Anda di halaman 1dari 20

DAFTAR ISI

Halaman Judul...................................................................................................... i
Daftar Isi.............................................................................................................iii

BAB 1 PENDAHULUAN ................................................................................. 5


1.1 Latar Belakang .................................................................................. 5

BAB 2 LAPORAN KASUS .............................................................................. 7


2.1 Identitas Pasien ................................................................................. 7
2.2 Anamnesis ........................................................................................ 7
2.3 Status Presens ................................................................................... 8
2.4 Status Dermatologis ......................................................................... 8
2.5 Diagnosa Banding ............................................................................ 9
2.6 Pemeriksaan Penunjang .................................................................... 9
2.7 Diagnosis .......................................................................................... 9
2.8 Terapi ............................................................................................... 9
2.9 KIE ................................................................................................... 9

BAB 3 TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................... 10


3.1 Definisi ............................................................................................ 10
3.2 Epidemiologi ................................................................................... 11
3.3 Etiopatogenesis................................................................................ 12
3.4 Gejala Klinis .................................................................................... 18
3.5 Klasifikasi ....................................................................................... 20
3.6 Diagnosis ......................................................................................... 22
3.7 Diagnosis Banding .......................................................................... 22
3.8 Penatalakasanaan ............................................................................. 24
3.9 Prognosis ........................................................................................ 32

1
BAB 4 PENUTUP............................................................................................ 34
4.1 Kesimpulan...................................................................................... 34
4.2 Saran ................................................................................................ 34

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 35

2
BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang


Ochronosis adalah perubahan warna hitam kebiruan dari jaringan
tertentu, seperti tulang rawan dan jaringan okular dimana ochronosis dapat terjadi
dari paparan berbagai zat seperti fenol, trinitrophenol, resorsinol, merkuri, asam
pikrat, benzena dan hydroquinone.1
Ochronosis pada wajah kadang disebabkan oleh Skin whitening atau bisa
juga disebut skin bleaching yang secara komersil merupakan suatu metode
kosmetik yang digunakan dalam usaha untuk memutihkan kulit. Secara klinis
dapat juga digunakan sebagai pengobatan kelainan hiperpigmentasi seperti
melasma.1
Skin whitening agent sudah dipakai berpuluh-puluh tahun untuk
memutihkan kulit di seluruh dunia terutama di negara sub-sahara Afrika,
dimulaidari wanita berkulit hitam, da saat ini penggunaannya juga sudah
menyebar padawanita berkulit putih untuk mencerahkan kulit mereka.
Penggunakan skinwhitening agent merupakan hal yang biasa di Asia dan Afrika,
karena memilikikulit yang putih erat kaitannya dengan kecantikan dan status
sosial tinggi. Penggunaan skinwhitening agent ini merupakan hal umum baik bagi
pria maupunwanita.2
Penelitian-penelitian yang telah dilakukan banyak menunjukkan adanya
komplikasi yang luas dari penggunaan skin whitening agent mulai dari
dermatitisdan kemerahan pada kulit sampai munculnya gangguan renal dan
diabetesmelitus. Skin whitening agent terdiri dari berbagai produk, banyak
diantaranyamasih belum dapat diidentifikasi. Bahan yang paling sering digunakan
danmemiliki efek berbahaya yaitu hidrokuinon, merkuri dan kortikosteroid. Selain
itu
bahan lain seperti asam azeleat, tretinoin dan vitamin C (asam askorbat) juga
sering digunakan dan terkadang memiliki efek samping pada kulit.1

3
BAB II
LAPORAN KASUS

2.1 Identitas Pasien


Nama : Romlah
Jenis Kelamin : Wanita
Umur : 45 tahun
Alamat : Jalan Tanjung Pinang no 14
Pekerjaan : Owner
Agama : Muslim
Nomor RM : 36165

2.2 Anamnesis
Keluhan Utama
Flek di wajah

Riwayat Penyakit Sekarang


Flek di wajah muncul kurang lebih beberapa bulan ini. Pakai cream dari klinik
Cantik 7 tahun. Dan berhenti 1 bulan ini.

Riwayat Penyakit Dahulu


-.

