Gaurav Seth1. K.G. Chengappa1. Durga Prasanna Misra1,3. Ramesh Babu2. Pooja Belani1.
K.C. Shanoj1. Gunjan Kumar4. Vir Singh Negi1
Abstrak
Retinopati dalam konteks Systemic Lupus Erythematous (SLE) dikaitkan dengan
penyakit parah dan prognosis yang lebih buruk. Kami mempelajari retinopati dalam
kelompok pasien lupus di India. Empat ratus tiga puluh tujuh (437) pasien yang memenuhi
kriteria Systemic Lupus International Collaborating Clinics-American College of
Rheumatology-2012, menghadiri departemen Imunologi Klinis yang terdaftar dalam studi
cross-sectional ini. Pemeriksaan klinis yang komprehensif (termasuk oftalmologi) dan profil
imunologi dilakukan. Retinopati didefinisikan jika cotton wool spots, perdarahan, vaskulitis,
ablasi retina atau perubahan diskus optik seperti papilledema, atrofi optik ditemukan.
Aktivitas penyakit dinilai menggunakan indeks aktivitas penyakit SLE (SLEDAI). Usia rata-
rata peserta adalah 28,06 ± 9,7 tahun (93,1% perempuan); durasi rata-rata penyakit 12 bulan
(Kisaran interkuartil — IQR 6,36). Empat puluh lima (10,3%) memiliki retinopati terkait
SLE. Anemia hemolitik autoimun [31,1 vs 14,5%, p nilai 0,004, rasio aneh — atau (interval
kepercayaan 95% — CI) 2,65 (1,33-5,29)], serositis [33,3 banding 18,9%, p nilai0,023, OR
(CI) 2,14 ( 1.11-4.10)], lupus nefritis [62,2 vs 40,8%, p nilai 0,006, OR (CI) 2,38 (1,26-
4,50)], kejang [28,9 vs 12,8%, p nilai 0,004, OR (CI) 2,77 (1,36-55,55) )] dan skor SLEDAI
rata-rata (24 vs 12, p <0,01) secara signifikan lebih tinggi pada mereka dengan retinopati.
Pada regresi logistik biner yang disesuaikan, anemia hemolitik autoimun, lupus nefritis, dan
adanya antibodi terhadap antigen Smith adalah prediktor untuk retinopati. Retinopati umum
terjadi pada SLE, merupakan penanda penyakit aktif dengan seringnya keterlibatan ginjal
serta harus diskrining pada semua pasien lupus.
Pendahuluan
Systemic lupus erythematosus (SLE) dapat mempengaruhi organ dalam tubuh , dan
manifestasi okular adalah salah satu manifestasi yang umum, terlihat pada hampir sepertiga
pasien SLE, yang paling umum adalah keratoconjunctivitis sicca [1]. Retinopati sering
dikaitkan dengan bentuk penyakit yang lebih parah, dengan prognosis yang buruk [2]. SLE
dapat menyebabkan retinopati melalui dua mekanisme utama, yang pertama disebabkan oleh
trombosis pembuluh retina yang diinduksi oleh antibodi antifosfolipid yang menyebabkan
vasculopati dalam bentuk oklusi arteri retina sentral (CRAO) dan oklusi vena retina sentral
(CRVO). Yang lainnya adalah retinopati klasik mirip dengan hipertensi dan retinopati
diabetes pada pemeriksaan opthalmologis, tetapi mekanismenya berbeda. Retinopati klasik
terjadi karena proses vaskulitis, di mana pengendapan kompleks imun pada endotelium
mengarah pada aktivasi komplemen, dan peningkatan fagositosis, yang menginduksi
pelepasan mediator inflamasi [3]. Pemeriksaan histopatologis umumnya menunjukkan infiltrat
mononuklear perivaskular dengan deposisi komplemen dan imunoglobulin [4].
