Hasil akhirnya adalah aktivasi beberapa seri gen regulasi-NF-κB.

Gambar 12-5. Inflamasom merupakan kompleks protein multimer yang berkumpul di sitosol
setelah mengenali berbagai stimulan. Inflamasom bergantung pada stimulan, inflamasom oligomer
kanon untuk aktivasi, menyebabkan perekrutan ASC yang mengandung aktivasi caspase dan
perekrutan domain, yang berperan sebagai pondasi untuk merekrut por-caspase-1 yang inaktif.

Sebuah molekul dikenal sebagai antagonis reseptor IL-1, atau IL-1ra, dapat terikat
pada IL-1R1 namun tidak menginduksi persinyalan melalui reseptor. IL-1ra ini
terdapat dalam tiga pilihan bentuk terpotong (spliced), dan isoform yang dihasilkan
pada monosit merupakan satu-satunya ligan untuk IL-1R1 yang mengandung baik
peptida sinyal dan disekresikan dari sel. Dua isoform lainnya dari IL-1ra, keduanya
kekurangan peptida sinyal, disimpan dalam sel-sel epitel. Fungsi dari IL-1ra tampak
sebagai antagonis murni dari ligan IL-1 yang terikat pada IL-1R1, dan ikatan IL-
1ra pada IL-1R1 tidak menginduksi mobilisasi IL-1RAcP. Konsekuensinya,
meskipun IL-1α/β dan IL-1ra berikatan dengan afinitas ekuivalen pada IL-1R1,
hubungan dari IL-1R1 dengan IL-1RAcP meningkatkan afinitas untuk IL-1α/β
berkali-kali lipat namun tidak mempengaruhi afinitas untuk IL-1ra. hal ini
konsisten dengan pengamatan bahwa kelebihan molar dari IL-1ra dibutuhkan untuk
sepenuhnya melawan efek IL-1. Peran biologis dari IL-1ra dimungkinkan dalam
memenuhi respons inflamasi termediasi-IL-1, dan tikus yang kekurangan IL-1ra
menunjukkan respons inflamasi yang berlebihan dan menetap.

Cara kedua dalam melawan aktivitas IL-1 terjadi melalui ekspresi reseptor kedua
untuk IL-1, IL-1R2. Reseptor ini memiliki domain sitoplasma pendek dan bekerja
untuk mengikat IL-1α/β secara efisien namun tidak untuk IL-1ra. reseptor 68-kDa
ini dapat dipotong dari permukaan sel oleh protease yang tidak diketahui dan
dilepas sebagai molekul 45-kDa stabil, terlarut yang memiliki fungsi pengikat IL-
1. Dengan mengikat ligan fungsional untuk IL-1R1, IL-1R2 berperan untuk
menghambat respons termediasi-IL-1. Dimungkinkan bahwa IL-1R2 juga
menghambat aktivitas IL-1 dengan berhubungan dengan IL-1RAcP di permukaan
sel dan menghilangkan dan mensekuester dari simpanan yang tersedia untuk
berhubungan dengan IL-1R1. Maka, meskipun IL-1R2 terlarut terikat pada IL-1
bebas, IL-1R2 permukaan sel mensekuestrasi IL-1RAcP. Ekspresi IL-1R2 dapat di-
up-regulasi oleh sejumlah stimulan, antara lain kortikosteroid dan IL-4. Namun, IL-
1R2 dapat pula diinduksi oleh sitokin inflamasi, termasuk IFN-γ dan IL-1,
kemungkinan sebagai sinyal kompensasi yang dirancang untuk membatasi skala
dan durasi respons inflamasi. Produksi IL-1R2 bekerja untuk membuat sel produsen
dan sel sekitar resistan terhadap aktivasi termediasi-IL-1. Yang menarik, beberapa
sel produsen-IL-1 paling efisien juga merupakan produsen terbaik dari IL-1R2.

IL-18 pertama kali diidentifikasi berdasarkan kapasitasnya untuk menginduksi


IFN-γ. Satu nama yang awalnya diajukan untuk sitokin ini adalah IL-1γ karena
homologinya dengan IL-1α dan IL-1β. Seperti IL-1β, sitokin ini diterjemahkan
sebagai molekul prekursor inaktif dari 23 kDa dan dipotong menjadi spesies 18-
kDa aktif oleh caspase 1. Sitokin ini dihasilkan oleh berbagai jenis sel di kulit,
antara lain keratinosit, LC, dan monosit. IL-18 menginduksi proliferasi,
sitotoksisitas, dan produksi sitokin oleh TH1 dan sel NK, sebagian besar bekerja
sinergis dengan IL-12. Reseptor IL-18 memiliki kemiripan yang cukup besar
dengan reseptor IL-1.14 Rantai pengikat (IL-18R) merupakan homolog IL-1R1,
awalnya dikloning sebagai IL-1Rp1. IL-18R sendiri merupakan reseptor afinitas
rendah yang perlu merekrut IL-18RAcP (homolog dari IL-1RAcP). Sedangkan
untuk IL-1, kedua rantai dari reseptor IL-18 diperlukan untuk transduksi sinyal.
Meskipun tidak terdapat homolog IL-18 dari IL-1ra, sebuah molekul diketahui
sebagai protein pengikat-IL-18 terikat pada IL-18 matur terlarut dan mencegahnya
untuk terikat pada kompleks IL-18R. Baru-baru ini, telah menjadi jelas bahwa
terdapat famili reseptor homolog terhadap molekul IL-1R1 dan IL-18R,14 yang
memiliki motif TIR yang sama. Semua ini memiliki jalur persinyalan analog yang
dimulai oleh molekul adaptor MyD88.

Ketika IL-1 yang dihasilkan oleh epidermis diidentifikasi pertama kali, diamati
bahwa baik epidermis dan stratum korneum intak mengandung aktivitas IL-1
signifikan, yang mengarahkan pada konsep bahwa epidermis merupakan pelindung
dari IL-1 tersekuestrasi yang mengelilingi sel induk, menanti untuk dilepas saat
cedera. Baru-baru ini, diamati bahwa IL-1ra kadar tinggi terdapat di dalam
keratinosit; namun, percobaan berulang menunjukkan bahwa pada seluruh kasus
nyata, jumlah IL-1 yang ada cukup untuk mengatasi adanya potensi inhibisi yang
dimediasi oleh IL-1ra. Penelitian saat ini telah menunjukkan bahwa stres mekanik
pada keratinosit memungkinkan pelepasan sejumlah besar IL-1 tanpa adanya
kematian sel. Pelepasan IL-1 menginduksi ekspresi molekul adhesi endotel, antara
lain E-selektin, molekul adhesi interseluler-1 (ICAM-1), dan molekul adhesi sel
vaskuler-1 (VCAM-1), dan juga kemotaktik dan mengaktivasi kemokin. Hal ini
tidak hanya menarik monosit dan granulosit namun juga sub-populasi spesifik dari
sel T memori yang membawa antigen limfosit kutaneus di permukaan selnya. Sel
T memori positif untuk antigen limfosit kulit banyak terdapat pada kulit yang
meradang, menyusun mayoritas sel T yang ada. Maka dari itu, cedera apa pun pada
kulit, tak peduli sekecil apa pun, melepaskan IL-1 dan menarik populasi dari sel T
memori ini. Jika mereka menemui antigen mereka di lingkungan mikro ini, aktivasi
dan produksi sitokin lanjutan akan meningkatkan respons inflamasi. Hal ini telah
diajukan sebagai dasar dari observasi klinis dari inflamasi sebagai respons terhadap
trauma, diketahui sebagai reaksi Koebner.

Beberapa ilmu biologi yang bekerja dengan menghambat fungsi IL-1 telah
dikembangkan untuk penggunaan klinis, antara lain rekombinan IL-1Ra (anakinra),
sebuah antibodi terhadap IL-1β (canakinumab), dan protein fusi Fc IgG yang
melibatkan domain pengikat ligan dari IL-1R tipe 1 dan IL-1RAcP (rilonacept,
diketahui pula sebagai IL-1Trap). Semua obat ini ampuh untuk melawan inflamasi
terinduksi-IL-1 yang berhubungan dengan kelompok penyakit autoinflamasi langka
yang disebut sindrom terkait-kriopirin periodik. Anakinra pada awalnya disetujui
oleh FDA sebagai terapi untuk rheumatoid arthritis dewasa. Inhibisi IL-1 juga diuji
sebagai terapi untuk gout, sebuah arthritis inflamasi yang dipicu oleh aktivasi
termediasi-asam urat dari inflamasom yang menghasilkan IL-1β.

Faktor Nekrosis Tumor

TNF-α merupakan prototipe untuk famili dari molekul persinyalan yang memediasi
efek biologisnya melalui famili molekul reseptor terkait. TNF-α pada awalnya
dikloning atas dasar kemampuannya untuk memediasi dua efek biologis yang
menarik: (1) nekrosis hemoragik tumor maligna dan (2) kakeksia terkait-inflamasi.
Meskipun TNF-α menghasilkan banyak dari efek biologisnya sebagai mediator
terlarut, TNF-α yang baru disintesis sebagai protein transmembran di permukaan
sel. Metalopoteinase spesifik diketahui sebagai enzim konversi-TNF-α (TACE)
bertanggung jawab bagi sebagian besar pelepasan TNF-α oleh sel T dan sel
myeloid. Kerabat terdekat dari TNF-α adalah TNF-β, disebut juga sebagai
limfotoksin α (LT-α). Molekul lainnya yang terkait dalam famili TNF antara lain
limfotoksin β (LT- β) yang bersama dengan LT-α membentuk heterotrimer LT-
α1β2, Fas ligan (FasL), ligan induksi-apoptosis terkait-TNF (TRAIL), aktivator
reseptor ligan NF-κB (RANKL), dan ligan CD40 (CD154). Meskipun beberapa dari
anggota famili TF lainnya ini belum dianggap sebagai sitokin, struktur mereka
(semua merupakan protein membran tipe II dengan N-terminus intraseluler dan C-
terminus ekstraseluler) dan mekanisme persinyalan yang berkaitan erat dengan
yang terdapat pada TNF. Bentuk terlarut dari TNF-α, LT-α, dan FasL adalah
homotrimer, dan bentuk dominan dari LT-β adalah heterotrimer LT-α1β2 terikat-
membran. Trimerisasi dari anggota famili reseptor TNF oleh ligan trimeris mereka
tampak dibutuhkan untuk inisiasi persinyalan dan ekspresi dari aktivitas biologis.

Karakterisasi awal dari reseptor TNF mengarahkan pada penemuan dua protein
reseptor yang mampu mengikat TNF-α dengan afinitas tinggi. Reseptor p55 untuk
TNF (TNFR1) bertanggung jawab untuk sebagian besar aktivitas biologi dari TF,
namun reseptor TNF p75 (TNFR2) juga mampu melakukan transduksi sinyal (tak
seperti IL-1R2, yang hanya bekerja sebagai wadah biologi untuk IL-1). TNFR1 dan
TNFR2 memiliki kaitan erat homologis yang substansial dan keduanya terdapat
pada sebagian besar jenis sel. Meski begitu, terdapat beberapa perbedaan di antara
kedua TNFR.

Tidak seperti reseptor sitokin dari beberapa famili besar lainnya, persinyalan TNF
tidak melibatkan jalur JAK/STAT. TNF-α memicu dua jenis respons pada sel: (1)
efek pro-inflamasi, dan (2) induksi kematian sel apoptosis (Gambar 12-6). Efek
pro-inflamasi dari TNF-α, yang meliputi regulasi naik dari ekspresi molekul adhesi
dan induksi sitokin dan kemokin sekunder, sebagian besar berasal dari aktivasi NF-
κB dan dapat ditransduksikan melalui TNFR1 dan TNFR2. Induksi apoptosis
melalui persinyalan melalui TNFR1 bergantung pada daerah yang diketahui
sebagai death domain yang tidak ada pada TNFR2, sama halnya pada interaksi
dengan protein tambahan dengan death domain di dalam kompleks persinyalan
TNFR1. Persinyalan dimulai melalui pengikatan ligan ke TNFR1, Fas, atau death
domain lain yang mengandung reseptor di famili TNF pada akhirnya mengarah
pada aktivasi caspase 8 dan 10 dan perubahan nuklear dan fragmentasi DNA yang
menunjukkan terjadinya apoptosis.
Gambar 12-6. Dua luaran berbeda dari persinyalan melalui faktor nekrosis tumor reseptor 1
(TNFR1). Bertemunya TNFR1 dengan faktor nekrosis tumor trimer-α (TNF-α) dapat memicu
apoptosis dan/atau aktivasi faktor nuklir κB (NF-κB). Kedua proses melibatkan domain kematian
terkait TNFR protein adaptor (TRADD), yang berhubunga dengan TNFR1 via interaksi antara
“death domain” (DD) pada kedua protein. Induksi apoptosis terjadi ketika protein mengandung
domain kematian Fas berhubungan dengan TRADD. FADD juga mengandung DED yang
berinteraksi dengan caspase 8 untuk menginisiasi proses apoptosis.

Setidaknya dua anggota famili TNFR (TNFR1 dan reseptor LT-β) juga
berkontribusi dalam perkembangan anatomi normal sistem limfoid. Tikus yang
kekurangan TNF-α kekurangan pusat germinal dan DC folikuler. TNFR1 mutan
pada tikus menunjukkan abnormalitas yang sama ditambah tidak adanya bercak
Peyer. Tikus dengan mutasi nul pada LT-α atau LT-β memiliki abnormalitas lebih
lanjut dalam organogenesis limfoid dan gagal mengembangkan LN perifer.

TNF-α merupakan mediator penting inflamasi kulit, dan ekspresinya diinduksi


dalam perjalanan hampir seluruh respons inflamasi di kulit. keratinosit manusia dan
lapisan sel keratinosit normal memproduksi jumlah yang cukup dari TNF-α setelah
stimulasi oleh LPS atau sinar UV. Inflamasi kulit yang distimulasi oleh iritan dan
sensitizer kontak berhubungan dengan induksi kuat produksi TNF-α oleh
keratinosit. Paparan pada TNF-α menginduksi migrasi LC ke LN drainase,
memungkinkan sensitisasi sel T induk. Satu mekanisme molekuler yang dapat
berkontribusi pada migrasi akibat-TNF-α dari LC ke LN adalah penurunan ekspresi
molekul adhesi E-kadherin setelah paparan pada TNF-α. Induksi CC reseptor
kemokin 7 (CCR7) pada sel penunjuk-antigen (APC) epidermis dan dermis
berkorelasi dengan pergerakan ke drainase limfatik. TNFR dominan yang
diekspresikan oleh keratinosit adalah TNFR1. Putaran persinyalan autokrin
melibatkan TNF-α dan TNFR1 dari keratinosit menyebabkan produksi keratinosit
dari sitokin sekunder terinduksi-TNF.