Riwayat Pengobatan
Pasien mengaku telah berobat ke dr Ridi dan pasien merasa tidak ada hasil
yang signifikan dari pengobatan yang diberikan. Malah wajah menjadi
merintis.
Pasien lupa obat dan cream apa saja yang telah dipakai.

4
Riwayat Keluarga
Tidak ada anggota keluarga yang memiliki keluhan yang sama.

Riwayat Atopi
Pasien tidak memiliki riwayat alergi obat-obatan tertentu.

2.3 Status Presens


Keadaan Umum : Compos mentis, GCS : 456
Tanda Vital : Tanda-tanda vital tidak diperiksa
Kepala/ Leher : Tidak ditemukan lesi
Thorax : Tidak ditemukan lesi
Abdomen : Tidak ditemukan lesi
Extremitas : Tidak ditemukan lesi

2.4 Status Dermatologis


Lokasi : wajah
Distribusi : Terlokalisir
Ruam : komedo (20 lesi) + papula-pustula (17 lesi). Total 37 lesi

5
2.5 Diagnosa Banding
1. Melasma

2.6 Pemeriksaan Penunjang


Tidak dilakukan pemeriksaan penunjang

2.7 Diagnosis
Ochronosis Exogen

2.8 Terapi
3 Pilar Miracle :
1. Medic :
 MDPP WH
 Miracle Whitening Infus
 Vital White in

2. Aesthetic:
 Miracle Bubble C facial
 Miracle Renew White Facial
3. Cream Program
Pagi:

6
 Wash Off
 Mild Astrigent
 Miralux solution
 Clariderm lotion
 LMB
 Miralux cream
 BB SPF 50 moisturation
Malam:
 Wash off
 Mild Astrigent
 MIralux solution
 C scape
 Aces infusion
 LMB

7
BAB III
TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi
Ochronosis adalah perubahan warna hitam kebiruan dari jaringan tertentu,
seperti tulang rawan dan jaringan okular dimana ochronosis dapat terjadi dari
paparan berbagai zat seperti fenol, trinitrophenol, resorsinol, merkuri, asam pikrat,
benzena dan hydroquinone.3
Terdapat dua bentuk okronosis yaitu endogen daneksogen. Okronosis
endogen diakibatkan oleh kelainanmetabolisme autosomal resesif sehingga terjadi
akumulasi asam homogentisat pada jaringan kolagen, sedangkanokronosis
eksogen disebabkan oleh penggunaanhidrokuinon jangka panjang.2
Okronosis eksogen, reticulated repple-like sooty pigmentation yang
permanen pada wajah, biasanya pipi dahi daerah peri orbital adalah efek samping
kronis yang utama yang disebabkan hidrokuinon. Resolusi biasanya terjadi
perlahan setelah penghentian obat. Hidrokuinon dapat menimbulkan depigmentasi
permanen apabila lesi diobati dengan kosentrasi yang tinggi dan dalam jangka
waktu lama. Konsentrasi hidrokuinon bervariasi mulai dari 2-5%, dimana
konsentrasi lebih tinggi biasanya lebih iritatif dan memiliki risiko yang lebih besar
terhadap fototoksisitas dengan peningkatan efikasi yang lebih sedikit dan tidak
direkomendasikan, terkecuali pada kasus yang refrakter.3

B. Proses terbentuknya melanin kulit


Melanin diproduksi oleh melanosit, yang berasal dari lengkung saraf dan
selama proses perkembangan embriogenik bermigrasi dan menetap di lapisan
basal epidermis. Melanosit memiliki organel yang disebut melanosom sebagai
organel pembentuk pigmen melanin. Pigmen melanin akan dilepaskan oleh
dendrit melanosit ke keratinosit yang ada disekitarnya untuk kemudian
memberikan warna pada kulit. Jumlah sel melanosit pada kulit manusia sama,
namun jumlah, ukuran, dan pola melanosom yang didistribusikan ke keratin yang
bervariasi. Pada individu dengan warna kulit cerah, ukuran melanosom lebih kecil