Lesi retina yang paling umum muncul pada SLE adalah infark terlokalisasi pada
tingkat lapisan serat saraf retina, biasanya asimtomatik, dan terlihat sebagai bintik kapas
(cotton wool spots) hanya pada pemeriksaan oftalmoskopik. Prevalensi lesi ini bervariasi
dari 3-29%. Penyakit yang lebih parah karena oklusi arteri retina sentral cukup umum,
dengan prevalensi yang dilaporkan kurang dari 1%, tetapi dapat merusak secara visual [5].
Kehadiran retinopati lupus diyakini sebagai panduan akurat yang menunjukkan penyakit
SLE aktif, dan penelitian menunjukkan penurunan kelangsungan hidup di antara pasien
dengan retinopati SLE [6]. Strategi pengobatan bervariasi sesuai dengan patologi yang
diuraikan di atas, dengan vaskulopati retina merespon lebih baik terhadap antikoagulasi,
sedangkan mikroangiopati terkait dengan lupus merespons lebih baik terhadap agen
imunosupresif [3].
Literatur tentang retinopati lupus dalam konteks India jarang. Oleh karena itu,
penelitian ini dilakukan dengan tujuan untuk mempelajari manifestasi klinis dan profil
imunologi di antara pasien dengan retinopati SLE dibandingkan dengan mereka yang tidak
memiliki retinopati.
Metodologi
Desain Penelitian, Tata cara dan Partisipan
Studi cross-sectional berbasis rumah sakit ini dilakukan di antara pasien SLE yang
dirawat jalan dan rawat inap di department of Clinical Immunology, Jawaharlal Institute of
Postgraduate Medical Education and Research (JIPMER), Puducherry, India, yang
merupakan pusat perawatan tersier yang didanai secara terpusat di India Selatan. Pasien
direkrut selama 2 tahun. Pasien dengan diabetes melitus tipe-1 dan -2 dan hipertensi esensial
dikeluarkan, untuk memastikan status penyakit mereka tidak bertindak sebagai perancu,
karena diabetes dan hipertensi adalah faktor risiko yang terbukti dapat mengembangkan
retinopati [7]. Jumlah total pasien yang direkrut untuk penelitian ini adalah 437. Penelitian ini
disetujui oleh Komite Etik Kelembagaan Institut Pendidikan dan Penelitian Medis
Pascasarjana Jawaharlal (JIP / IEC / 2016/27/894).
Prosedur Penelitian
Pemeriksaan klinis komprehensif yang mencakup riwayat terperinci, pemeriksaan
umum dan sistemik dilakukan untuk semua pasien. Untuk menghindari bias, semua pasien
menjalani pemeriksaan opthalmologi di Departemen oftalmologi. Retinopati didefinisikan jika
retina menunjukkan perdarahan, vaskulitis (diidentifikasi jika terdapat selubung arteriol atau
venula, atau terdapat vaskularisasi vaskuler), bintik kapas (cotton wool spots), bukti adanya
ablasi retina atau diskus optik menunjukkan gambaran papil edema atau atrofi optik. Definisi
ini didasarkan pada publikasi sebelumnya tentang retinopati pada lupus [2]. Lesi retina
dikonfirmasi melalui pemeriksaan mata yang dilakukan oleh dokter mata. Investigasi yang
relevan dan profil imunologi termasuk komponen komplemen 3 (C3) dan 4 (C4), profil
antigen nuklir yang dapat diekstraksi (ENA), antibodi antikardiolipin (ACLA), antibodi anti
β2 glikoprotein 1 (Anti-β2 GP 1) dan antikoagulan lupus (LAC) dilakukan. Nephelometry
digunakan untuk kuantifikasi C3 (kisaran normal 0,9-1,8 g / l) dan C4 (kisaran normal 0,1-0,4
g / l). Uji imunosorben terkait-enzim digunakan untuk kuantifikasi IgG dan antibodi IgM
terhadap ACLA dan Anti-β2 GP 1. Encer Russell viper venom test
(DRVVT) digunakan untuk mendeteksi keberadaan LAC. Indeks aktivitas penyakit systemic
lupus eritematous (SLEDAI) digunakan untuk mengukur aktivitas penyakit. Teknik
Immunoblotting digunakan untuk mendeteksi antibodi terhadap ENA yaitu U1
Ribonucleoprotein (U1 RNP), Smith (Sm), Sjogren’s syndrome related antigen A (SS-A), Ro-
52, Sjogren’s syndrome related antigen B (SS-B), PM/Scl, Scl-70, double-stranded
deoxyribonucleic acid (dsDNA), nucleosome, histone, ribosomal P, centromere protein B
(CENP-B), proliferating cell nuclear antigen (PCNA), Jo-1 and anti-mitochondrial M2
antibody (AMA-M2). Para pasien dibagi menjadi dua kelompok sesuai dengan ada atau tidak
adanya retinopati lupus, dan perbandingan temuan klinis dan laboratorium antara kedua
kelompok dilakukan.