Peran utama dari TNF-α dalam penyakit inflamasi, antara lain rheumatoid arthritis
dan psoriasis, telah menjadi jelas dari studi-studi klinis. Obat-obat klinis yang
menarget jalur TNF antara lain antibodi anti-TNF-α infliximab, antibodi anti-TNF-
α dari manusia adalimumab, dan reseptor TNF terlarut etanercept. Obat-obat dari
kelas ini telah disetujui FDA untuk terapi beberapa penyakit autoimun dan
inflamasi, antara lain penyakit Crohn dan rheumatoid arthritis. Tiga obat anti-TNF
ini juga disetujui FDA untuk terapi psoriasis dan arthritis psoriasis. Kelas obat ini
juga memiliki potensi untuk bermanfaat dalam terapi penyakit kulit inflamasi
lainnya. Sebaliknya, mereka tidak efektif untuk seluruh penyakit autoimun –
multipel sklerosis tampak sedikit memburuk setelah terapi dengan obat-obat ini.
Antagonis TNF merupakan obat-obat imunomodulator kuat, dan kehati-hatian
diperlukan dalam penggunaannya. Kasus-kasus limfoma sel T kutaneus yang pada
awalnya dianggap menunjukkan psoriasis telah berlanjut dengan cepat ke penyakit
fulminan setelah terapi dengan antagonis TNF. Antagonis TNF dapat pula
memungkinkan terlewatnya infeksi mikrobakteri laten dari kontrol imun, dengan
keluaran yang berpotensi mematikan untuk pasien.

Famili Sitokin IL-17

IL-17 (dikenal juga sebagai IL-17A) merupakan anggota famili terkait sitokin yang
pertama kali disebut yang saat ini meliputi IL-17B hingga F. IL-17A dan IL-17F
memiliki aktivitas pro-inflamasi yang sama, terikat pada reseptor heterodimer yang
tersusun atas IL-17RA dan IL-17RC rantai reseptor yang sama, dan bekerja untuk
mencetuskan perekrutan neutrofil dan menginduksi produksi peptida anti-mikroba.
Spesies IL-17 ini umumnya berfungsi dalam pertahanan imun melawan spesies
patogen bakteri dan jamur ekstraseluler. Mutasi pada STAT3 yang berhubungan
dengan sindrom hiper-IgE memblok perkembangan sel Th17, sumber sel penting
dari IL-17, dan mengarahkan pada infeksi kulit berulang oleh Staphylococcus
aureus dan Candida albicans.23,24 Belum banyak yang diketahui mengenai kerja
dari IL-17B, C, dan D. IL-17E, disebut juga dengan IL-25, merupakan produk dari
sel-sel Th2 dan sel mast yang mengirim sinyal melalui IL-17RB. sebanyak lima
rantai reseptor untuk famili sitokin IL-17 telah diidentifikasi, namun bagaimana
masing-masing rantai reseptor berhubungan untuk membentuk reseptor untuk
seluruh anggota famili IL-17 masih belum diketahui. Rantai reseptor IL-17 ini
homolog satu sama lain namun menunjukkan area yang sangat terbatas pada
homologi terhadap famili mayor reseptor sitokin lainnya. Peningkatan ketertarikan
terbaru pada sel-sel Th17 dan seluruh famili IL-17 berkaitan erat dengan
pengamatan bahwa imunopatologi dari penyakit autoimun pada pasien manusia dan
tikus coba sering berhubungan dengan perluasan berlebihan dari sel-sel Th17.
Temuan ini menimbulkan keinginan kuat dalam menarget aksis persinyalan IL-17
dalam terapi sejumlah kelainan kulit. memang, terapi biologis anti-IL-17 telah
terbukti sangat berhasil dalam mengobati pasien dengan psoriasis. Dua antibodi
monoklonal manusia untuk IL-17A, secukinumab dan ixekizumab, saat ini telah
disetujui untuk digunakan pada plak kronis sedang hingga berat psoriasis degan
sejumlah terapi lainnya dalam penelitian klinis. Maka, sitokin yang diproduksi oleh
sel-sel Th17 dan reseptor yang mengalirkan sinyal ini dapat berbalik menjadi target
yang bermanfaat untuk terapi yang dirancang untuk menghilangkan autoimunitas
(Gambar 12-7).
Gambar 12-7. Aksis mediator terlarut Th17 memiliki peran utama dalam patogenesis psoriasis.
Setelah stimulus seperti trauma atau infeksi pada orang yang terpredisposisi secara genetik, sel
dendritik penghuni menghasilkan sitokin pro inflamasi pada lokasi cedera dan jaringan limfoid
sekunder, menyebabkan patogen sel Th17. Sel Th17 menghasilkan sitokin seperti IL-17, IL-21,
dan IL-22. Sitokin seperti IL-22 menginduksi hiperplasia keratinosit.

Ligan dari Famili Reseptor Sitokin Kelas I (Reseptor Hematopoietin)

Famili reseptor hematopoietin (diketahui pula sebagai famili reseptor sitokin kelas
I) merupakan famili reseptor sitokin yang terbesar menyusun sejumlah glikoprotein
terikat-membran tipe I yang terkait secara struktural. Domain sitoplasma dari
reseptor ini berhubungan dengan molekul torosin kinase non reseptor, antara lain
JAK kinase dan famili Src kinase. Setelah pengikatan ligan dan oligomerisasi
reseptor, tirosin kinase non reseptor yang berhubungan ini memfosforilasi substrat
intraseluler, yang menyebabkan transduksi sinyal. Kebanyakan reseptor rantai-
multipel dalam famili reseptor hematopoietin terdiri dari sub-unit ratai sitokin-
spesifik α dengan satu atau lebih sub-unit reseptor. Lima subunit reseptor yang
terbagi yang telah disebutkan hingga kini: (1) rantai γ umum (γc); (2) rantai β umum
yang digunakan bersama antara reseptor IL-2 dan IL-5; (3) rantai β umum yang
berbeda yang digunakan bersama antara reseptor faktor stimulasi-koloni granulosit-
makrofag (GM-CSF), IL-3, dan IL-5; (4) rantai IL-12Rβ2 digunakan bersama oleh
reseptor IL-12 dan IL-23; dan (5) molekul glikoprotein 130 (gp130), yang
berpartisipasi dalam persinyalan oleh IL-6 dan sitokin terkait.

Sitokin dengan Reseptor yang Melibatkan Rantai γc

Kompleks reseptor yang menggunakan rantai γc adalah reseptor IL-2, IL-4, IL-7,
IL-9, IL-13, IL-15, dan IL-21. Dua dari reseptor ini, IL-2R dan IL-15R, juga
menggunakan rantai IL-2Rβc. rantai γc secara fisik berhubungan dengan JAK3, dan
aktivasi JAK3 sangat penting bagi sebagian besar persinyalan yang diinisiasi
melalui kelompok reseptor sitokin ini.25

Interleukin-2 dan Interleukin-15: IL-2 dan IL-15 masing-masing dapat


mengaktifkan sel NK dan menstimulasi proliferasi sel T aktif. IL-2 merupakan
produk dari sel T aktif, dan IL-2R sebagian besar terbatas pada sel-sel limfoid. Gen
IL-15 diekspresikan oleh jaringan non-limfoid, dan transkripsinya diinduksi oleh
radiasi UVB pada keratinosit dan fibroblas dan oleh LPS pada monosit dan DC.
Beberapa isoform dari IL-15Rα ditemukan pada bermacam sel hematopoietik dan
non-hematopoietik. Kompleks IL-2R dan IL-15R dari limfosit memiliki hingga tiga
rantai reseptor. Afinitas dari IL-2R dan IL-15R untuk ligan masing-masing dapat
diregulasi, dan hingga taraf tertentu, IL-2 dan IL-15 melengkapi satu sama lain.
Kompleks reseptor dengan afinitas tertinggi untuk masing-masing ligan (~10-11 M)
terdiri dari IL-2Rβc dan rantai γc, sama halnya dengan rantai α-nya (IL-2Rα, atau
CD25, dan IL-15Rα). γc dan IL-2Rβc tanpa rantai α membentuk reseptor fungsional
dengan afinitas lebih rendah untuk kedua ligan )10-8 sampai 10-10 M). Meskipun
kedua ligan mentransmisikan sinyal melalui rantai γc, sinyal ini menimbulkan
respons yang berbeda namun tumpang tindih pada berbagai sel. Aktivasi sel T CD4
induk oleh reseptor sel T dan molekul kostimulator menginduksi ekspresi IL-2, IL-
2Rα, dan IL-2Rβc, yang menyebabkan proliferasi hebat. Stimulasi diperpanjang
dari reseptor sel T dan IL-2R menyebabkan ekspresi FasL dan kematian sel.
Meskipun persinyalan IL-2 memfasilitasi kematian sel T CD4 dalam respons
terhadap paparan berlanjut dari antigen, IL-5 menghambat kematian sel termediasi-
IL-2 mengingat sitokin ini menstimulasi pertumbuhan. Sama halnya, ketika IL-15
meningkatkan proliferasi dari CD8 sel T memori, IL-2 menghambatnya. IL-15 juga
terlibat dalam ketahanan homeostatis dari sel T CD8, sel NK, dan sel T NK. Peran
biologis yang berlawanan ini diilustrasikan dengan tikus yang kekurangan IL-2 atau
IL-2Rα yang mengalami penyakit autoimun dan tikus yang kekurangan IL-15 atau
IL-15Rα, yang mengalami limfopenia dan defisiensi imun. Maka, ketika IL-15
tampak memiliki peran penting dalam meningkatkan fungsi efektor sel T spesifik-
antigen, IL-2 terlibat dalam ketahanan sel T autoreaktif.26

Interleukin-4 dan Interleukin-3: IL-4 dan IL-3 merupakan produk dari sel Th2
aktif yang memiliki homologi struktural terbatas yang sama (~30%) dan aktivitas
biologi yang tumpang tindih namun jelas. Reseptor spesifik untuk IL-4, yang tidak
mengikat IL-3, ditemukan dalam sel T dan sel NK. Terdiri dari IL-4Rα (CD124)
dan γc dan mentransmisi sinyal melalui JAK1 dan JAK3. kompleks reseptor kedua
yang dapat mengikat baik IL-4 maupun IL-13 ditemukan pada keratinosit, sel
endotel, dan sel non hematopoietin lainnya. Hal ini terdiri dari IL-13Rα1 dan IL-
4Rα dan mentransmisi sinyal melalui JAK1 dan JAK2. Reseptor ini diekspresikan
dalam kadar yang rendah pada sel yang istirahat, dan ekspresinya akan meningkat
oleh berbagai sinyal aktivasi. Menariknya, ketika paparan monosit terhadap IL-4
atau IL-13 menekan ekspresi IL-4Rα dan IL-13Rα1, efek yang berlawanan terjadi
pada keratinosit. Kedua jalur transduksi sinyal tampak bergabung dengan aktivasi
STAT6, yang mana dibutuhkan dan cukup untuk mendorong diferensiasi Th2. IL-
13Rα2 merupakan reseptor permukaan sel yang homolog dengan IL-13Rα1 yang
secara spesifik terikat pada IL-13 namun tidak diketahui mentransmisikan sinyal
apa pun.25

Efek biologis dari bertemunya reseptor IL-4 bervariasi tergantung pada jenis sel
tertentu namun sebagian besar mempertahankan prinsip utamanya sebagai faktor
pertumbuhan diferensiasi untuk sel-sel Th2. Paparan dari sel T induk pada IL-4
menstimulasi mereka untuk berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel-sel Th2,
yang memproduksi lebih banyak IL-4, yang kemudian menyebabkan stimulasi
autokrin yang memperpanjang respons Th2. Gen pengkode IL-4 dan IL-3 terletak
dalam sebuah klaster dengan IL-5 yang mengalami perubahan struktur selama
diferensiasi Th2 yang berhubungan dengan peningkatan ekspresi. Meskipun sel T
induk dapat membuat IL-4 dalam kadar rendah saat aktif, IL-4 juga diproduksi oleh
sel T NK aktif. Sel mast dan basofil juga melepaskan IL-4 imatur dari granula
sekretorik sebagai respons terhadap sinyal termediasi-FcϵRI. Aktivitas yang
menonjol dari IL-4 merupakan stimulasi dari pergantian kelas dari gen
imunoglobulin sel B. Nuosit dan sel helper natural merupakan populasi sel efektor
imun bawaan yang baru-baru ini teridentifikasi yang memberikan sumber dini IL-
13 selama infeksi cacing. Sebagai faktor penting dalam diferensiasi dan fungsi
efektor Th2, IL-4 dan IL-13 merupakan mediator imunitas atopi. Memang, terapi
yang menarget IL-4 telah terbukti bermanfaat dalam terapi dermatitis atopi.27 selain
mengendalikan perilaku sel efektor, mereka juga bekerja langsung pada sel jaringan
sekitar, seperti reaksi inflamasi jalan napas.28

Interleukin-9 dan Interleukin-21: IL-9 merupakan produk dari sel Th2 aktif yang
terpapar TGF-β yang bekerja sebagai faktor pertumbuhan autokrin dan juga
mediator inflamasi.29 Sitokin ini juga diproduksi oleh sel mast sebagai respons
terhadap IL-10 atau faktor sel stem. IL-9 menstimulasi proliferasi dari sel T dan B
dan meningkatkan ekspresi imunoglobulin E oleh sel B. IL-9 juga mengeluarkan
efek-efek pro-inflamasi pada sel mast dan eosinofil. Tikus dengan defisiensi IL-9
juga menunjukkan defisiensi pada sel mast dan diferensiasi sel goblet. IL-9 dapat
dikelompokkan dengan IL-4 dan IL_13 sebagai sitokin yang berfungsi sebagai
efektor proses inflamasi alergi dan dapat berperan penting dalam asma dan kelainan
alergi. Namun, data terbaru yang muncul mengimplikasikan peran penting bahwa
IL-9 berperan dalam aktivitas antimelanoma.12,30 IL-21 juga merupakan produk
yang dibuat oleh Th2, TH17, dan Tfh yang mensinyalkan melalui reseptor yang
tersusun atas rantai α spesifik (IL-21R) yang homolog dengan rantai α dan γc IL-
4R.31 Tidak adanya reseptor IL-21 intak yang berhubungan dengan respons Th2
terganggu.32
Interleukin-7 dan Limfopoietin Struma Timus: Mutasi yang menghilangkan
fungsi IL-7, IL-7Rα (CD127), γc, atau JAK3 pada tikus atau manusia menyebabkan
imunodefisiensi berat sebagai hasil dari deplesi sel T dan NK.25 Hal ini diakibatkan
oleh peran IL-7 dalam meningkatkan ekspansi limfosit dan meregulasi pengaturan
gen reseptor antigen mereka. IL-7 merupakan mitogen poten dan faktor ketahanan
untuk limfosit imatur pada sumsum tulang dan timus. Fungsi kedua dari IL-7 adalah
memodifikasi fungsi sel efektor dalam fase reaktif dari respons imun tertentu. IL-7
mentransmisi sinyal aktivasi pada sel T matur dan sel B aktif tertentu. IL-7
merupakan sitokin signifikan khusus untuk limfosit di kulit dan jaringan epitel
lainnya. Hal ini diekspresikan oleh keratinosit secara teratur, dan ekspresi ini
dianggap sebagai bagian dari dialog persinyalan resiprokal di antara sel T epidermis
dendritik dan kertinosit pada kulit hewan. Keratinosit melepaskan IL-7 dalam
respons terhadap IFN-γ, dan sel T dendritik epidermis mensekresi IFN-γ sebagai
respons terhadap IL-7.