8
dan berada di antara keratinosit dalam satu kelompok, sedangkan pada individu
yangberkulit lebih gelap, melanosom lebihbesar, berwarna gelap dan tersebar
secara individual.Terdapat dua jenis melanin, yaitu eumelanin (warna
coklatkehitaman, berat molekul besar, tidak mudah larut) yangbanyak ditemui
pada ras kulit hitam (misalnya ras Negroid)dan feomelanin (warna kuning
kemerahan, berat molekul lebihkecil, dan mudah larut) yang ditemui pada ras
kulit putih.Bertambahnya melanin di kulit menyebabkan satukeadaan yang
disebut sebagai hiperpigmentasi atauhipermelanosis. Kelainan pigmentasi
berwarna kecoklatanterjadi karena peningkatan jumlah melanin di lapisan
epidermis,dan warna biru keabuan terjadi karena peningkatanjumlah melanin di
dermis. Namun demikian, dapat jugaditemukan peningkatan jumlah melanin di
epidermis dandermis.Kelainan kulit hiperpigmentasi yang
seringdijumpai,contohnya melasma, efelid, dan hiperpigmentasipascainflamasi.4

C. Penyebab hyperpigmentasi
 Peningkatan jumlah melanin di epidermis seperti pada lentigines
 Peningkatan jumlah melanin di epidermisdan dermis bagian atas yang
tersebar sepertipada melasma dan apabila sebaran melaninini bersama
makrofag dapat dijumpai padahiperpigmentasi pasca inflamasi
 Dijumpainya melanin di dalam melanosit danmelanofag pada dermis
bagian tengah danbawah seperti pada blue nevi
 Deposisi melanosit pada dermis yang terutamadijumpai pada kelainan
hiperpigmentasikongenital
 Peningkatan jumlah melanosit (hipermelanositosis)pada epidermis dan
dermis sepertipada nevus pigmentosus
 Adanya melanin pada keratinosit bersamadengan sebaran hemosiderin
pada melanofag,misalnya pada hemokromatosis dan
 Deposisi pigmen eksogen pada dermis padatato.5

9
D. Etiologi :
Ochronosis biasanya disebabkan oleh penyakit alkaptonuria (penumpukan
homogentisic acid/ HGA). Alkaptonuria juga berhubungan dengan efek sistemik
lainnya seperti gejala osteoarthritis dini, urin yang berwarna gelap dan warna
kehitaman yang tampak pada sklera dan telinga. Selain itu, ochronosis juga
banyak dapat disebabkan oleh paparan zat hidrokuinon. karena hidrokuinon
berkompetisi dengan tirosin sebagai substrat untuk tirosinase (enzim yang
berperan dalampembentukan melanin), sehingga tirosinase mengoksidasi
hidrokuinon danmenghasilkan benzokinon yang toksik terhadap melanosit. Efek
samping yangumum terjadi setelah paparan hidrokuinon pada kulit adalah iritasi,
eritema, danrasa terbakar. Efek ini terjadi segera setelah pemakaian hidrokuinon
konsentrasitinggi yaitu di atas 4%. Sedangkan untuk pemakaian hidrokuinon
dibawah 2%dalam jangka waktu lama secara terus-menerus dapat terjadi
leukoderma kontakdan okronosis eksogen.7
Ochronisis eksogen akibat hidrokinon terjadi setelah pajanan terhadap
hidrokinon secara terus menerus dan dalam waktu yang panjang (kronik). Pada
beberapa kasus, pasien mengalami ochronosis setelah menggunakan hidrokinon
dalam konsentrasi rendah sekitar 2% selama 10-20 tahun. Pada kasus lain, pasien
yang menggunakan hidrokinon dengan konsentrasi tinggi sekitar 6% mulai
mengalami ochronosis setelah pemakaian beberapa tahun. Karena hidrokuinon
menyerap sinar ultraviolet, adanya sinar matahari akan memperburuk dan
mempercepat terjadinya okronosis eksogen.6

E. Patogenesis :
Alkaptonuria adalah gangguan metabolisme resesif autosomal yang
jarang terjadi yang disebabkan oleh kekurangan oksidase asam homogentisat,
satu-satunya enzim yang mampu catabolizing asam homogentisat (HGA).
Alkaptonuria memiliki kelainan dalam jalur biokimia dimana fenilalanin dan
tirosin biasanya terdegradasi ke fumarat dan asam asetoasetat. Kelainan genetik
autosomal resesif pada gen Hgo diketahui menyebabkan penyimpangan