Hasil
Karakteristik dari Partisipan Penelitian
Usia rata-rata peserta penelitian adalah 28,06 ± 9,7 tahun, dan mayoritas subjek
penelitian adalah perempuan (93,1%). Kuadran sugestif dari oklusi vena retina sentral
(CRVO) 28,24 ± 1,43 dan 25,84 ± 0,48 tahun, masing-masing, perbedaan tidak signifikan
secara statistik. Durasi rata-rata penyakit pada saat pendaftaran adalah 12 bulan (IQR 6,36),
meskipun durasi berkisar dari 1 hingga 197 bulan CRVO (Gambar 2) menjadi yang paling
umum, terlihat pada satu pasien masing-masing. (sekitar 16 tahun). Lima puluh sembilan
subjek (13,5%) memiliki onset penyakit remaja. Dari total 437 pasien, 45 (10,3%)
didiagnosis memiliki retinopati terkait dengan SLE.
Temuan pada retina pasien dengan lupus retinopati
Retinopati ditemukan pada 45 pasien dengan SLE. Temuan yang paling umum adalah
eksudat lunak (bintik-bintik kapas) (Gambar 1) terlihat pada 41 (91,1%) pasien, diikuti oleh
eksudat keras pada 11 (24,4%), vaskulitis pada 3 (6,7%), CRAO dan CRVO ( Gambar. 2)
menjadi yang paling umum terlihat pada pasien.
tanpa retinopati (24 vs 12), yang secara statistik signifikan. Pasien dengan hipertensi
esensial dikeluarkan dari penelitian, namun 57% dari pasien lupus nefritis mengalami
hipertensi. Dua puluh lima pasien di antara subyek penelitian kami mengalami hipertensi
setelah asupan steroid, satu di antaranya bermanifestasi sebagai retinopati, sementara 20
pasien menderita diabetes akibat asupan steroid, dua di antaranya mengalami retinopati.
Diskusi
Pasien di India dengan SLE memiliki penyakit yang lebih parah dibandingkan
dengan Kaukasia, dengan neuropsikiatrik, keterlibatan ginjal menjadi lebih umum, dan juga
memiliki tingkat kematian yang lebih tinggi [8]. Retinopati Lupus adalah komplikasi SLE
yang terdokumentasi dengan baik. Kami mendefinisikan retinopati sebagai kehadiran lesi
seperti yang dijelaskan sebelumnya [2], dan telah dikonfirmasi oleh Dokter Spesialis Mata.