Sebuah sitokin terkait-IL-7 yang menggunakan satu rantai reseptor IL-7 sebagai
bagian dari reseptornya adalah limfopoietin struma timus (TSLP). TSLP awalnya
diidentifikasi sebagai sitokin baru yang dihasilkan oleh lapisan sel struma timus
yang dapat bekerja sebagai faktor pertumbuhan untuk lapisan sel T dan B. Reseptor
TSLP terdiri dari IL-7Rα dan rantai reseptor kedua (TSLPR) yang homolog namun
berbeda dari rantai γc. TSLP telah menarik perhatian karena kemampuannya dalam
memperbaiki DC menjadi stimulator yang lebih kuat dari sel Th2. Aktivitas ini
dapat memungkinkan TSLP untuk mengatur perkembangan beberapa jenis
penyakit alergi.33,34

Sitokin dengan Reseptor yang Menggunakan Rantai β Reseptor Interleukin-3

Reseptor untuk IL-3, IL-5, dan GM-CSF terdiri dari rantai α spesifik-sitokin unik
yang berpasangan dengan rantai β umum yang diketahui sebagai IL-3Rβ atau βc
(CD131). Masing-masing faktor ini bekerja pada sekelompok sel-sel hematopoietin
muda.35 IL-3, yang sebelumnya diketahui sebagai faktor stimulasi-koloni
multilapisan, secara prinsip merupakan hasil dari sel T CD4+ dan menyebabkan
proliferasi, diferensiasi, dan pembentukan koloni dari berbagai sel-sel myeloid dari
sumsum tulang. IL-5 merupakan produk dari sel Th2 CD4+ dan sel mas aktif yang
membawa sinyal ke sel B dan eosinofil. IL-5 memiliki efek kostimulasi pada sel B
yaitu meningkatkan proliferasi dan ekspresi imunoglobulin ketika mereka bertemu
antigen yang berkaitan. Bersama dengan kemokin penarik-eosinofil diketahui
sebagai ligan kemokin CC 11 atau eotaksin, IL-5 memiliki peran utama dalam
akumulasi eosinofil yang menemani infeksi parasit dan beberapa proses inflamasi
kulit. IL-5 tampak dibutuhkan untuk menghasilkan sekumpulan prekursor eosinofil
dalam sumsum tulang yang dapat dimobilisasi secara cepat ke dalam darah, namun
peran eotaksin terfokus pada perekrutan dari eosinofil ini dari darah ke lokasi
jaringan tertentu. GM-CSF merupakan faktor pertumbuhan untuk progenitor
myeloid yang dihasilkan oleh sel T aktif, fagosit, keratinosit, fibrobas, dan sel
endotel vaskuler. Selain perannya dalam hematopoiesis awal, GM-CSF memiliki
efek kuat pada makrofag dan DC. Kultur in vitro dari LC murni dengan adanya
GM-CSF meningkatkan transformasi mereka menjadi DC matur dengan potensi
imunostimulasi maksimal untuk sel T induk. Efek dari GM-CSF pada DC untuk
memicu imunitas antitumor terapeutik ketika sel tumor dirancang untuk
mengekspresikannya.36,37

Interleukin-6 dan Sitokin Lainnya dengan Reseptor yang Menggunakan


Glikoprotein 130

Reseptor untuk sekelompok sitokin, antara lain IL-6, IL-11, IL-27, faktor inhibisi
leukemia, M onkostatin, faktor neurotrofi silier, dan kardiotrophin-1, berinteraksi
dengan anggota famili reseptor hematopoietin, gp130, yang tidak tampak
berinteraksi dengan ligan apa pun sendiri. molekul gp130 direkrut ke dalam
kompleks persinyalan dengan rantai reseptor lainnya ketika mereka bertemu
dengan ligan yang berkaitan dan menyebabkan transduksi sinyal.

IL-6 merupakan sitokin yang paling diteliti secara menyeluruh yang menggunakan
gp130 untuk persinyalan dan bekerja sebagai paradigma untuk diskusi efek biologi
dari famili sitokin ini. IL-6 merupakan contoh lain dari sitokin yang sangat
pleiotropis dengan berbagai efek. Berbagai nama yang berbeda (antara lain IFN-β2,
faktor stimulasi sel B 2, faktor pertumbuhan plasmasitoma, faktor diferensiasi sel
T sitotoksik, dan faktor stimulasi-hepatosit) digunakan untuk IL-6 sebelum
diketahui bahwa satu spesies molekuler bertanggung jawab dari seluruh aktivitas
ini. IL-6 bekerja pada variasi luas sel dari sumber hematopoietik. IL-6 menstimulasi
sekresi imunoglobulin oleh sel B dan memiliki efek mitogen pada lapisan sel B dan
plasmasitoma. IL-6 juga meningkatkan maturasi megakariosit dan diferensiasi sel
myeloid. Tidak hanya berpartisipasi dalam perkembangan hematopoietik dan
respons imun reaktif, namun IL-6 juga merupakan mediator pusat dari respons fase-
akut sistemik. Peningkatan pada kadar IL-6 yang beredar menstimulasi hepatosit
untuk mensintesis dan melepaskan protein fase-akut.

Terdapat dua jalur transduksi sinyal berbeda yang dipicu oleh IL-6. Yang pertama
dimediasi oleh molekul gp130 ketika mengalami dimerisasi setelah interaksi oleh
kompleks IL-6 dan IL6Rα. Homodimerisasi dari gp130 dan JAK kinase-nya yang
berhubungan (JAK1, JAK2, Tyk2) menyebabkan aktivasi STAT3. Jalur kedua dari
transduksi sinyal gp130 melibatkan Ras dan kaskade protein kinase teraktivasi-
mitogen dan menyebabkan fosforilasi dan aktivasi faktor transkripsi yang awalnya
dirancang faktor nuklir dari IL-6.

IL-6 merupakan sitokin penting untuk kulit dan merupakan subjek disregulasi pada
beberapa penyakit manusia, termasuk beberapa dengan manifestasi kulit. IL-6
dihasilkan dengan cara teratur oleh keratinosit, fibroblas, dan sel endotel vaskuler
dan juga oleh leukosit yang menginfiltrasi kulit. IL-6 dapat menstimulasi proliferasi
keratinosit manusia dalam beberapa kondisi. Psoriasis merupakan satu dari
beberapa penyakit inflamasi kulit yang mana dilaporkan terdapat peningkatan
ekspresi IL-6. Human herpesvirus 8 (HHV8) menghasilkan homolog virus dari IL-
6 yang terlibat dalam patogenesis penyakit terkait-HHV8, antara lain sarkoma
Kaposi dan limfoma berbasis-rongga tubuh.

Sitokin lainnya yang menggunakan gp130 sebagai transduser sinyal memiliki


beragam bioaktivitas. IL-11 menghambat produksi sitokin inflamasi dan telah
menunjukkan beberapa aktivitas terapeutik pada pasien dengan psoriasis. IL-11
eksogen juga menstimulasi produksi platelet dan telah digunakan untuk menangani
trombositopenia yang terjadi setelah kemoterapi.

Anggota famili IL-6, IL-31, telah diketahui sebagai mediator penting dari penyakit
alergi kulit dan dermatitis atopi, kemungkinan melalui stimulasi gatal.38 Sumber
utama dari produksi IL-31 adalah limfosit T CD4+ aktif, khususnya sel Th2, sel
mast, makrofag, dan DC. Berlawanan dengan seluruh anggota famili IL-6 lainnya,
IL-31 tidak menggunakan gp130 sebagai subunit reseptor. Sebaliknya, kompleks
reseptor yang berhubungan terdiri atas subunit OSMRβ dan subunit IL-31RA, yang
memiliki 28% homologi sekuens terhadap gp130.39 Kadar IL-31 serum telah
berhubungan secara langsung dengan derajat beratnya penyakit pada dermatitis
atopi, dan hewan coba telah menunjukkan peran IL-31 dalam patogenesis kompleks
dari gejala gatal pada dermatitis atopi. Selain itu, IL-31 bekerja secara langsung
untuk menghambat diferensiasi keratinosit dan ekspresi filaggrin, kemudian
mengganggu fungsi barier kulit pada dermatitis atopi. Untungnya, penelitian awal
dari antibodi monoklonal yang menarget IL-31 pada pasien dengan dermatitis atopi
telah terbukti dapat menurunkan pruritus dan sulit tidur. Penelitian lebih lanjut pada
IL-31 dapat memberikan terapi baru untuk terapi dermatitis atopi dan gatal.

Interleukin-12, Interleukin-23, Interleukin-27, dan Interleukin-35: Sitokin


Penting dalam Pengaturan Respons T Helper 1 dan T Helper 17

Famili sitokin IL-12 antara lain IL-12, IL-23, IL-27, dan IL-35. IL-12 berbeda dari
sebagian besar sitokin lainnya yaitu bentuk aktifnya merupakan heterodimer dari
dua protein, p35 dan p40. IL-12 umumnya merupakan produk dari APC seperti DC,
monosit, makrofag, dan sel B tertentu dalam respons terhadap komponen bakteri,
GM-CSF, dan IFN-γ. Sedangkan keratinosit aktif merupakan sumber tambahan dari
iL-12 pada kulit. keratinosit manusia secara konstitutif membuat subunit p35,
ekspresi dari subunit p40 dapat terinduksi oleh stimulus seperti alergen kontak,
ester phorbol, dan radiasi UV.
IL-12 merupakan sitokin imunoregulator penting yang merupakan pusat dari
inisiasi dan pemeliharaan respons Th1. Respons Th1 yang bergantung pada IL-12
memberikan imunitas protektif terhadap patogen bakteri intraseluler. IL-12 juga
memiliki efek stimulan pada sel NK, meningkatkan proliferasinya, fungsi
sitotoksik, dan produksi sitokin, meliputi IFN-γ. IL-12 telah ditunjukkan aktif
dalam menstimulasi imunitas protektif antitumor pada sejumlah hewan coba.40

Dua rantai yang merupakan bagian dari reseptor permukaan sel untuk IL-12 telah
dikloning. Keduanya homolog ke rantai β lainnya pada famili reseptor
hematopoietin dan dinamakan β1 dan β2. Rantai β1 berhubungan dengan Tyk2 dan
rantai β2 berinteraksi langsung dengan JAK2. Komponen persinyalan dari IL-12R
adalah rantai β2. Rantai β2 diekspresikan pada Th1 namun tidak pada sel Th2 dan
tampak penting untuk komitmen dari sel T pada produksi sitokin tipe 1. Persinyalan
IL-12 menginduksi fosforilasi STAT1, STAT3, dan STAT4, namun STAT4
esensial untuk induksi dari respons Th1.

IL-23 merupakan sitokin heterodimer dalam famili IL-12 yang terdiri dari rantai
p40 pada IL-12 dalam hubungannya dengan rantai p19 yang berbeda. IL-23
memiliki aktivitas yang tumpang tindih dengan IL-12 namun juga menginduksi
proliferasi dari sel T memori. Ketertarikan pada IL-23 muncul dari observasi bahwa
IL-23 meningkatkan diferensiasi sel T yang memproduksi IL-17 (subset Th17).
Reseptor IL-23 terdiri dari dua rantai: (1) rantai IL-12Rβ1 yang membentuk bagian
dari reseptor IL-12 dan (2) reseptor IL-23 spesifik.41

Anggota ketiga dari famili IL-12 yang ditemukan adalah IL-27. IL-27 juga
merupakan heterodimer dan terdiri dari sebuah subunit yang disebut p28 yang
homolog terhadap p35 IL-12 dan subunit kedua yang diketahui sebagai EBI3 yang
homolog terhadap p40 IL-12. IL-27 berperan dalam induksi awal respons Th1.
Reseptor IL-27 terdiri dari reseptor yang disebut WSX-1 yang berhubungan dengan
molekul transduser-sinyal gp130.41,42

Anggota paling baru dari famili IL-12 adalah IL-35. IL-35 heterodimer tersusun
atas rantai p35 dari IL-12 yang berhubungan dengan rantai EBI3 IL-27β.
Berlawanan dengan sitokin famili IL-12 lainnya, IL-35 secara selektif dibentuk
oleh sel Treg, meningkatkan pertumbuhan sel Treg, dan menekan aktivitas sel
Th17.43

Famili sitokin IL-12 telah muncul sebagai target yang menjanjikan untuk
farmakoterapi anti-sitokin. Pendekatan yang telah dikembangkan hingga saat ini
menarget baik IL-12 dan IL-23 dengan antibodi monoklonal yang diarahkan kepada
subunit p40 yang merupakan bagian dari kedua sitokin. Ustekinumab merupakan
antibodi monoklonal anti-manusia p40 yang menunjukkan aktivitas terapeutik pada
psoriasis dibandingkan inhibitor TNF dan telah mendapat persetujuan FDA untuk
terapi psoriasis.44 Perkembangan dari terapi anti-p40 masih terlambat beberapa
tahun di belakang obat-obat anti-TNF-α, namun perkembangan biologi anti-p40
tambahan untuk penggunaan klinis masih diharapkan, terapi baru menarget p19,
yang akan secara spesifik memblok IL-23, juga masih dalam perkembangan untuk
penggunaan secara klinis pada psoriasis.

