Cushing Disease (ACTH-Secreting Tumor)

Hiperkortisolisme (Cushing syndrome) dapat disebabkan karena produksi ACTH

(Adenocorticotropic Hormon) oleh adenoma hipofisis (Cushing Disease); produksi ACTH atau
CRH (Corticotropin Releasing Hormon) yang ektopik oleh neuroendokrin neoplasma; atau
kelebihan produksi kortisol independen ACTH oleh adrenal adenoma dan karsinoma adrenal;
atau glukokortikoid eksogen. Adenoma penghasil ACTH adalah penyebab sekitar 65% hingga
70% kasus. Cushing syndrome dikaitkan dengan peningkatan 2-5 kali lipat mortalitas yang
sebagian besar dapat dibalikkan dengan pengobatan kuratif meskipun morbiditas substansial
yang terkait dengan diabetes dan penyakit kardiovaskular terus ada.

Manifestasi Klinis

Pasien umumnya hadir dengan 1 atau lebih komorbiditas terkait dengan

hiperkortisolisme (termasuk penambahan berat badan, redistribusi lemak yang mengakibatkan
obesitas sentripetal dan peningkatan bantalan lemak supraklavikula dan dorsoservikal, ajah
membulat dan plethora, striae kulit yang kasar dan ecchymoses, diabetes mellitus, hipertensi,
gangguan mood [terutama depresi], dan osteoporosis).

Evaluasi dan Pengujian Diagnostik

Langkah awal adalah untuk mengkonfirmasi bahwa terdapat hiperkortisolisme setelah

mengeksklusikan penggunaan steroid eksogen. Tes yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas
terbaik (masing-masing 92%-100%) adalah level kortisol saliva saat larut malam dimana
peningkatan terjadi karena variasi diurnal ditandai dengan ACTH dan sekresi kortisol yang
hilang dengan sindrom Cushing. Tes deksametason 1 mg semalam memiliki sensitivitas 95% dan
spesifisitas 80% dengan menggunakan cutoff kortisol 1,8 μg / dL (untuk dikonversi ke nmol / L,
kalikan dengan 27.588). Wanita yang menerima estrogen oral mungkin telah meningkatkan
kadar globulin yang mengikat kortikosteroid dan kadar kortisol total di atas ambang itu, yang
memberikan hasil positif palsu. Pengukuran 24-hour urinary-free cortisol memiliki sensitivitas
dan spesifisitas yang lebih rendah dan hasil positif palsu dapat dilihat dengan asupan cairan dan
keluaran urin yang tinggi, depresi, asupan alkohol berlebihan, dan kondisi lainnya. Seringkali
lebih dari 1 tes dilakukan untuk memastikan adanya hiperkortisolisme.

Langkah selanjutnya adalah menentukan etiologi hiperkortisolisme. Kadar ACTH rendah

jika ada produksi otonom oleh kelenjar adrenal dan kadarnya tidak ditekan atau bahkan
meningkat jika ada tumor hipofisis atau ektopik ACTH atau CRH adalah penyebabnya. Lebih dari
80% adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH adalah mikroadenoma, dan hasil MRI mungkin
normal hingga 50% kasus. Dalam beberapa kasus, untuk membedakan antara hipofisis vs
sumber ektopik ACTH, dilakukan pengambilan sampel sinus petrosal inferior, di mana kateter
diikat ke sinus petrosal yang mengalirkan sistem vena hipofisis. Level ACTH diukur dari setiap
sinus petrosal dan perifer sebelum dan sesudah stimulasi dengan CRH untuk mencari
peningkatan 3 kali lipat, yang menunjukkan Penyakit cushing (Cushing disease).

Tatalaksana

Pembedahan transspenoidal adalah perawatan awal yang dipilih untuk pasien dengan
penyakit Cushing yang disebabkan oleh adenoma hipofisis dengan tingkat penyembuhan dalam
kisaran 80% hingga 90% oleh ahli bedah hipofisis dan tingkat kekambuhan 10% hingga 20%. Jika
pasien tidak sembuh, maka pilihannya termasuk operasi berulang, yang terkait dengan tingkat
keberhasilan 50%, pilihan lain yaitu terapi medis, iradiasi hipofisis, atau adrenalektomi bilateral.
Iradiasi mungkin memerlukan 2 hingga 5 tahun agar efektif dan terapi medis diperlukan untuk
membuat keadaan hiperkortisolemik terkendali untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas.