Penelitian kami menunjukkan bahwa proporsi pasien lupus dalam penelitian kohort kami
yang menderita retinopati adalah sekitar 10,3%. Hasil serupa juga terlihat dalam penelitian
lain [6, 9]. Proporsi retinopati SLE di antara pasien SLE sangat bervariasi. Pada laporan
telah ditunjukkan bahwa proporsi mungkin serendah 5% di antara populasi rawat jalan dan
setinggi 50% di antara pasien lupus dengan komplikasi sistemik yang serius [2]. Temuan
retina yang paling umum adalah adanya eksudat lunak, diikuti oleh eksudat keras dan
vaskulitis. Temuan serupa terlihat dalam penelitian baru-baru ini, di mana jenis retinopati
ringan dalam bentuk bintik-bintik kapas (cotton wool spots) lebih umum dibandingkan
dengan retinopati lupus yang parah [6]. Juga penting dicatat bahwa penelitian kami
mencakup seluruh jajaran pasien dengan SLE yaitu dari pasien rawat jalan sampai pasien
yang dirawat dengan manifestasi organ utama, oleh karena itu, penelitian kami tidak hanya
menyimpulkan prevalensi yang lebih tinggi di antara pasien dengan komplikasi serius. Kami
menemukan bahwa usia rata-rata pada awal penyakit pada pasien dengan dan tanpa
retinopati adalah masing-masing 28 dan 25 tahun, sekali lagi mirip dengan penelitian
sebelumnya [6, 9]. Telah ditunjukkan dalam literatur yang diterbitkan sebelumnya bahwa
retinopati pada SLE merupakan indikator aktivitas penyakit [10, 11]. Studi kami juga
menunjukkan bahwa median SLEDAI diantara pasien dengan retinopati secara signifikan
Table 2 Profil Biomarker Immunologis pada pasien dengan retinopati SLE dibandingkan
dengan pasien tanpa retinopati
Marker Retinopathy (n = No retinopathy (n p value Odds ratio (CI)
45) = 392)
C3
Normal 25/45 (55.6%) 174/392 (44.4%) 0.15 1.56 (0.84–2.91)
Low 20/45 (44.4%) 218/392 (55.6%)
C4
Normal 28/45 (62.2%) 222/392 (56.6%) 0.47 1.26 (0.66–2.38)
Low 17/45 (37.8%) 170/392 (43.4%)
ACLA
Ig G 2/45 (4.4%) 26/392 (6.6%) 0.75 0.65 (0.15–2.85)
Ig M 0/45 (0%) 33/392 (8.4%) – –
Anti-β2 GP 1
Ig G 1/45 (2.2%) 31/392 (7.9%) 0.23 0.26 (0.03–1.97)
Ig M 2/45 (4.4%) 28/392 (7.2%) 0.56 0.60 (0.13–2.62)
LAC (N = 178) 1/19 (5.3%) 24/159 (15.1%) 0.32 0.31 (0.04–2.45)
Anti-U1RNP 14/38 (36.8%) 122/376 (32.4%) 0.58 1.21 (0.60–2.43)
Anti-Sm 15/38 (39.5%) 92/376 (24.5%) 0.04 2.01 (1.00-4.02)
Anti SS-A 14/38 (36.8%) 115/376 (30.6%) 0.42 1.32 (0.66–2.65)
Anti Ro-52 10/38 (26.3%) 87/376 (23.1%) 0.65 1.18 (0.55–2.53)
Anti SS-B 2/38 (5.3%) 26/376 (6.9%) 0.69 0.74 (0.17–3.28)
Anti ds-DNA 8/38 (21.9%) 90/376 (23.9%) 0.69 0.84 (0.37–1.19)
Anti nucleosome 10/38 (26.3%) 111/376 (29.5%) 0.67 0.85 (0.40–1.81)
Anti ribosomal-P 7/38 (18.4%) 64/376 (17%) 0.82 1.10 (0.46–2.61)
Bold values indicate statistically significant differences
lebih tinggi daripada yang tanpa retinopati. Selain itu, proporsi pasien yang mengalami AIHA,
serositis, lupus nephritis dan kejang lebih tinggi di antara pasien dengan retinopati. Proporsi
NPSLE yang lebih tinggi di antara retinopati juga telah dilaporkan dalam penelitian
sebelumnya. Hal ini mungkin juga dapat diterima secara biologis karena kesamaan struktural
antara pembuluh darah otak dan retina [12]. Karena desain penelitian kami adalah cross-
sectional, kami tidak dapat mempelajari kelangsungan hidup pasien dengan retinopati,
meskipun penelitian telah menggambarkan penurunan kelangsungan hidup di antara pasien
dengan retinopati, yang mungkin juga secara tidak langsung diakibatkan oleh aktivitas
penyakit yang tinggi [2].