10
homogentisat asam oksidase. Kekurangan ini hasil akumulasi dan deposisi HGA
di tulang rawan, menyebabkan karakteristik difus pigmentasi hitam kebiruan.
Jaringan ikat yang terkena menjadi lemah dan rapuh yang mengarah ke
peradangan kronis, degenerasi, dan osteoarthritis.8
Sedangkan ochronosis yang diduga disebabkan oleh hydroqinone
patogenesis yang banyak diterima saat ini bahwa hidrokuinon menghambat
aktivitas enzim asam homogentisat oksidase sehingga terjadiakumulasi asam
homogentisat, yang kemudian akan berpolimerisasi membentuk pigmen okronotik
dan terdeposit pada dermis. Okronosis tampak sebagai pigmentasi difus,
berwarnaabu-kecoklatan atau biru-kehitaman pada daerah yang dioleskan
hidrokuinon.

F. Tanda dan Gejala :


Okronosis adalah efek samping kronik terkait penggunaan hidrokuinon
topikal jangka panjang. Hal ini pertama kali dilaporkan oleh Findlay et al pada
wanita Afrika Selatan yang menggunakan hidrokuinon konsentrasi tinggi selama
bertahun-tahun. Secara klinis, okronosis ditandai dengan hiperpigmentasi
asimtomatik, eritema, papul, papulonodul pada bagian tubuh yang terpapar sinar
matahari seperti wajah, dada bagian atas, dan punggung atas. Terdapat laporan
mengenai perubahan warna kuku akibat penggunaan hidrokuinon secara kronik.
Perubahan warna ini terjadi akibat oksidasi dan polimerasi oleh produk dari
hidrokuinon. Perubahan warna ini disebut pseudo yellow nail syndrome karena
menyerupai yellow nail syndrome.10

11
Gambar 2.1Tampak makula hitam kebiruan di bagian peri oral setelah
penggunaan hydroquinone

Gambar 2.2 Makula biru kehitaman pada regio lateral wajah dan dahi.

G. Pemeriksaan Penunjang :
1. Pemeriksaan laboratorium
Kebanyakan pengujian laboratorium untuk ochronosis adalah
mendeteksi perubahan dalam urin yanng diduga disebabkan oleh penyakit

12
alkaptonuria. Peningkatan asam homogentisat (HGA) merupakan ciri khas
dari gangguan metabolisme ini.
Peningkatan kadar HGA dalam urin, darah, dan jaringan lain dapat
ditentukan dengan tes tertentu enzimatik dan kolorimetrik, metode
spektrofotometri langsung, pengujian kromatografi dan teknik molekuler.9
2. Pemeriksaan Mikroskopi
Sampel biopsi kulit dengan hematoxylin dan pewarnaan eosindidapatkan
coklat kekuningan, berpigmen di dermis, makrofag, sel endotel, kelenjar
apokrin, dan membran epidermis bawah tanah. Selanjutnya, pigmen
ochronotic bereaksi dengan melanin. dimana dapat dilihat pada tulang
rawan dan jaringan elastis.Ochronosis eksogen terlihat serat kolagen
ochronotic yang mengarah pada pembentukan ochronotic koloid Milium.9

13
H. Diagnosis Banding
a. Lentigo solaris (lentigo senilis)
Hipermelanosis epidermal berupa bercakkecil, berbatas tegas,
berwarnacoklat sampai coklat kehitaman, didaerah kulit yangterpajan
dan diluarnya termasuk telapak kaki atau tangan. Kelainan ini didapat
atau diturunkan. Pigmentasi letaknya epidermal dan disebabkan
peningkatan jumlah melanosit (melanositik).8
Secara klinis ditandai oleh makula kecoklatan berbatas tegas dengan
ukuran bervariasi dari miliar hingga lentikular,pada area terpajan
matahari, contohnya wajah, leher, dantangan. Banyak ditemukan pada
tipe kulit Fitzpatrick I-III.Mutasi genetik akibat pajanan sinar
ultraviolet terus menerusdiduga menjadi salah satu pemicu munculnya
lentigo solaris.Mutasi genetik tersebut menyebabkan peningkatan
produksimelanin serta defek pada keratinosit.
Korelasi klinikopatologis: Histopatologis pada lesi hiperpigmentasi
lentigo adalah ditemukannya peningkatanjumlah melanosit epidermal
dan pada lesi yang lama dapatdijumpai rete ridges yang memanjang
menyerupai bulbusdisertai peningkatan pigmen melanin. Juga

14
dapatditemukan melanofag pada dermis. Serta gambaran solar
elastosis.