Ligan Famili Reseptor Sitokin Kelas II

Kelas mayor kedua dari reseptor dengan ciri-ciri umum meliputi dua jenis reseptor
untuk IFN, IL-10R, dan reseptor untuk sitokin terkait-IL-10 tambahan, antara lain
IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, dan IL-26.

Interferon: Prototipe Persinyalan Sitokin melalui Jalur JAK/STAT: IFN


merupakan salah satu dari famili pertama dari sitokin yang digambarkan secara
rinci. IFN pada awalnya dibagi menjadi tiga kelas: (1) IFN-α (IFN leukosit), (2)
IFN-β (IFN fibroblas), dan (3) IFN-γ (IFN imun). IFN α dan β secara kolektif
disebut IFN tipe I, dan seluruh molekul ini mengirimkan sinyal melalui reseptor
dua-rantai yang sama (reseptor IFN-αβ).45 Reseptor IFN kedua merupakan reseptor
dua-rantai berbeda yang spesifik untuk IFN-γ. Kedua reseptor IFN ini terdapat pada
banyak jenis sel di dalam kulit dan juga jaringan lainnya. Masing-masing rantai
yang menyusun kedua reseptor IFN berhubungan dengan salah satu dari JAK
kinase (Tyk2 dan JAK1 untuk IFN-αβR, dan JAK1 dan JAK2 untuk IFN-γR).
Hanya dengan adanya kedua rantai dan dua JAK kinase yang fungsional transduksi
sinyal yang efektif dapat terjadi setelah pengikatan IFN. Kelas baru dari IFN yang
diketahui sebagai IFN-λ atau IFN tipe III saat ini telah diidentifikasi memiliki
homologi derajat rendah dengan IFN tipe I dan IL-10.46 Anggota kelas ini saat ini
adalah IL-28A, IL-28B, dan IL-29. Meskipun efek dari sitokin ini serupa dengan
IFN tipe I, mereka lebih tidak poten. IFN tipe III ini menggunakan reseptor bersama
yang tersusun atas rantai β dari reseptor IL-10 yang berhubungan dengan rantai α
reseptor IL-28.

Virus, RNA rantai-ganda, dan produk bakteri merupakan beberapa stimulan yang
meningkatkan pelepasan IFN tipe I dari sel. Plasmasitoid DC muncul sebagai
sumber seluler kuat secara khusus dari IFN tipe I. Banyak dari efek IFN tipe I secara
langsung maupun tak langsung meningkatkan resistensi inang terhadap penyebaran
infeksi virus. Efek tambahan yang dimediasi melalui IFN-αβR adalah peningkatan
ekspresi dari molekul kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) kelas I dan
stimulasi aktivitas sel NK. Tidak hanya memiliki efek antivirus yang diketahui,
namun IFN-α juga dapat memodulasi respons sel T dengan membantu
perkembangan respons sel t tipe Th1. Akhirnya, IFN tipe I juga menghambat
proliferasi berbagai jenis sel, yang memberikan rasional untuk penggunaan mereka
dalam terapi beberapa jenis keganasan. Beberapa bentuk dari IFN-α dapat
dipertimbangkan untuk penggunaan klinis pada beberapa indikasi berkisar dari
leukemia hairy cell, berbagai keganasan kulit, dan infeksi papillomavirus. Beberapa
kondisi yang sama yang berespons terhadap terapi dengan IFN tipe I juga berespons
pada obat imunomodulator topikal seperti imiquimod. Obat imidazoquinolin
sintetis ini merupakan agonis reseptor TLR7, yang ligan alaminya adalah RNA
rantai-tunggal. Stimulasi imiquimod pada sel yang mengekspresikan TLR7
mencetuskan pelepasan lokal sejumlah besar IFN tipe I dari plasmasitoid DC, yang
dapat memicu penggunaan klinis efek antivirus dan inhibisi tumor untuk kutil
genital, karsinoma superfisial sel basal, dan keratoses actinic. Resiquimod
merupakan campuran sintetik terkait yang mengaktifkan TLR7 da TLR8,
menimbulkan sedikit perbedaan spektrum dari sitokin.47
Produksi IFN-γ terbatas pada sel NK, sel T CD8, dan sel T CD4 Th1. Sel Th1
memproduksi IFN-γ setelah bertemu dengan reseptor sel T, dan IL-12 dapat
memberikan sinyal kostimulasi kuat untuk produksi IFN-γ sel T. Sel NK
menghasilkan IFN-γ sebagai respons terhadap sitokin yang dilepaskan oleh
makrofag, antara lain TNF-γ, IL-12, dan IL-18. IFN-γ memiliki aktivitas antivirus,
namun merupakan mediator yang lebih lemah dibanding IFN tipe I untuk induksi
efek semacam ini. Peran fisiologis utama dari IFN-γ adalah kapasitasnya untuk
memodulasi respons imun. IFN-γ menginduksi sintesis multipel protein yang
berperan penting dalam presentasi antigen ke sel T, antara lain glikoprotein MHC
kelas I dan II, rantai invarian, komponen Lmp2 dan Lmp7 dari proteasom, dan
transporter peptida intraseluler TAP1 dan TAP2. Perubahan ini meningkatkan
efisiensi presentasi antigen sel T CD4 dan CD8. IFN-γ juga dibutuhkan untuk
aktivasi makrofag ke potensi penuh antimikroba-nya, memungkinkan mereka untuk
mengeliminasi mikroorganisme yang mampu tumbuh secara intraseluler. Sama
dengan IFN tipe I, IFN-γ juga memiliki efek antiproliferasi kuat pada beberapa jenis
sel. Akhirnya, IFN-γ juga merupakan induktor kemokin tertentu (CXC kemokin
ligan 9 sampai 11) dan induktor molekul adhesi sel endotel (seperti, ICAM-1 dan
VCAM-1). Akibat luasnya aktivitas IFN-γ, sitokin ini merupakan sitokin sel T yang
paling mirip dalam hal perilaku dengan sitokin primer.

Interleukin-10: Sitokin “Anti-inflamasi”

IL-10 merupakan satu dari beberapa sitokin yang lebih bersifat regulator dibanding
efek stimulasi pada respons imun. IL-10 pertama kali diidentifikasi sebagai sitokin
yang diproduksi oleh sel Th2 yang menghambat produksi sitokin setelah aktivasi
sel T oleh antigen dan APC. IL-10 melakukan kerjanya melalui reseptor permukaan
sel yang ditemukan pada makrofag, DC, neutrofil, sel B, sel T, dan sel NK. Rantai
pengikat-ligan dari reseptor homolog terhadap reseptor untuk IFN-α/β dan IFN-γ,
dan persinyalan dimediasi melalui reseptor IL-10 menggunakan jalur JAK/STAT.
IL-10 mengikat pada reseptornya mengaktifkan JAK1 dan Tyk2 kinase dan
menyebabkan aktivasi STAT1 dan STAT3. Efek dari IL-10 pada APC seperti
monosit, makrofag, dan DC meliputi inhibisi ekspresi MHS kelas II dan molekul
kostimulasi (seperti, B7-1, B7-2) dan penurunan produksi sitokin stimulasi-sel T
(seperti, IL-1, IL-6, dan IL-12). Setidaknya empat genome virus memiliki homolog
virus dari IL-10 yang mentransmisi sinyal serupa dengan mengikat pada IL-10.48

Sumber utama IL-10 di dalam kulit adalah keratinosit epidermis. Produksi IL-10
keratinosit ditingkatkan setelah aktivasi; salah satu dari stimulan pengaktivasi yang
paling dipahami untuk keratinosit adalah radiasi UV. Produksi IL-10 keratinosit
akibat radiasi UV menyebabkan efek lokal dan sistemik terhadap imunitas.
Beberapa efek imunosupresi yang terjadi setelah paparan sinar UV adalah hasil dari
liberasi IL-10 dari keratinosit ke dalam sirkulasi sistemik. IL-10 juga memiliki
peran menumpulkan pada jenis imun kulit dan respons inflamasi karena tidak
adanya IL-10 membuat tikus rentan memiliki respons sensitivitas kontak dan iritan
yang berlebihan.

Sitokin Terkait-Interleukin-10 Baru: Interleukin 19, 20, 22, 24, dan 26:
Beberapa sitokin yang terkait dengan IL-10 telah teridentifikasi dan tampak
berinteraksi dengan sejumlah kompleks reseptor dengan rantai bersama.49 IL-19,
IL-20, IL-24, dan IL-26 mentransmisi sinyal melalui sebuah kompleks yang terdiri
dari IL-20Rα dan IL-20Rβ. Sinyal IL-22 disalurkan melalui sebuah reseptor yang
tersusun atas IL-22R dan IL-10Rβ. Reseptor untuk sitokin famili IL-20 ini lebih
sering diekspresikan pada sel epitel termasuk keratinosit. Peningkatan ekspresi dari
sitokin ini dan reseptor mereka berhubungan dengan psoriasis. Sitokin famili IL-20
memiliki efek besar pada proliferasi dan diferensiasi keratinosit manusia pada
kultur.50 Tikus transgenik yang mengalami over-ekspresi IL-20, IL-22, atau IL-24
mengalami hiperplasia epidermis dan diferensiasi keratinosit abnormal.51 Semua
temuan ini mengarah pada peran signifikan dari sitokin ini dalam perubahan
epidermis yang berhubungan dengan inflamasi kulit. Sel T yang memproduksi IL-
22 yang menunjukkan set sitokin yang berbeda dari sel Th1, Th2, dan Th17 telah
diisolasi dari epidermis pasien dengan psoriasis dan kelainan inflamasi kulit
lainnya. IL-22 yang dihasilkan oleh sel-sel T ini meningkatkan proliferasi
keratinosit dan akantosis epidermis.52,53 IL-26 dihasilkan oleh sel T, khususnya sel
Th17, sel NK, dan makrofag, dan ditunjukkan memiliki peran penting dalam
memediasi sinyal pro-inflamasi pada penyakit inflamasi usus dan arthritis
rheumatoid. Namun, karakteristik fungsional baru dari IL-26 juga telah ditemukan.
IL-26 memiliki sifat struktural yang uniknya menyerupai peptida antimikroba
(AMP). Analog dari AMP kanonis, sifat kation dan amfipatis dari IL-26
memungkinkan untuk mematikan bakteri gram-negatif tertentu, antara lain
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, dan Escherichia coli, dan juga
S. aureus gram-positif pada konsentrasi efektor sama dengan AMP tradisional.
Maka, peran lebih jauh dari sitokin ini masih diteliti lebih dalam lagi.

Famili Faktor-β Perubahan Pertumbuhan dan Reseptornya

TGF-β1 pertama kali diisolasi sebagai produk sekresi dari sel tumor yang
bertransformasi seperti virus yang mampu menginduksi sel normal in vitro untuk
menunjukkan karakteristik fenotipe yang berhubungan dengan transformasi. Lebih
dari 30 anggota tambahan famili sitokin TGF-β telah diidentifikasi saat ini. Mereka
dapat dikelompokkan menjadi beberapa famili: prototipe TGF-β (TGF-β1 sampai
TGF-β3), protein morfogenik tulang, faktor pertumbuhan dan diferensiasi, dan
aktivin. Nama TGF untuk molekul famili ini merupakan sebuah misnomer karena
TGF-β memiliki efek anti-proliferatif dan bukannya proliferatif pada sebagian
besar jenis sel. Banyak dari anggota famili TGF-β berperan penting dalam
perkembangan, mempengaruhi diferensiasi dari suatu sel ke dalam jalur tertentu.
Anggota famili TGF-β dibuat sebagai protein prekursor yang inaktif secara biologi
hingga prodomain besar dipotong. Monomer dari domain matang anggota famili
TGF-β adalah disulfida yang bergabung untuk membentuk dimer yang melawan
denaturasi dengan kuat.

Partisipasi dari setidaknya dua reseptor permukaan sel (tipe I dan tipe II) dengan
aktivitas serin/threonin kinase dibutuhkan untuk efek biologi dari TGF-β.54 Ligan
yang diikat oleh reseptor tipe II (reseptor pengikat-ligan murni) berhubungan
dengan pembentukan kompleks reseptor tipe I dan tipe II. Hal ini memungkinkan
reseptor tipe II untuk berfosforilasi dan mengaktifkan reseptor tipe I, sebuah
molekul “transduser” yang bertanggung jawab pada penurunan transduksi sinyal.
Transmisi sinyal turun dari reseptor terikat-membran pada famili reseptor TGF-β
ke nukleus utamanya dimediasi oleh famili protein Smad sitoplasma yang
mengalami translokasi ke dalam nukleus dan meregulasi transkripsi dari gen target.

TGF-β memiliki pengaruh besar pada beberapa jenis proses imun dan inflamasi.
Peran imunoregulasi untuk TGF-β1 tikus yang mengalami wasting disease pada
usia 20 hari berhubungan dengan infiltrat sel inflamasi campuran yang melibatkan
banyak organ internal. Fenotipe ini saat ini dinilai sebagai hasil dari bagian
perkembangan yang terganggu sel T regulator ketika TGF-β1 tidak tersedia.
Perkembangan sel dalam lapisan DC juga terganggu pada tikus defisiensi- TGF-β1,
dibuktikan dengan tidak adanya LC epidermis dan sub-populasi LN DC tertentu.
Fibroblas yang diterapi dengan TGF-β menunjukkan peningkatan produksi kolagen
dan molekul matriks ekstraseluler lainnya. Selain itu, TGF-β menghambat produksi
dari metaloprotein oleh fibroblas dan menstimulasi produksi inhibitor dari
metaloproteinase yang sama (inhibitor metaloproteinase jaringan, atau TIMP).
TGF-β dapat berkontribusi pada imunopatologi skleroderma melalui efek
profibrogenik-nya.55

IMPLIKASI TERAPEUTIK BERDASARKAN BIOLOGI SITOKIN

Sitokin dan antagonis sitokin saat ini digunakan untuk terapi oleh klinisi, dan
perkembangan dari obat-obat tambahan masih berlanjut, dengan beberapa
contohnya telah dijelaskan pada bagian sebelumnya. Terapi berbasis-sitokin dapat
memberikan pendekatan lebih terarah untuk menghentikan proses penyakit yang
mendasari; namun, sifat imonusupresif mereka dapat meningkatkan risiko infeksi
dan keganasan. Contoh dari terapi yang berhasil dalam menarget sitokin pada
sejumlah kelainan kulit akan dibahas.