Vaskulitis berperan dalam patogenesis lupus retinopati, penelitian telah menunjukkan
bahwa manifestasi ini membaik dengan pemberian imunosupresi. Ini sejajar dengan aktivitas
penyakit di organ lain, di mana vasculitis juga memainkan peran dalam patogenesis, terutama
lupus nefritis dan neuropsikiatri lupus [13].
Penelitian kami lebih lanjut menunjukkan bahwa penanda imunologis termasuk
antibodi terhadap U1RNP, Sm, SS-A, Ro-52 dan Ribosomal P lebih tinggi di antara mereka
dengan retinopati, meskipun hanya proporsi Anti-Sm yang secara statistik lebih tinggi pada
mereka yang dengan retinopati. Antibodi terhadap Sm relatif spesifik untuk diagnosis lupus
[14], dan tidak berkorelasi dengan aktivitas penyakit atau manifestasi penyakit tertentu.
Namun, penelitian kami menemukan hubungan retinopati terkait lupus dengan autoantibodi
ini. Anti-Sm juga telah dikaitkan dengan retinopati autoimun dalam laporan kasus
sebelumnya [15]. Peran antibodi terhadap Sm pada pasien dengan retinopati lupus perlu
penelitian lebih lanjut.
Dua pasien dengan CRAO dan CRVO positif untuk antibodi antifosfolipid dalam
penelitian kami. Walaupun steroid sistemik serta antikoagulasi dicoba, prognosis visualnya
tidak baik yang menyebabkan gangguan penglihatan permanen. Beberapa laporan kasus telah
menunjukkan CRVO dan CRAO sekunder terhadap antibodi antifosfolipid [16]. Prevalensi
CRAO dan CRVO pada SLE sangat rendah dan juga bukan manifestasi umum dari sindrom
antifosfosfid primer [17]. Namun, mengingat sifat trombotik dari manifestasi ini, pasien yang
mengalami komplikasi ini harus diskrining untuk antiphospholipid anti-body.
Keterbatasan
Sebagai penelitian cross-sectional, kami tidak dapat menindaklanjuti pasien untuk
mempelajari hasil penyakit. Karena pasien dinilai selama pendaftaran, sulit untuk menilai
hipertensi sementara atau persisten selama nefritis, dan karena pengaruh terhadap retinopati.
Bias seleksi muncul dalam penelitian kami karena desain cross-sectional, studi berbasis rumah
sakit, serta karena fakta bahwa retinopati adalah salah satu manifestasi akut SLE, oleh karena
itu, kemungkinan lebih sering terjadi pada pasien dengan lupus aktif. Ini mungkin menjelaskan
mengapa keterlibatan organ lain, seperti ginjal terlihat lebih umum pada pasien dengan
keterlibatan retina. Selain itu, angiografi fluorescein yang sangat sensitif dan spesifik untuk
diagnosis kebocoran atau trombus dalam pembuluh darah retina [1], tidak dilakukan pada
pasien kami, sehingga berpotensi meremehkan proporsi pasien yang memiliki retinopati.
Kesimpulan
Dari studi ini menunjukkan bahwa SLE berhubungan dengan retinopati dan merupakan
penanda pada penyakit yang aktif. Fundus merupakan salah satu alat yang dapat
memvisualisasikan pembuluh darah kecil, oleh karena itu, pasien yang memiliki fitur
retinopati terkait lupus harus diikuti dengan hati-hati untuk pengembangan manifestasi organ
yang parah. Oleh karena itu, disarankan untuk melakukan pemeriksaan pada semua pasien
pada retinopati sebagai bagian dari pemeriksaan penyakit. Studi longitudinal pada pasien
retinopati SLE perlu dilakukan untuk mempelajari kelangsungan hidup dan hasil penyakit pada
kelompok ini. Studi terperinci lebih lanjut tentang biomarker perlu dilakukan untuk
memvalidasi biomarker imunologis sebagai penanda diagnostik atau prognostik retinopati
SLE.