Gambar 2.3 Bercak yang datar dengan warna keabu-abuan,


kecoklatan atau kehitaman pada kulit wajah (sun spots)

b. Melasma
Melasma merupakan kelainan hipermelanosis yang sangat sering
dijumpai, bersifat didapat, dengan distribusi simetris pada daerah yang
sering terpapar sinar matahari dan biasanya dijumpai pada wanita usia
reproduksi. Berlangsung kronis lambat dan tidak ada keluhan kecuali
estetis. Wanita lebih banyak terkena daripada pria dalam usia
reproduksi aktif yaitu 20-45 tahun dan terjadi di populasi negara tropis.
Melasma muncul dalam bentuk makula berwarna coklat terang sampai
gelap dengan pinggir yang iregular, biasanyamelibatkan daerah dahi,
pelipis, pipi, hidung, di atas bibir, dagu, dan kadang-kadang leher.8
Melasma sering ditemui pada daerah wajah, namun jugadapat
ditemukan pada daerah leher, atau pada lengan. Padawajah terdapat
tiga pola melasma:a). sentrofasial (63%)paling sering ditemukan.
Letak pigmentasi di pipi, dahi, bagianatas bibir, hidung dan dagu, b).
malar (21%) pigmentasi hanyadi pipi dan hidung, c). mandibular
(16%) pigmen pada areamandibula.7

15
Korelasi klinikopatologis: Melasma dapat berwarnakecoklatan atau
keabuan. Telah dijelaskan sebelumnya bahwaperbedaan warna tersebut
disebabkan oleh perbedaan letakpigmen melanin yang berlebih. Lesi
hiperpigmentasi terjadiakibat ukuran melanosit yang membesar, lebih
dendritik,dengan aktivitas melanogenesis yang meningkat,
didugaakibat ekspresi α-MSH dan ACTH pada melanosit. Sarvjotdkk.
(2009) mengemukakan adanya korelasi evaluasi klinisdan
histopatologis yang baik pada lesi melasma. Padamelasma epidermal,
deposit melanin ditemukan terutama padalapisan basal dan suprabasal,
sedangkan pada tipe dermalditemukan melanofag pada dermis dengan
atau tanpa infiltratsel radang serta kelainan minimal pada epidermis.
Jumlahmelanosit dapat normal ataupun meningkat. Selain itu,pada
pemeriksaan histopatologis juga dapat ditemukan solarelastosis.7

Gambar 2.4 Makula hiperpigmentasi yang berbatas tegas terlihat di


pipi, hidung, dan bibir bagian atas.

I. Terapi :

16
Meskipun tidak ada perawatan medis untuk ochronosis, kemajuan
genetik menawarkan langkah-langkah yang akan datang. Beberapa telah
menganjurkan diet rendah tirosin dan fenilalanin, sehingga mengurangi efek
samping asam homogentisat (HGA). Selain itu, diet tinggi vitamin C dapat
mencegah oksidasi asam homogentisat. perubahan pola makan telah dianjurkan
oleh beberapa penulis.6
Nitisinone juga dilaporkan terbukti efektif. The US Food and Drug
Administration (FDA) telah menyetujui obat ini untuk pengobatan tyrosinemia
jenis 1. Hal ini secara signifikan menurunkan ekskresi HGA dengan menghambat
dioksigenase 4-hydrophenylpyruvate yang akan mengurangi akumulasi HGA.
Pengujian saat ini menilai hasil keselamatan dalam jangka panjang.
Ochronosis eksogen disebabkan oleh hydroquinon topikal, laser karbon
dioksida dan dermabrasi telah dilaporkan membantu dalam penanganan
ochronosis, dimana terapi yang efektif dengan laser 755 nm alexandrite Q-
switched.5

J. Prognosis :
Pasien dengan ochronosis dapat mengharapkan jangka hidup yang
normal. Pasien dengan ochronosis perlu tahu bahwa mereka akan memiliki hidup
yang normal, meskipun akan terdapat perubahan pigmentasi pada area wajah
mereka.10