Blok TNF-α telah terbukti berhasil pada pengobatan plak psoriasis. Pasien dengan
penyakit kulit aktif memiliki peningkatan kadar TNF-α pada darah dan kulit dengan
lesi. Baru-baru ini, keampuhan inhibitor TNF-α dalam mengobati psoriasis
diakibatkan oleh inhibisi mereka terhadap sel Th17.56 Antagonis TNF-α yang
disetujui sebagai terapi psoriasis antara lain infliximab dan adalimumab (antibodi
monoklonal anti- TNF-α) dan etanercept (protein fusi Fc reseptor TNF manusia 2).
Ketiga obat ini mengikat baik bentuk terlarut maupun transmembran dari TNF-α,
menghentikan jalur inflamasi dimediasi- TNF-α. Meskipun bermanfaat secara
klinis, obat-obat ini perlu diawasi dengan ketat ketika diberikan untuk pasien
dengan risiko infeksi serius (seperti, tuberkulosis) dan berpotensi mengalami
peningkatan risiko keganasan atau kejadian efek samping kardiovaskuler.

Ustekinumab, terapi yang disetujui untuk plak psoriasis sedang-berat, merupakan


antibodi monoklonal IgG1κ dari manusia sepenuhnya dengan afinitas dan
spesifisitas tinggi untuk subunit umum p40 bersama oleh IL-12 dan IL-23.
Peningkatan kadar sitokin IL-23 dan Th17 telah terdeteksi pada kulit manusia
dengan psoriasis, dan IL-23 tampak dapat menginduksi inflamasi kulit mirip
psoriasis pada tikus.57 Ustekinumab dinilai berhasil pada terapi plak psoriasis
sedang-berat, dengan keampuhan lebih tinggi dibanding etanercept yang
ditunjukkan dalam penelitian ACCEPT.44 Ustekinumab juga ditunjukkan dapat
mencapai respons klinis berkelanjutan dengan keamanan yang baik hingga 4 tahun
terapi dalam penelitian PHEONIX 1 dan 2.58 Data yang terkumpul menunjukkan
bahwa IL-23 dan jalur Th17 yang dihasilkan memiliki peran lebih penting dalam
psoriasis dibandingkan IL-12. Memang, inhibisi selektif dari subunit p19 spesifik-
IL-23 dapat memperbaiki psoriasis. Saat ini, terdapat berbagai terapi berbasis-
antibodi yang menarget p19 dalam perkembangan fase III untuk terapi psoriasis
dengan hasil yang menjanjikan. Netralisasi IL-23 menyebabkan penurunan jumlah
sel T, DC, dan neutrofil yang menginfiltrasi kulit, sedangkan LC epidermis tidak
terpengaruhi.59 Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk sepenuhnya menjelaskan
peran IL-23 dalam patogenesis dari psoriasis; namun, hasil klinis dari inhibisi
selektif IL-23 menunjukkan hasil, sejauh ini, yang menjanjikan.

IL-17 merupakan sitokin kunci dalam patogenesis psoriasis pada tingkat


keratinosit.60 Dengan hal tersebut, terdapat peningkatan ketertarikan dalam meneliti
aksis sitokin IL-17 dalam terapi psoriasis. Secukinumab dan ixekizumab
merupakan antibodi monoklonal yang menarget IL-17A dan telah disetujui untuk
terapi plak psoriasis sedang-berat. Dalam dua uji klinis fase III, ERASURE dan
FIXTURE, secukinumab terbukti ampuh dalam terapi plak psoriasis, dengan
keampuhan lebih tinggi dibanding etanercept yang ditunjukkan pada penelitian
FIXTURE.61 Dua penelitian fase 3, UNCOVER-2 dan UNCOVER-3,
menunjukkan bahwa ixekizumab lebih baik dibanding placebo dan etanercept
dalam terapi plak psoriasis sedang-berat.62 Brodalumab merupakan antibodi
monoklonal IgG2 yang mengikat dan memblok reseptor IL-17 dan saat ini
menjalani proses persetujuan untuk terapi psoriasis.

Apremilast merupakan inhibitor fosfodiesterase 4 (PD-4) molekul kecil baru yang


baru-baru ini disetujui untuk terapi plak psoriasis sedang-berat dan arthritis
psoriasis. PD-4 diekspresikan paling banyak di sel-sel imun, antara lain DC,
neutrofil, dan monosit namun juga pada keratinosit. Normalnya, PD-4
menyebabkan degradasi dari AMP siklik messenger sekunder, menyebabkan
peningkatan produksi mediator inflamasi terlarut seperti TNF-α, IL-2, -12 dan -23,
dan ligan kemokin 9 (CXCL9) dan 10 (CXCL10).63 Maka, inhibisi PD-4 oleh
apremilast menyebabkan penurunan produksi sitokin dan kemokin pro-inflamasi.
Memang, penelitian fase III, ESTEEM 1 dan ESTEEM 2 menunjukkan keampuhan
apremilast yang menjanjikan dibanding placebo pada pasien dengan psoriasis
sedang-berat.64 Penelitian keamanan obat lebih lanjut untuk penggunaan jangka
panjang masih dibutuhkan.

Tofacitinib, inhibitor JAK oral baru, mengganggu persinyalan sitokin melalui


inhibisi JAK1 dan JAK3, menyebabkan gangguan fungsi limfosit. Terdapat
peningkatan keinginan dalam mengembangkan tofacitinib sebagai pilihan terapi
untuk psoriasis, alopesia areata, dan dermatomiositis sebab persinyalan sitokin
melalui jalur JAK-STAT merupakan komponen utama dari kelainan inflamasi kulit.
uji klinis fase II terbaru menunjukkan perbaikan klinis pada pasien psoriasis yang
diterapi menggunakan tofacitinib dibanding plasebo.65 Tak terduga, seorang pasien
dengan psoriasis dan alopesia areata yang diterapi dengan tofacitinib untuk
psoriasisnya diamati mengalami perbaikan dari alopesia juga.66 Selanjutnya, kohort
yang lebih besar pada 90 pasien dengan alopesia areata yang diterapi dengan
tofacitinib dipublikasi, dengan 77% dari pasien mencapai perbaikan klinis.67 Selain
itu, tofacitinib dan ruxolitinib, inhibitor JAK1 dan JAK2, secara berurutan,
bermanfaat dalam terapi dermatomiositis.19,20 Investigasi lebih lanjut dengan
penelitian yang lebih mendetail dibutuhkan untuk menilai secara keseluruhan
keampuhan dari tofacitinib dalam terapi penyakit inflamasi kulit.

Dupilumab merupakan antibodi monoklonal yang sedang dikembangkan untuk


terapi pasien dewasa dengan dermatitis atopi sedang-berat tak terkontrol secara
adekuat. Obat ini menarget subunit-α dari reseptor IL-4, dan melalui efek ini akan
memblok IL-4 dan IL-13, pemicu dari inflamasi termediasi-TH2 yang
menyebabkan gejala khas dari dermatitis atopi. Pada dua penelitian fase 3,
terkontrol-plasebo, acak, SOLO 1 dan SOLO 2, dupilumab memperbaiki gejala dan
tanda dermatitis atopi pada pasien dewasa, antara lain pruritus, kecemasan, depresi,
dan kualitas hidup, dibandingkan dengan plasebo.27 Penelitian sedang berjalan
untuk menilai keampuhan dan keamanan dupilumab pada populasi pediatri dan
untuk penanganan asma.

Blok terapeutik dari aksis IL-22-IL-22R berpotensi untuk dapat digunakan dalam
perkembangan terapi dermatitis atopi dan psoriasis. Pada hewan coba dengan
psoriasis, defisiensi dan blok IL-22 menghasilkan penurunan beban penyakit.68
Namun, uji klinis awal yang mengevaluasi antibodi anti-manusia IL-22
memberikan hasil mengecewakan. Maka, efek dari inhibisi jalur IL-22-IL-22R
pada psoriasis masih perlu diteliti. Pada dermatitis atopi, sel T penghasil IL-22
tampak berperan signifikan dalam memediasi penyakit.69 Maka, masih berlangsung
penelitian untuk mengembangkan inhibitor IL-22 dalam terapi dermatitis atopi.

Dengan beberapa pengecualian, terapi sitokin sistemik masih menunjukkan hasil


mengecewakan dan sering diikuti dengan morbiditas substansial. Sebagai contoh,
rekombinan IL-2 intravena dosis-tinggi untuk pasien dengan metastasis melanoma
menunjukkan tingkat respons yang rendah (~6%) dan morbiditas signifikan terjadi
akibat toksisitas obat. selain itu, penggunaan IFN-α2b dosis tinggi sebagai terapi
adjuvan untuk melanoma risiko tinggi reseksi (stadium IIB atau III) menghasilkan
perbaikan menetap pada ketahanan hidup bebas-relaps; namun, terapi juga
menimbulkan morbiditas signifikan. Namun, yang terbaru, IL-2 dosis rendah
terbukti bermanfaat untuk terapi penyakit graft-versus-host kronis.70 Meskipun
terapi berbasis sitokin saat ini masih terbatas, pemahaman yang lebih baik
mengenai biologi sitokin akan mengarahkan pada perkembangan dan kemajuan
terapi klinis yang efektif.

Terdapat peningkatan data yang mendukung penggunaan sitokin dan antagonis


sitokin untuk terapi berbagai penyakit dermatologi. Namun, hal ini akan
membutuhkan pemahaman mengenai biologi fundamental yang mengatur respons
inflamasi pada jaringan kulit. penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk menentukan
keamanan dan keampuhan terapi biologi yang saat ini tersedia dan untuk
mendukung perkembangan pilihan terapi baru.

KEMOKIN: SITOKIN PUSAT SEKUNDER TERHADAP MOBILISASI


LEUKOSIT

Meskipun sitokin membantu mengkoordinasi berbagai mediator seluler dari


respons inflamasi, kemokin, superfamili besar dari sitokin kecil, memiliki dua
fungsi khusus utama. Pertama, memandu leukosit melalui gradien kemotaktis
dalam jaringan. Umumnya, hal ini bertujuan untuk membawa sel efektor ke tempat
dimana aktivitasnya dibutuhkan. Kedua, sekelompok kemokin memiliki kapasitas
untuk meningkatkan pengikatan leukosit melalui integrin ke ligan pada permukaan
sel endotel, yang memfasilitasi adhesi kuat dan ekstravasasi dari leukosit pada
jaringan. Maka, pemahaman dari biologi kemokin sangat penting karena hal ini
berperan penting pada perkembangan, imunitas, inflamasi, dan keganasan kulit.

Pembahasan mengenai struktur kemokin dan reseptor kemokin akan diberikan yang
akan menjelaskan secara detail jalur persinyalan molekuler yang diawali oleh
pengikatan kemokin ke reseptor yang berkaitan. Pola ekspresi reseptor kemokin
akan digarisbawahi sebab banyak jenis sel imun yang berpotensi untuk ditarik ke
kulit yang mengalami kondisi inflamasi. Masing-masing reseptor kemokin akan
digarisbawahi mengenai fungsi biologi, antara lain fasilitasi migrasi sel T efektor
ke dalam kulit dan perpindahan APC keluar dari kulit. terakhir, peran kemokin dan
reseptornya pada beberapa penyakit kulit-dermatitis atopi, psoriasis, keganasan,
dan penyakit infeksi-memberikan ide yang lebih baik mengenai diversitas fungsi
kemokin di kulit.

Struktur Kemokin

Kemokin dikelompokkan ke dalam empat subfamili berdasarkan jarak asam amino


di antara dua sistein pertama. Kemokin CXC (disebut juga kemokin-α)
menunjukkan motif C-X-C dengan satu asam amino non-konservasi di antara dua
sistein. Subfamili mayor kemokin lainnya tidak memiliki asam amino tambahan
dan disebut subfamili CC (atau kemokin-β). Dua subfamili sisanya hanya
mengandung satu anggota masing-masing: subfamili C diwakili oleh limfotaktin,
dan fraktalkin merupakan satu-satunya anggota subfamili CXXXC (atau CX3C).
Kemokin dapat pula dikelompokkan ke satu dari dua kelompok fungsional besar,
dan, mungkin, tumpang tindih. Satu kelompok (yaitu, diatur pengaktifannya, sel T
normal diekspresikan dan disekresi [RANTES], protein inflamasi makrofag (MIP)-
1α/β hepar dan kemokin aktivasi-teregulasi [LARC]) memediasi penarikan dan
perekrutan sel imun ke lokasi inflamasi aktif, namun lainnya (yaitu, kemokin
jaringan-limfoid sekunder (SLC) dan faktor struma-1 [SDF-1]) tampak berperan
dalam konstitusi atau homeostatis jalur migrasi.71

Kompleksitas dan redundansi pada nomenklatur kemokin mengarah pada


pengajuan nomenklatur sistematis untuk kemokin berdasarkan jenis kemokin (C,
CXC, CX3C, atau CC) dan angka berdasarkan urutan penemuan sebagaimana
diusulkan oleh Zlotnik dan Yoshie.71 Contohnya, SDF-1, sebuah kemokin CXC,
memiliki nama sistematis CXCL12. Karena kedua nomenklatur masih digunakan
secara luas, nama orisinil (disingkat pada kebanyakan kasus) dan juga nama
sistematis akan digunakan secara bergantian. Tabel 12-4 memberikan daftar
reseptor kemokin pada kulit yang akan dibahas dan juga ligan kemokin mayor yang
terikat pada kemokin tersebut.
Tabel 12-4. Reseptor Kemokin dalam Biologi Kulit

Reseptor Ligan Kemokin Pola Keterangan


Kemokin Ekspresi

CCR1 MIP-1 (CCL3), T, Mo, DC, Migrasi DC dan monosit; sangat


RANTES NK, B meningkatkan sel T oleh IL-2
(CCL5), MCP-3
(CCL7)