Terapi medis dapat diarahkan pada kelenjar adrenal, pada tumor hipofisis, dan pada
reseptor glukokortikoid dalam jaringan perifer (Gambar 2). Ketokonazol memblokir beberapa
langkah dalam sintesis kortisol, menghasilkan normalisasi kadar kortisol pada sekitar 50%
pasien. (Tabel 2) Pada tahun 2013, FDA menetapkan “black box warning” mengenai toksisitas
pada hepar dengan penggunaan ketoconazole. Risiko gagal hepar akut dengan ketoconazole
hanya 2,9 per 1.000 pasien/tahun. Cabergoline dapat menormalkan kadar kortisol sekitar
sepertiga pasien dengan penyakit Cushing. Baik ketoconazole maupun cabergoline tidak
memiliki indikasi FDA untuk penggunaan ini. Pasireotide bekerja pada reseptor somatostatin
pada adenoma kortikotropik dan mampu menormalkan kadar kortisol pada 19% pasien tetapi
juga menyebabkan memburuknya glukosa toleransi pada 73%. Mifepristone, antagonis
reseptor progesteron dan abortifasien (RU-486), juga merupakan antagonis reseptor
glukokortikoid yang meningkatkan toleransi glukosa, berat badan, dan kualitas hidup.
Menorrhagia mungkin dapat terjadi karena hiperplasia endometrium. Pemantauan pengobatan
mifepristone bisa sulit karena ACTH dan kadar kortisol meningkat daripada menurun dan
overdosis yang menyebabkan insufisiensi adrenal dapat terjadi. Jika insufisiensi adrenal yang
parah terjadi, dosis besar deksametason (10 mg) mungkin diperlukan karena dapat blokade
reseptor.

Metyrapone menghambat enzim yang mengubah 11-deoxycortisol menjadi kortisol dan

dapat mengontrol kadar kortisol pada 50% hingga 76% pasien. Mitotane adalah agen
adrenolitik dan digunakan untuk mengobati kanker adrenal; pada pasien dengan adenoma yang
mensekresi ACTH, kadar kortisol bebas urin normal dapat dicapai pada 57% tetapi efek samping
gastrointestinal dan neurologis sangat sering. Etomidate, agen anestesi, memblokir beberapa
langkah dalam sintesis kortisol dan diberikan secara intravena untuk perawatan
hiperkortisolemia berat pada pasien yang kritis. Kombinasi beberapa obat ini dapat efektif
dalam sejumlah kecil pasien yang tidak responsif terhadap agen tunggal.
 Pilihan terapi lain adalah bilateral, adrenalektomi laparoskopi, yang menawarkan
manfaat penghentian segera hiperkortisolisme. Namun, hal ini menyebabkan insufisiensi
adrenal seumur hidup dan risiko 50% pembesaran tumor hipofisis (sindrom Nelson).

Adenoma yang mensekresi tirotropin terdapat kurang dari 1% pada adenoma hipofisis
dan hadir sebagai hipertiroidisme klinis, termasuk gondok, dengan uji laboratorium
mengungkapkan kadar tiroksin dan triiodothyronine yang tinggi tetapi kadar tirotropin yang
normal atau meningkat, bukannya tingkat tirotropin tertekan yang biasa terlihat pada penyakit
tiroid otonom (seperti penyakit Graves). Kebanyakan adenoma yang mensekresi thyrotropin
adalah macroadenoma dan sekitar 25% hormon pertumbuhan atau prolactin disekresikan
bersama-sama. Operasi transspenoidal dilakukan setelah perawatan medis dengan agen anti
tiroid (seperti methimazole dan propylthiouracil) yang membuat pasien euthyroid. Pasien yang
tidak sembuh dengan pembedahan dapat diobati dengan analog somatostatin (yang dapat
menormalkan kadar thyrotropin dan hormon tiroid pada lebih dari 90% pasien dan
pengurangan ukuran tumor pada >40% pasien) dan iradiasi.