17
BAB IV
KESIMPULAN

Ochronosis merupakan diskolorisasi kulit berwarna biru kehitaman yang


biasanya disebabkan penyakit alkaptonuria (penumpukan homogentisic
acid/HGA). Alkaptonuria juga berhubungan dengan efek sistemik lainnya seperti
gejala osteoarthritis dini, urin yang berwarna gelap dan warna kehitaman yang
tampak pada sklera dan telinga. Alkaptonuria adalah penyakit resesif autosomal
yang jarang terjadi dengan prevalensi 1 kasus per 1 juta penduduk.Alkaptonuria
terjadi di seluruh dunia, dengan frekuensi tertinggi terlihat di Slovakia dan
Republik Dominika, di mana prevalensi mendekati 1 kasus per 19.000 penduduk.
Efek toksik hidrokuinon terjadi karena hidrokuinon berkompetisi dengan
tirosin sebagai substrat untuk tirosinase (enzim yang berperan dalampembentukan
melanin), sehingga tirosinase mengoksidasi hidrokuinon danmenghasilkan
benzokinon yang toksik terhadap melanosit. Efek samping yangumum terjadi
setelah paparan hidrokuinon pada kulit adalah iritasi, eritema, danrasa terbakar.
Efek ini terjadi segera setelah pemakaian hidrokuinon konsentrasitinggi yaitu di
atas 4%. Sedangkan untuk pemakaian hidrokuinon dibawah 2%dalam jangka
waktu lama secara terus-menerus dapat terjadi leukoderma kontakdan okronosis
eksogen.
Ochronisis eksogen akibat hidrokinon terjadi setelah pajanan terhadap
hidrokinon secara terus menerus dan dalam waktu yang panjang (kronik). Pada
beberapa kasus, pasien mengalami ochronosis setelah menggunakan hidrokinon
dalam konsentrasi rendah sekitar 2% selama 10-20 tahun. Pada kasus lain, pasien
yang menggunakan hidrokinon dengan konsentrasi tinggi sekitar 6% mulai
mengalami ochronosis setelah pemakaian beberapa tahun. Karena hidrokuinon
menyerap sinar ultraviolet, adanya sinar matahari akan memperburuk dan
mempercepat terjadinya okronosis eksogen.

18
DAFTAR PUSTAKA

1. Gillbro JM, Olsson MJ. The melanogenesis and mechanisms of skin


lightening agents – existing and new approaches. International Journal
of Cosmetic Science, 2011, 33, 210–221. doi:
10.1111/j.14682494.2010.00616.x
2. Derelanko, Michael. 2002. Handbook of Toxicology.United State:
CRC Press
3. Gandjar dan Rohman, A. 2007. Kimia Farmasi Analisis. Cetakan I.
Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
4. Siddique, Saima, et all. 2012. Qualitative and Quantitative Estimation
of Hydroquinone in Skin Whitening Cosmetics. Journal of
Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications,Volume 2
Nomor 1. Pakistan
5. Alghamdi KM. The Use of Topical Bleaching Agents Among Women:
a Cross-sectional Study of Knowledge, Attitude and Practices. Journal
compilation 2010 European Academy of Dermatology and
Venereology.
6. Deo KS, Dash KN, Sharma YK, Virmani NC, Oberai C. Kojic acid
vis-a-vis its combinations with hydroquinone and betamethasone
valerate in melasma: A randomized, single blind, comparative study of
efficacy and safety. Indian J Dermatol 2013;58:281-5.
7. Bhat YJ, Manzoor S. Qayoom S. Steroid-Induced Rosacea: A Clinical
Study of 200 Patients. Indian J Dermatol. 2011 Jan-Feb; 56(1): 30–32.
doi: 10.4103/0019-5154.77547.
8. Karamagi C, Owino T, 2011, Hydroquinone Neuropathy Following
Use Of Skin Bleacihng Creams, Case Report, East African Medical
Journal, http:// eastafricanmedicaljournal.com.

19
9. Wolff. K., Jhonson. R.A., Saavedra. A.P. Fitzpatrick’s Color Atlas
and synopsis clinical dermatology. Sevent edition. Mc Graw H
education. New York. 2013

10. Goldsmith. L.A. dkk. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine.


Eight edition. Vol.2. Mc Graw H education. New York. 2012

20