CCR2 MCP-1 (CCL2), - T, Mo Migrasi sel T ke lokasi inflamasi; mengganti


3, -4 (CCL13) prekursor LC di epidermis; terlibat dalam
fibrosis kulit via MCP-1

CCR3 Eotaxin (CCL11) Eo, Ba, Th2, Migrasi sel Th2 dan sel imun “alergi”
> RANTES, K
MCP-2 (CCL8),
3,4

CCR4 TARC (CCL17), T (jinak dan Ekspresi sel Th2>Th1; diekspresikan tinggi di
MDC (CCL22) ganas) sel T memori CLA+; ekspresi TARC oleh
keratinosit penting pada dermatitis atopi;
dapat memandu lalu lintas inflamasi jinak dan
ganas sel T

CCR5 RANTES, MIP-1, T, Mo, DC Masker untuk sel Th1; migrasi ke lokasi
(CCL3,4) inflamasi akut; dapat terlibat dalam
transmigrasi sel T melalui endotel; koreseptor
fusi HIV-1 mayor

CCR6 LARC (CCL20) T, DC, B Diekspresikan oleh sel T memori, bukan


induk; kemungkinan terlibat dalam hentinya
sel t memori pada endotel aktif dan perekrutan
sel T ke epidermis pada psoriasis

CCR7 SLC (CCL21), T, DC, B, sel Penting untuk migrasi sel T induk dan sel T
ELC (CCL 19) melanoma “memori sentral” ke organ limfoid sekunder;
dibutuhkan untuk DC untuk memasuki
limfatik dan terlokalisasi ke limfonodi;
memfasilitasi nodul metastasis

CCR9 Kemokin T, sel Berhubungan dengan metastase melanoma


Ekspresi-timus melanoma usus halus
(CCL25)

CCR10 CTACK (CCL27) T (jinak dan Respons yang lebih dipilih dari sel T CLA+
ganas), sel untuk CTACK in vitro; dapat terlibat pada sel
melanoma T (jinak dan ganas) terletak di epidermis, di
mana CTACK diekspresikan; ketahanan
melanoma di kulit

CXCR1,2 IL-8 (CXCL8), N, NK, En, Perekrutan neutrofil (seperti, epidermis pada
MGSA/GRO sel psoriasis); dapat terlibat dalam angiogenesis;
(CXCL1), ENA- melanoma faktor pertumbuhan melanoma
78 (CXCL5)
CXCR3 IP-10 (CXCL10), T Marker sel Th1 dan dapat terlibat dalam
Mig (CXCL9), I- perekrutan sel T ke epidermis pada CTCL;
TAC (CXCL11) meliputi hentinya sel T aktif pada endotel
terstimulasi

CXCR4 SDF-1, T, DC, En, Koreseptor fusi HIV-1 mayor; terlibat dalam
(CXCL12) sel pembentukan vaskuler; terlibat dalam
melanoma metastasis melanoma ke paru

CX3CR1 Fraktalkine T, Mo, MC, Dapat terlibat dalam adhesi sel T aktif, Mo, sel
(CXC3CL1) NK NK pada endotel aktif

Kemokin memiliki bentuk yang sulit berubah dan memiliki struktur sekunder dan
tersier yang serupa. Berdasarkan studi kristalografi, terminus amino tidak urut
diikuti oleh tiga lapisan antiparalel β-pleated merupakan gambaran struktural
umum dari kemokin. Fraktalkin memiliki keunikan yaitu domain kemokin berada
di atas batang musin-like yang terikat pada membran plasma melalui domain
transmembran dan ekor sitoplasma pendek.72 Meskipun kemokin CXC dan CC
membentuk struktur multimer di bawah kondisi yang dibutuhkan untuk penelitian
struktur, hubungan ini hanya relevan ketika kemokin berhubungan dengan
komponen permukaan-sel seperti glikosaminoglikan (GAG) atau proteoglikan.
Karena sebagian besar kemokin memiliki muatan akhir positif, protein ini
cenderung terikat pada karbohidrat muatan negatif yang terdapat pada GAG.
Memang, kemampuan kemokin bermuatan positif untuk terikat pada GAG
dimungkinkan membuat kemokin lebih mudah berhubungan dengan permukaan
lumen pembuluh darah meskipun adanya tekanan robekan dari darah yang
sebenarnya dapat membersihkan kemokin.

Reseptor Kemokin dan Transduksi Sinyal

Reseptor kemokin merupakan tujuh protein membran yang mencapai


transmembran yang berpasangan dengan protein-G heterometer intraseluler yang
mengandung subunit α, β, dan γ.71 Mereka mewakili sebagian dari famili besar
reseptor terikat-protein G (GPCR), antara lain rhodopsin, yang memiliki fungsi
biologi yang sangat penting. Leukosit mengekspresikan beberapa subtipe protein
Gα-s, i, dan q-dan subunit β dan γ masing-masing memiliki 5 dan 1 subunit yang
diketahui, secara berurutan. Kompleksitas ini dalam pembentukan protein G
heterometer dapat menyebabkan spesifisitas dalam kerja dari reseptor kemokin
tertentu. Protein G normalnya inaktif ketika guanosin difosfat (GDP) terikat, namun
mereka teraktivasi ketika GDP ditukar dengan guanosin trifosfat (GTP) (Gambar
12-8). Setelah terikat pada ligan, reseptor kemokin dengan cepat berhubungan
dengan protein-G, yang kemudian akan meningkatkan pertukaran GTP untuk GDP.
Toksin pertusis umumnya menggunakan inhibitor GPCR yang secara ireversibel
meribosilasi-ADP subunit Gα dari kelas αi dan kemudian mencegah sebagian besar
persinyalan termediasi-reseptor kemokin.

Gambar 12-8. Jalur persinyalan mediasi-reseptor kemokin.

Aktivasi dari protein G menyebabkan disosiasi dari subunit Gα dan Gβγ (lihat
Gambar 12-6). Subunit Gα diketahui mengaktifkan protein tirosin kinase dan
protein kinase teraktivasi-mitogen, menyebabkan perubahan sitoskeletal dan
transkripsi gen. Subunit Gα mempertahankan GTP, yang perlahan-lahan akan
terhidrolisasi oleh aktivitas GTPase dari subunit ini. Aktivitas GTPase ini diregulasi
positif dan negatif oleh protein pengaktif-GTPase (diketahui pula sebagai regulator
protein persinyalan protein-G [RGS]). Dimer Gβγ menginisiasi kejadian persinyalan
penting dalam hal kemotaksis dan adhesi sel. Setelah mengaktifkan fosfolipase C
(PLC),73 yang menyebabkan pembentukan diasilgliserol (DAG) dan inositol
trifosfat (Ins[1,4,5]P3). Ins[1,4,5]P3 menstimulasi masuknya Ca2+ ke dalam sitosol,
yang bersama dengan DAG, mengaktifkan isoform protein kinase C. ketika subunit
Gβγ telah menunjukkan peran pentingnya untuk kemotaksis, subunit Gαλ tidak
memiliki peran dalam migrasi kemotaksis. Terdapat pula data bahwa pengikatan
reseptor kemokin menyebabkan aktivasi dari efektor intraseluler lainnya, seperti
Ras dan Rho, fosfatidilinositol-3-kinase (PI[3]K)].74

RhoA dan protein kinase C tampak berperan dalam perubahan afinitas integrin, dan
PI(3)K penting untuk perubahan dalam kondisi aviditas dari antigen terkait-fungsi
limfosit 1 (LFA-1). Protein lainnya ditemukan meregulasi sintesis, ekspresi, atau
degradasi daro GPCR. Contohnya, protein modifikasi-aktivitas-reseptor (RAMPS)
bekerja sebagai pelayan dari tujuh reseptor transmembran dan meregulasi ekspresi
permukaan dan juga spesifisitas ligan reseptor kemokin (lihat Gambar 12-8).
Merupakan hal yang penting, setelah reseptor kemokin terpapar ligan yang tepat,
mereka sering kali diinternalisasi, menyebabkan ketidakmampuan reseptor
kemokin untuk memediasi persinyalan lebih jauh. Regulasi down ini dari fungsi
kemokin, yang disebut “desensitisasi,” terjadi akibat fosforilasi dari residu Ser/Thr
pada ekor C-terminal oleh protein yang disebut gPCR kinase dan internalisasi
lanjutan dari reseptor (lihat Gambar 12-8). Desensitisasi merupakan mekanisme
penting dalam meregulasi fungsi reseptor kemokin dengan menghambat migrasi sel
seperti hadirnya leukosit di lokasi inflamasi.

Lalu Lintas Kemokin dan Leukosit Kulit

Secara umum, kemokin dianggap berperan dalam setidaknya tiga peran yang
berbeda dalam perekrutan sel pertahanan inang, umumnya leukosit, ke lokasi
inflamasi.75 Pertama, mereka memberikan sinyal yang dibutuhkan untuk
menyebabkan leukosit terhenti di pembuluh darah pada lokasi inflamasi seperti
pada kulit. kedua, kemokin ditunjukkan memiliki peran dalam transmigrasi leukosit
dari sisi luminal pembuluh darah ke sisi abluminal. Ketiga, kemokin menarik
leukosit ke lokasi inflamasi pada dermis atau epidermis setelah transmigrasi.
Keratinosit dan sel endotel merupakan sumber yang kaya akan kemokin ketika
distimulasi oleh sitokin yang tepat. Selain itu, kemokin dan reseptornya diketahui
berperan penting dalam emigrasi DC kulit (seperti, DC, dan LC dermis) dari kulit
ke drainase LN via pembuluh aferen limfatik, sebuah proses yang dibutuhkan untuk
perkembangan respons imun didapat.

Bagian ini terbagi menjadi tiga sub-bagian. Yang pertama memperkenalkan konsep
dasar mengenai bagaimana seluruh leukosit terhenti di pembuluh darah terinflamasi
sebelum transmigrasi dengan mengenalkan model multi-tahap dari perekrutan
leukosit. Mekanisme detail kedua dari migrasi sel T, dan sub-bagian terakhir
berfokus pada mekanisme dimana kemokin memediasi migrasi fisiologis DC dari
kulit ke LN regional.

Gambar 12-9. Model multi-tahap perekrutan leukosit. Leukosit, didorong oleh aliran darah,
pertama secara sementara “berguling” pada permukaan sel endotel aktif melalui interaksi cepat
dengan selektin P, E, atau L. Kemokin disekresikan oleh sel endotel dan terikat pada proteoglikan
yang menyajikan molekul kemokin ke reseptor kemokin di permukaan leukosit.

Model Multi-Tahap Perekrutan Leukosit


Bagi leukosit untuk menempel dan migrasi ke jaringan perifer, mereka harus
melawan tenaga dorongan dari aliran pembuluh darah saat mereka terikat pada sel
endotel aktif di lokasi inflamasi. Menurut model multi-tahap atau kaskade
perekrutan leukosit (Gambar 12-9), satu set molekul adhesi homolog yang disebut
selektin memediasi pelekatan sementara dari leukosit ke sel endotel, dan set lainnya
dari moleku adhesi yang disebut integrin dan reseptornya (anggota superfamili
imunoglobulin) memediasi pengikatan yang lebih kuat dan transmigrasi.76selektin
(selektin-P, -E, dan -L) merupakan anggota famili protein pengikat-karbohidrat
yang lebih besar disebut lektin. Selektin mengikat ligan karbohidrat terkait yang
terletak pada sumbu protein dan kemudian memediasi pengikatan sementara atau
“rolling” dari leukosit ke sel-sel endotel.

Selektin vaskuler terkait-kulit diketahui sebagai selektin-E diregulasi up pada sel


endotel oleh sitokin inflamasi seperti TNF-α dan terikat pada karbohidrat sialil
Lewis x-based. Ligan selektin-E membentuk epitope yang diketahui sebagai
antigen terkait-limfosit kulit (CLA). CLA diekspresikan oleh 10% sampai 40% sel
T memori dan ditunjukkan menjadi marker untuk sel T penghuni-kulit.77
Setidaknya dua reseptor kemokin (CCR10 dan CCR4) menunjukkan ekspresi yang
lebih dipilih pada CLA+ sel T memori.78,79 Meskipun selektin-E dimungkinkan
menjadi komponen penting dari penempatan selektif-kulit, terdapat pula data yang
menunjukkan bahwa selektin-L terlibat dalam migrasi sel T ke kulit.80,81

Pada fase kedua dari model ini, integrin leukosit seperti pada famili β2 perlu
“dinyalakan” atau diaktifkan dari kondisi istirahat mereka untuk mengikat pada
reseptor terkait seperti ICAM-1 yang diekspresikan oleh sel endotel. Data
pemeriksaan yang luas menunjukkan bahwa pengikatan dari kemokin ke reseptor
kemokin leukosit memiliki peran penting dalam mengaktifkan integrin β1 dan
β2.74,82 Aktivasi reseptor kemokin menyebabkan kaskade persinyalan kompleks
(lihat Gambar 12-9) yang menyebabkan perubahan konform pada masing-masing
integrin yang menyebabkan peningkatan afinitas dan aviditas tiap integrin leukosit
untuk ligan mereka. Selain itu, tahap akhir dari migrasi (seperti, transmigrasi atau
diapedesis) tampak bergantung pada kemokin dan juga konteks seluler spesifik.83
Pada neutrofil, kemampuan mereka untuk berguling dalam pembuluh darah
terinflamasi kemungkinan bergantung pada ekspresi ligan selektin-L dan selektin-
E, sedangkan hentinya pada endotel aktif bergantung pada ekspresi CXCR1 dan
CXCR2 seperti yang disebutkan selanjutnya untuk penyembuhan luka. Aktivasi
integrin melalui sinyal termediasi-kemokin tampak lebih kompleks pada sel T, yang
tampak menggunakan reseptor kemokin multipel, dan dijelaskan lebih rinci
selanjutnya.