Kontribusi Penulis. Konsep dan desain penelitian - GS, DPM, RB, VSN. Akuisisi data —
GS, RB, PB, SKC. Analisis dan interpretasi data — GS, CKG, DPM, RB, GK, VSN.
Membuat konsep artikel — GS, CKG, PB, SKC, GK. Merevisi secara kritis untuk konten
intelektual yang penting — DPM, RB, VSN. Persetujuan final dari versi yang akan
dikirimkan — GS, CKG, DPM, RB, PB, SKC, GK, VSN. Kesepakatan untuk bertanggung
jawab atas semua aspek pekerjaan dalam memastikan bahwa pertanyaan yang terkait dengan
keakuratan atau integritas bagian mana pun dari pekerjaan itu diselidiki dan diselesaikan
dengan tepat — GS, CKG, DPM, RB, PB, SKC, GK, VSN.
Konflik kepentingan
Gaurav Seth, Chengappa KG, Durga Prasanna Misra, Ramesh Babu, Pooja Belani,
Shanoj KC, Gunjan Kumar dan Vir Singh Negi menyatakan bahwa mereka tidak memiliki
konflik kepentingan.
Persetujuan etis Disetujui oleh dewan Tinjauan Etik Institut Pendidikan dan Penelitian
Medis Jawaharlal Pascasarjana (JIPMER), Puducherry, India.
Informed consent Informed consent diperoleh dari semua peserta individu yang termasuk
dalam penelitian ini.
Referensi
1. Preble JM, Shilpa-Archa S, Foster CS (2015) Ocular involve- ment in systemic lupus
erythematosus. Curr Opin Ophthalmol 26:540–545.
https://doi.org/10.1097/ICU.0000000000000209
5. Rosenbaum JT, Trune DR, Barkhuizen A, Lim L (2013) Ocular, aural and oral
manifestations. In: Wallace DJ, Hahn BH (eds) Dubois’s lupus erythematosus and
related syndromes, 8th edn. Elsevier Saunders, Philadelphia, pp 393–400
6. Kharel R, Shah DN, Singh D (2016) Role of lupus retinopathy in systemic lupus
erythematosus. J Ophthalmic Inflamm Infect 6:15. https://doi.org/10.1186/s12348-016-
0081-4
7. Kharel R, Shah DN, Singh D (2016) Role of lupus retinopathy in systemic lupus
erythematosus. J Ophthalmic Inflamm Infect 6:15. https://doi.org/10.1186/s12348-016-
0081-4
8. Chua J, Lim CXY, Wong TY, Sabanayagam C (2018) Diabetic retinopathy in the Asia-
Pacific. Asia Pac J Ophthalmol (Phila) 7:3–16. https://doi.org/10.22608/apo.2017511
11. Md Noh UK, Zahidin AZA, Yong TK (2012) Retinal vasculitis in systemic lupus
erythematosus: an indication of active disease. Clin Pract 2:e54.
https://doi.org/10.4081/cp.2012.e54
12. Klinkhoff AV, Beattie CW, Chalmers A (1986) Retinopathy in systemic lupus
erythematosus: relationship to disease activity. Arthritis Rheum 29:1152–1156.
https://doi.org/10.1002/art.17802 90914
13. Graham EM et al (1985) Cerebral and retinal vascular changes in systemic lupus
erythematosus. Ophthalmology 92(3):444–448
16. Cao X, Bishop RJ, Forooghian F, Cho Y, Fariss RN, Chan C-C (2009) Autoimmune
retinopathy in systemic lupus erythematosus: histopathologic features. Open
Ophthalmol 3:20–25. https://doi. org/10.2174/1874364100903010020
18. Farrugia E, Torres VE, Gastineau D, Michet CJ, Holley KE (1992) Lupus
anticoagulant in systemic lupus erythematosus: a clinical and renal pathological study.
Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found 20:463–471. https://doi.org/10.1016/S0272-
6386(12)70258-5