Migrasi Termediasi-Kemokin Sel T

Sel T yang belum mengenali antigen disebut native dan dapat diidentifikasi dengan
mengekspresikan tiga protein permukaan sel: CD45RA (sebuah isoform dari
marker pan-leukosit), selektin-L, dan reseptor kemokin CCR7. Sel T ini bermigrasi
secara efisien ke LN sekunder, dimana mereka melakukan kontak dengan DC
pembawa-antigen dari perifer. Setelah diaktifkan oleh DC pembawa-antigen, sel T
kemudian mengekspresikan CD45RO, yang disebut sel T “memori”, dan tampak
mengekspresikan berbagai molekul adhesi dan reseptor kemokin, yang
memfasilitasi ekstravasasi mereka dari pembuluh darah ke jaringan perifer
terinflamasi. Subset spesifik dari CCR7-, selektin-L sel T memori diajukan untuk
mewakili subset sel T memori efektor yang siap untuk pelepasan cepat ke lokasi
perifer dalam hal aktivitas sitotoksik dan kemampuan memobilisasi sitokin.84

Meskipun kemokin disekresikan dan terlarut, muatan positif pada sebagian besar
kemokin memungkinkan untuk pengikatan ke proteoglikan bermuatan negatif
seperti heparin sulfat yang terdapat pada permukaan lumen sel endotel, sehingga
memungkinkan mereka untuk muncul sebagai sel T saat berguling sepanjang
permukaan lumen (lihat Gambar 12-9). Setelah pengikatan ligan, reseptor kemokin
mengirim sinyal intraseluler yang menyebabkan peningkatan afinitas dan aviditas
integrin sel T seperti LFA-1 dan antigen-4 (VLA-4) untuk reseptor endotel ICAM-
1 dan VCAM-1, secara berurutan.85 Hanya beberapa reseptor kemokin (CXCR4,
CCR7, CCR4, dan CCR6) yang diekspresikan pada kadar yang cukup pada sel T
darah perifer tenang untuk memediasi transisi ini. Dengan aktivasi dan stimulasi
IL-2, peningkatan jumlah reseptor kemokin (seperti, CXCR3) diekspresikan oleh
sel T aktif, membuatnya lebih mungkin berespons terhadap kemokin lainnya. Pada
beberapa sistem yang berbeda, inhibisi kemokin spesifik yang dihasilkan oleh sel
endotel atau reseptor kemokin yang ditemukan pada sel T sangat mempengaruhi
nantinya sel T in vivo dan in vitro.86

CXCR3 bekerja sebagai reseptor untuk ligan kemokin Mig, IP-10, dan I-Tac.
Semua ketiga kemokin ini dibedakan dari kemokin lainnya dengan regulasi naik
yang tinggi oleh IFN-γ. Sel T tenang tidak mengekspresikan kadar fungsional dari
CXCR3 namun meningkatkan reseptor ini dengan aktivasi dan sitokin seperti IL-2.
Ketika diekspresikan pada sel T, CXCR3 mampu memediasi hentinya sel T memori
pada sel endotel aktif.87 Ekspresi dari ligan kemokinnya sangat dipengaruhi oleh
sitokin IFN-γ, yang bekerja secara sinergis dengan sitokin pro-inflamasi seperti
TNF-α untuk meningkatkan ekspresi dari ligan ini oleh sel endotel aktif87 dan sel
epitel.

Secara umum, aktivasi sel T oleh sitokin seperti IL-2 berhubungan dengan
peningkatan ekspresi reseptor kemokin CCR1, CCR2, CCR5, dan CXCR3b. Sama
seperti subset Th1 dan Th2 (sel T) yang memiliki peran fungsional berbeda,
diprediksi bahwa kedua subset sel T ini akan mengekspresikan reseptor kemokin
yang berbeda. Memang, CCR488-90 dan CCR391 berhubungan dengan sel Th2 in
vitro, dan sel Th1 berhubungan dengan CCR5 dan CXCR3.92

Pada beberapa kasus, reseptor kemokin dapat dinilai sebagai marker fungsional
yang mengkarakterisasi subset sel T helper sembari meningkatkan perekrutan ke
lokasi inflamasi yang disebut dengan respons imun “alergi” atau “termediasi sel”,
secara berurutan. Ketika sel T diaktifkan in vitro dengan adanya sitokin promoting-
Th1, CXCR3 dan CCR5 tampak sangat diekspresikan, namun pada adanya sitokin
promoting-Th2, ekspresi CCR4, CCR8, dan CCR3 mendominasi. Pada rheumatoid
arthritis, penyakit predominan-Th1, banyak sel T infiltrat mengekspresikan CCR5
dan CXCR3,93 namun pada penyakit atopi, CCR4 sel T dapat lebih sering
mengekspresikan.88 CCR6 baru-baru ini disebut sebagai marker untuk subset sel T
helper baru, mengekspresikan efektor sitokin IL-17 dan IL-22.94 Sel yang disebut
Th17 ini berperan utama dalam patogenesis psoriasis dan penyakit autoimun
inflamasi kronis lainnya.95 Namun, pada kulit normal, mayoritas sel T kulit juga
mengekspresikan CCR6, menunjukkan bahwa interaksi CCR6 dan CCL20
meregulasi infiltrasi sel T ke kulit yang menjadi inflamasi da juga kondisi
homeostasis.96

Meskipun reseptor kemokin tertentu mencirikan subset sel T, regulasi fleksibel dari
ekspresinya dapat meningkatkan potensi migrasi untuk sel T dalam sirkulasi ke
berbagai jaringan. Contohnya, dalam beberapa kondisi, sel T tipe Th1 dan Th2
dapat mengekspresikan CCR4.90 Sama halnya, sel Treg dan Th17 berbadi reseptor
kemokin dengan barisan sel T lainnya namun dapat mengganggu sifat ekspresi
reseptor kemokin, bergantung pada lingkungan mikro dimana mereka diaktifkan.97

Epidermis merupakan sumber yang kaya akan kemokin, seperti RANTES, MIP-3α
(CCL20), protein kemotaksis makrofag-1 (MCP-1), IP-10, IL-8, LARC, dan timus
dan kemokin regulasi-aktif (TARC), yang dimungkinkan berkontribusi pada
migrasi sel T epidermis. Keratinosit dari pasien dengan penyakit kulit tampak
mengekspresikan sifat kemokin yang unik. Contohnya, keratinosit yang berasal dari
individu sehat dan pasien psoriasis.98 Keratinosit dari pasien psoriasis mensintesis
IP-10 dengan kadar lebih tinggi dengan stimulasi sitokin dan juga kadar konstitutif
IL-8 yang lebih tinggi,98 sebuah kemokin yang merekrut neutrofil. IL-8 dapat
berkontribusi pada sejumlah besar neutrofil yang terletak di lapisan tanduk dan
suprabasal dari epidermis pada psoriasis. IP-10 dapat bekerja untuk merekrut sel T
aktif dari fenotipe Th1 helper ke epidermis dan diteorikan memiliki peran dalam
perekrutan sel T maligna ke kulit pada limfoma sel T kulit.99

CTACK/CCL27 secara selektif dan konstitutif diekspresikan di epidermis, dan


ekspresinya hanya meningkat secara marginal di bawah kondisi inflamasi.100 Yang
menarik, CTACK dilaporkan lebih menarik CLA+ sel T memori in vitro100 dan
ditunjukkan berperan dalam perekrutan dan fungsi penempatan sel T pada model
penyakit inflamasi.101, 102
Kemokin pada Lalu Lintas Sel Dendritik dari Kulit ke Limfonodi Regional

Sel penyaji-antigen, seperti DC di kulit, merupakan inisiator penting respons imun


dan pola lalu lintas mereka dianggap mempengaruhi luaran imunologis. Misi
mereka antara lain menangkap antigen di lokasi infeksi atau cedera atau membawa
antigen ini ke regional LN, di mana keduanya menunjukkan adanya antigen dan
meregulasi respons sel t dan B. DC kulit awalnya berasal dari progenitor sumsum
tulang hematopoietik103 dan bermigrasi ke kulit selama periode kehidupan prenatal
akhir dan neonatus. Pada kondisi tenang (stabil), produksi homeostatik oleh
keratinosit CXCL14 (reseptor tak diketahui) dapat terlibat dalam menarik prekursor
CD14+ DC ke lapisan basal epidermis.104 Sama halnya, LC dan juga prekursor
CD1c+ LC tertarik secara kimiawi pada CCL20 yang berasal dari keratinosit.105
Dalam kondisi inflamasi, ketika DC dan LC kulit meninggalkan kulit dalam jumlah
besar, keratinosit melepaskan berbagai macam kemokin, antara lain CCL2 dan
CCL7 (via CCR2)106 dan CCL20 (via CCR6),107 yang dapat menarik prekursor DC
monosit-like ke epidermis untuk mengembalikan populasi LC.

Ketika diaktifkan oleh sitokin inflamasi (seperti, TNF-α dan IL-1β), LPS, atau
cedera, DC kulit, termasuk LC, meninggalkan epidermis, memasuki pembuluh
limfatik aferen, dan bermigrasi ke LN drainase regional, di mana mereka bertemu
baik sel T induk maupun memori. Kemokin memandu DC dalam perjalanan ini.
DC aktif secara spesifik meningkatkan ekspresi CCR& yang terikat pada kemokin
jaringan limfoid sekunder (SLC/CCL21), kemokin yang secara konstitutif
diekspresikan oleh sel endotel limfatik.108,109 SLC memandu DC ke dalam
pembuluh limfatik dermis dan membantu mempertahankannya pada LN drainase
regional kaya-SLC (Gambar 12-10).110

Yang menarik, sel T induk juga secara kuat mengekspresikan CCR7 dan
menggunakan reseptor ini untuk berhenti pada venula tinggi endotel.111 Pentingnya
jalur CCR7 ini ditunjukkan oleh LC dari tikus tanpa CCR7 yang menunjukkan
migrasi yang buruk dari kulit ke LN regional112 dan melalui observasi bahwa
antibodi untuk SLC memblok migrasi DC dari perifer ke LN.108 Maka, CCR7 dan
ligannya memfasilitasi perekrutan dari setidaknya dua jenis sel yang berbeda-sel T
induk dan DC-ke LN melalui dua rute yang berbeda dalam kondisi inflamasi112 dan
tenang.110

Gambar 12-10. Lalu lintas sel Langerhans epidermis ke limfonodi regional. Sel Langerhan yang
diaktifkan oleh berbagai stimulus, antara lai cedera, agen infeksi, dan sitokin seperti IL-1α dan
TNF-α. Memiliki antigen, sel Langerhan (LC) aktif menurunkan E-cadherin dan meningkatkan
CCR7.

Setelah DC mencapai LN, mereka perlu berinteraksi dengan sel T untuk


membentuk “sinaps imunologi” yang penting untuk aktivasi sel T. DC aktif
mensekresi sejumlah kemokin, antara lain kemokin yang berasal dari makrofag
(MDC),113 yang menarik sel T ke DC dan memicu adhesi antara kedua jenis
sel.114,115 CCR5 (via CCL3/4) juga telah teridentifikasi memediasi perekrutan CD8+
sel t induk ke agregasi dari CD4+ sel T spesifik-antigen dan DC.116 Maka, kemokin
menyusun serial kompleks pola migrasi dengan membawa baik DC dan sel T ke
ikatan oleh LN, di mana ekspresi kemokin oleh DC sendiri tampak menjadi sinyal
langsung untuk pengikatan sel T (lihat Gambar 12-10).

KEMOKIN PADA PENYAKIT

Dermatitis Atopi

Dermatitis atopi merupakan penyakit alergi kulit, prototipe termediasi-Th2 dengan


multifaktorial genetik dan lingkungan terlibat dalam patogenesisnya. Meskipun
banyak kemokin yang dihubungkan dengan fenotipe atopi, peran dari CCR4 dan
CCR10 pada dermatitis atopi telah secara khusus terdokumentasi dengan baik.117
Data klinis dari manusia dan juga data eksperimental pada tikus coba NC/Nga
dengan dermatitis atopi menunjukkan bahwa reseptor kemokin terkait-Th2, CCR4,
bersama dengan ligannya, TARC/CCL17, berperan dalam perekrutan sel T ke kulit
yang atopi. Pada pasien dengan dermatitis atopi, limfosit CLA+CCR4+CCR10+
didapatkan meningkat pada darah perifer dan pada lesi kulit dibandingkan dengan
peserta kontrol.88 Selain itu, kadar TARC/CCL17 dan CTACK/CCL27 serum pada
pasien dermatitis atopi lebih tinggi secara signifikan pada peserta kontrol psoriasis
atau pasien sehat dan berhubungan dengan derajat beratnya penyakit.118

CCL18, yang reseptornya belum diketahui saat ini, dilaporkan diekspresikan lebih
tinggi pada kulit pasien dengan penyakit atopi dibandingkan dengan psoriasis.119
CCL18 dihasilkan oleh APC dan menarik CLA+ sel T memori di kulit.120
Peningkatan kadar CCL18 dapat ditemukan pada kulit dan serum pasien dengan
dermatitis atopi namun menunjukkan penurunan signifikan setelah terapi.121 Perlu
dicatat, CCL18 dan kemokin lainnya, CCL1 (dihasilkan oleh sel mast dan sel
endotel), terpicu pada kulit sampel setelah uji coba topikal dengan alergen debu dan
superantigen Staphylococcal.119,122

Perekrutan eosinofil ke kulit sering ditemukan pada penyakit alergi kulit, antara lain
dermatitis atopi dan reaksi obat pada kulit, dan kemungkinan dimediasi oleh
kemokin. Eotaksin/CCL11 pada awalnya diambil dari cairan bronkoalveolar
marmut setelah inflamasi alergi eksperimental dan terikat utamanya pada CCR3,
reseptor yang diekspresikan oleh eosinofil,123 basofil, dan sel Th2.91 Injeksi
eotaksin ke dalam kulit meningkatkan perekrutan eosinofil, dan antibodi
antieotaksin menunda perekrutan eosinofil di dermis pada reaksi alergi fase lambat
pada kulit tikus.124 Imunoreaktivitas dan ekspresi mRNA eotaksin dan CCR3
meningkat pada lesi kulit dan serum pada pasien dengan dermatitis atopi namun
tidak pada kontrol non-atopi.125,126 Eotaksin juga ditunjukkan meningkatkan
proliferasi keratinosit yang mengekspresikan CCR3 in vitro.127 Terakhir, ekspresi
eotaksin (dan RANTES) oleh sel endotel dermis berkorelasi dengan munculnya
eosinofil di dermis pada pasien dengan onkoserkariasis yang mengalami reaksi
alergi setelah terapi dengan ivermektin.128 Pengamatan di atas menunjukkan bahwa
produksi eotaksin dan CCR3 dapat berkontribusi pada perekrutan eosinofil dan
limfosit Th2 selain stimulasi proliferasi keratinosit.

Psoriasis

Psoriasis ditandai dengan hiperplasia dari epidermis (akantosis) dan infiltrat


inflamasi dermis dan epidermis yang menonjol, umumnya menyebabkan plak tebal,
hiperkeratosis. Infiltrat inflamasi dari kulit psoriasis utamanya terdiri aras sel T
memori polarisasi Th1 dan Th17, dan juga neutrofil, makrofag, dan peningkatan
jumlah DC.129 Sebagaimana dibahas oleh peneliti lain,117 terdapat peningkatan data
yang mendukung peran sentral kemokin dalam meregulasi kejadian kompleks yang
menyebabkan inflamasi kulit psoriasis. Kemokin, antara lain CCL20130 dan
CCL17,78 memediasi hentinya sel T memori efektor pada sel endotel yang
menyintesis kemokin ini.131 Selain itu, baik CCL17 dan CCL20 dapat disintesis
oleh keratinosit, kemungkinan berkontribusi pada migrasi sel T ke epidermis
(Gambar 12-11).

Data yang terkumpul sangat mengimplikasikan patogenetik sel Th17, yang


mengekspresikan CCR6 dengan kuat, pada patogenesis psoriasis.132 Sel Th17,
sitokin efektor khasnya IL-17 dan IL-22, dan juga kadar tinggi dari IL-23,
pertumbuhan utama dan faktor diferensiasi untuk sel Th17, banyak ditemukan pada
lesi psoriasis kulit.133 Penelitian terbaru menunjukkan bahwa CCR6 dan ligannya,
CCL20, merupakan mediator penting psoriasis karena baik CCL20 dan juga
CLA+CCR6+ penghuni kulit sel Th17 ditemukan dalam jumlah yang banyak pada
lesi kulit psoriasis.60,133 Selain itu, tikus defisiensi-CCR6 gagal untuk menimbulkan
inflamasi mirip psoriasis134 sebagai respons terhadap injeksi IL-23 intradermal,
hewan coba untuk psoriasis manusia.57 Yang menarik, CCR6 dibutuhkan untuk
inflamasi kulit sel T-dependen dan juga sel T-independen pada model ini.134

Gambar 12-11. Kemungkinan lokasi kerja kemokin pada psoriasis. Kemokin menarik neutrofil
(untuk membentuk abses Munro) dan limfosit via pelekatan ke sel endotel dan kemudian
bermigrasi ke epidermis (epidermotropisme). Kemokin spesifik cenderung untuk menarik baik
neutrofil atau limfosit namun umumnya tidak keduanya.

Neutrofil ditemukan pada epidermis kulit psoriasis kemungkinan ditarik ke sana


oleh kadar IL-8 yang tinggi, yang bekerja melalui CXCR1 dan CXCR2. Selain
menarik neutrofil, IL-8 merupakan kemokin ELR+CXC yang diketahui angiogenik,
dan dapat pula menarik sel endotel. Hal ini dapat menyebabkan pembentukan
pembuluh darah kapiler berkelok-kelok di papiler dermis yang khas pada psoriasis.
Selain itu, keratinosit juga mengekspresikan CXCR2 dan maka dapat diregulasi
otomatis oleh ligan CXCR2 di kulit. perlu dicatat, populasi penghasil-IL-8/CXCL8
sel T memori yang mengekspresikan CCR6 telah dapat diambil dari pasien dengan
pustulosis eksantematosa generalisata akut (AGEP), kondisi yang dipicu secara
umum oleh obat (seperti, aminopenisilin) dan dicirikan dengan pustul steril
subkornea atau intraepidermis kecil.136 Dimungkinkan bahwa subpopulasi sel T ini
berkontribusi pada akumulasi neutrofil di stratum korneum (abses Munro) pada
psoriasis dan penyakit kulit inflamasi yang digambarkan dengan infiltrat kaya-
neutrofil tanpa adanya infeksi yang jelas.

Keganasan

Kemokin berperan pada pembentukan dan imunitas tumor dalam beberapa cara,
antara lain kontrol angiogenesis dan induksi respons imun tumor.137 Kemokin CXC
yang mengekspresikan motif tiga-asam-amino terdiri dari glu-leu-arg (ELR)
dengan cepat mendahului CXC adalah angiogenik, namun kebanyakan kemokin
CXC non-ELR, kecuali SDF-1, bersifat angostasis. Menariknya, belum jelas
apakah kemokin ELR- benar-benar terikat pada reseptor kemokin untuk
menurunkan angiogenesis. Diajukan bahwa mereka bekerja dengan mengganti
faktor pertumbuhan dari proteoglikan. Pada banyak kasus, keseimbangan antara
kemokin ELR+ dan ELR- dianggap berkontribusi terhadap regulasi kompleks
angiogenesis di lokasi tumor. Il-8, kemokin prototipe ELR+, dapat disekresikan
oleh sel-sel melanoma dan telah terdeteksi bersama dengan diseminasi metastasis
keganasan ini,138 yang dapat berhubungan dengan kemampuannya untuk menarik
sel-sel tumor yang beredar ke tumor primer dan untuk mempengaruhi leukosit dan
perekrutan sel endotel.139,140 IL-8 dapat pula bekerja sebagai faktor pertumbuhan
autokrin untuk melanoma141 dan juga beberapa jenis keganasan lainnya. Meskipun
CXCR1 dan CXCR2 mengikat IL-8 merupakan hal yang biasa, beberapa kemokin
ELR+CXC juga mengikat dan mengaktifkan CXCR2.

Tumor, termasuk melanoma, telah lama diketahui mensekresi kemokin yang dapat
menarik berbagai leukosit. Pertanyaan yang muncul mengenai mengapa hal ini
tidak berefek menekan tumor itu sendiri. Kanker payudara, contohnya, diketahui
menyekresi MCP-1, kemokin yang menarik makrofag melalui CCR2. Kadar MCP-
1 jaringan yang tinggi berhubungan dengan peningkatan jumlah makrofag di dalam
jaringan. Meskipun kemokin yang disekresi sel tumor mengarahkan pada
perekrutan sel imun, hal ini belum tentu menyebabkan peningkatan klirens
tumor.142

Sel inflamasi seperti makrofag dapat berperan penting dalam invasi kanker dan
metastasis. Pertama, MCP-1 dapat meningkatkan ekspresi IL- makrofag melalui
putaran timbal balik autokrin dan kemungkinan mengganggu respons imun dari
Th1 hingga Th2. Menariknya, tikus dengan defisiensi-MCP-1 menunjukkan
penurunan fibrosis dermis setelah percobaan kulit dengan bleomisin, temuan
dengan kemungkinan relevansi terhadap patogenesis kondisi seperti
skleroderma.143 Kedua, makrofag dapat meningkatkan invasi tumor dan
metastasis.144 Efek antitumor dari kemokin tertentu dapat terjadi dengan berbagai
mekanisme. Ligan CXCR3 ELR- seperti IP-10 berpotensi anti-angiogenik dan
dapat bekerja menurunkan efektor angiostasis IL-12, sel NK-dependen.145 Perlu
dicatat, beberapa sel kanker dapat mensintesis LARC, menarik DC imatur yang
mengekspresikan CCR6.146 Secara eksperimental, LARC ditransduksikan ke tumor
hewan pengerat, yang menarik DC pada tikus dan menekan pertumbuhan tumor
pada sistem eksperimental.147 Terakhir, kemokin dihasilkan oleh sel tumor dapat
menarik CD4+CD25+ Treg yang menekan antitumor sitolitik sel T inang.148

Metastasis tumor merupakan penyebab paling sering mortalitas dan morbiditas


pada keganasan. Dengan keganasan kulit seperti melanoma, terdapat
kecenderungan untuk lokasi tertentu seperti otak, paru, dan hepar, dan juga lokasi
kulit yang jauh. Kanker dapat pula bermetastasis melalui limfatik aferen dan
kemudian mencapai LN drainase regional. Penemuan nodul metastasis seringkali
menunjukkan prognosis buruk untuk pasien. Bahkan, adanya nodul metastasis
merupakan salah satu dari prediktor negatif paling kuat pada harapan hidup pasien
melanoma.149

Kemokin dimungkinkan berperan penting pada metastasis spesifik-lokasi kanker


payudara dan melanoma150 (Gambar 12-12). Kanker payudara dan melanoma pada
manusia mengekspresikan reseptor kemokin CXCR4 dan CCR7, namun sel epitel
payudara dan melanosit normal tidak tampak mengekspresikan reseptor ini.151
CXCR4 diekspresikan pada lebih dari 23 keganasan padat dan hematopoietik.
Ekspresi luas dari reseptor ini dapat diakibatkan oleh regulasinya oleh hipoksia,
kondisi yang sering didapatkan pada tumor yang bertumbuh, melalui faktor
transkripsi-1α yang terinduksi hipoksia.152 Struma fibroblas yang ditemukan dalam
kanker manusia mengekspresikan ligan CXCR4, CXCL12, yang menstimulasi
pertumbuhan tumor dan juga angiogenesis.153 Pada beberapa hewan dengan kanker
payudara yang berbeda151 dan metastasis melanoma,154 inhibisi CXCR4 dengan
antibodi atau peptida menghasilkan penurunan drastis metastasis ke organ jauh.
Ekspresi CCR7 oleh sel kanker, antara lain karsinoma gaster dan melanoma,
tampak sangat penting untuk invasi dari limfatik aferen dan metastasis LN. Sel
melanoma murin B16 transfeksi-CCR7 ditemukan bermetastasis secara lebih
efisien ke LN regional dibanding kontrol sel B16 setelah inokulasi ke telapak kaki
tikus,155 namun CCR7 juga secara langsung menstimulasi pembentukan tumor B16
primer.156 CCR9 juga berperan dalam metastasis melanoma ke usus halus, yang
menunjukkan ekspresi tinggi dari ligan CCR9, CCL25.157

CCR10 banyak diekspresikan oleh tumor primer melanoma158 dan berhubungan


dengan nodul metastasis pada pasien melanoma159 dan pada eksperimen hewan
coba.158 bertemunya CCR10 dan CTACK menghasilkan aktivasi (via fosforilasi)
dari fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K) dan jalur persinyalan Akt, yang
menyebabkan efek anti-apoptosis pada sel melanoma.158 Karena CTACK
diproduksi secara konstitutif oleh keratinosit, hal ini dapat bekerja sebagai faktor
ketahanan hidup baik untuk tumor melanoma primer maupun sekunder (metastasis)
yang mengekspresikan CCR10. Bahkan, sel melanoma CCR10-aktif menjadi
resistan terhadap kematian oleh sel T spesifik-antigen melanoma.158 Menariknya,
CCR4,160 CXCR4,161 dan CCR10162,163 telah diimplikasikan pada lalu lintas atau
ketahanan sel T (limfoma) maligna di kulit. maka, sejumlah terbatas reseptor
kemokin tertentu tampak berperan secara berbeda dalam memfasilitasi progresi dan
metastasis kanker (terangkum dalam Gambar 12-12).
Gambar 12-12. Reseptor kemokin pada perjalanan penyakit dan metastasis melanoma.
Reseptor kemokin memiliki peran yang jelas pada metastasis melanoma.117 CCR10 dapat
meningkatkan ketahanan tumor melanoma primer dan metastasis kulit. CCR7, CCR10,
dan, kemungkinan CXCR4 berkontribusi pada metastasis limfonodi. CXCR4 tampak
terlibat dalam perkembangan tumor primer dan metastasis organ jauh seperti paru. CCR9
diimplikasikan pada metastasis melanoma usus halus pada pasien.

Penyakit Infeksius

Meskipun kemokin dan reseptor kemokin dapat berevolusi sebagai respons imun
terhadap agen infeksius, data terbaru menunjukkan organisme infeksius
dimungkinkan telah menggunakan molekul kemokin atau reseptor kemokin untuk
menguntungkan mereka pada beberapa kasus. Berbagai mikroorganisme
mengekspresikan reseptor kemokin, antara lain US28 oleh cytomegalovirus dan
Kaposi sarkoma virus herpes (atau HHV-8) GPCR. Pada kasus KSHC GPCR,
reseptor ini mampu mengikat beberapa kemokin. Pentingnya, reseptor ini aktif dan
dapat bekerja sebagai promotor pertumbuhan pada sarkoma Kaposi.164

Virus human immunodeficiency (HIV)-1, agen kausatif dari AIDS, merupakan


retrovirus beramplop yang memasuki sel melalui fusi membran reseptor-dependen.
CD4 merupakan reseptor fusi primer untuk seluruh strain HIV-1 dan mengikat
protein HIV-1, gp120 dan gp41. Namun, strain berbeda dari HIV-1 telah muncul
yang lebih menggunakan CXCR4 (T-tropis) atau CCR5 (M-tropis) atau reseptor
kemokin mana pun sebagai ko-reseptor untuk jalan masuk. Meskipun reseptor
kemokin lainnya dapat berpotensi berperan sebagai ko-reseptor, sebagian besar
strain klinis HIV-1 adalah tropik dual untuk CCR5 dan CXCR4.165

Penemuan delesi 32-basis (D32) pada CCR5 di beberapa individu yang


menyebabkan ekspresi CCR5 kadar rendah pada sel T dan DC dan berkorelasi
dengan resistensi drastis terhadap infeksi HIV-1 menunjukkan peran yang jelas
untuk CCR5 dalam patogenesis infeksi HIV-1.166 Menariknya, frekuensi mutasi
D32 pada human tak diduga-duga tinggi, dan tidak adanya CCR5 pada homozigot
berhubungan dengan bentuk yang lebih berat dari sarkoidosis. Selain itu, individu
ini tampak sehat. Bahkan, terdapat hubungan kurangnya penyakit autoimun berat
pada pasien dengan mutasi ini.167

JARINGAN MEDIATOR TERLARUT: IMPLIKASI DAN APLIKASI


TERAPEUTIK

Bab ini telah mencoba memberikan secara teratur dan logis mengenai analisis
biologi manusia yang terus berkembang dengan cepat. Apresiasi pada biologi yang
mendasari yang mengatur mediator terlarut memberikan pencerahan pada
mekanisme homeostasis jaringan kulit. Ketidakseimbangan pada susunan yang
rentan dari sitokin dan kemokin dapat menyebabkan penyakit kronis. Sebagaimana
digarisbawahi dalam bab ini, sitokin dan kemokin saat ini sedang menjadi target
klinis untuk membantu mengobati pasien dengan sejumlah penyakit kulit. masing-
masing pendekatan yang telah disebutkan sebelumnya masih relatif baru dan
terbuka untuk pertimbangan perkembangan ke depannya. Pemahaman mengenai
sitokin dan kemokin oleh klinisi di masa depan dimungkinkan penting untuk
perawatan pasien yang efektif.