A.

PENDAHULUAN
Vaksin adalah salah satu intervensi kesehatan masyarakat yang paling efektif dari
segi biaya. Di mana vaksinasi dipraktikkan secara luas, morbiditas dan mortalitas yang
dikaitkan dengan penyakit yang dapat dicegah telah menurun secara signifikan. Namun,
tidak ada vaksin yang benar-benar aman atau efektif. Dengan tingkat vaksinasi yang tinggi
dan insidensi vaksin yang rendah, penyakit-penyakit yang merugikan setelah vaksinasi dapat
dimengerti, dan telah mendapat perhatian yang meningkat dari komunitas medis dan
masyarakat.3 Sayangnya, kekhawatiran ini sering mempengaruhi stabilitas vaksinasi yang
program
Misalnya, publisitas yang meluas mempertanyakan keamanan vaksin pertusis di
Swedia, Inggris, dan Jepang selama tahun 1970-an yang menyebabkan lebih sedikit
vaksinasi pertusis, yang diikuti oleh epidemi pertusis. Kekhawatiran serupa di Amerika
Serikat pada awal1980-an menyebabkan lebih banyak tuntutan hukum, peningkatan
substansial dalam harga vaksin, hilangnya produsen vaksin, dan potensi pencegahan
terhadap pengembangan vaksin baru. Ketika negara-negara lain mencapai cakupan vaksin
yang tinggi dan menurunkan tingkat penyakit, masalah keamanan vaksin juga dapat
mengancam stabilitas program mereka. Kekhawatiran tentang kemungkinan hubungan
antara vaksin campak-gondong rubella (MMR) dan penyakit radang usus dan autisme, dan
antara penyakit demielinasi dan vaksin hepatitis B, baru-baru ini memengaruhi penerimaan
publik terhadap vaksin-vaksin ini di Inggris dan Prancis.
Namun, sebagaimana dicatat dalam ulasan ekstensif pada awal 1990-an oleh Institute
of Medicine (IOM) di Amerika Serikat, pengetahuan terkini tentang keamanan vaksin tidak
lengkap dan kemampuan penelitian saat ini terbatas. Secara khusus, IOM mengidentifikasi
keterbatasan berikut: (i) pemahaman yang tidak memadai tentang mekanisme biologis yang
mendasari kejadian buruk; (ii) tidak cukup atau informasi yang tidak konsisten dari laporan
kasus dan seri kasus; (iii) ukuran berdasarkan populasi; (iv) keterbatasan sistem surveilans
yang tidak memadai atau lamanya tindak lanjut dari banyak studi epidemiologi yang ada
untuk memberikan bukti sebab-akibat persuasif; dan (v) beberapa studi eksperimental yang
diterbitkan relatif terhadap jumlah total studi epidemiologi yang dipublikasikan.
Para penulis laporan menyimpulkan bahwa "jika kapasitas dan pencapaian penelitian
tidak ditingkatkan, tinjauan keselamatan vaksin di masa depan [juga akan cacat." Dalam
upaya selanjutnya untuk mengatasi kesenjangan dan keterbatasan ini, epidemiologi sangat
penting dalam menyediakan metodologi ilmiah untuk menilai keamanan vaksin. Dalam bab
 ini, kami membahas perbedaan utama antara vaksin dan produk farmasi lainnya dalam cara
epidemiologi diterapkan, dengan menghormati kebijakan dan metodologi .

MASALAH KLINIS YANG AKAN DIPEROLEH MENGGUNAKAN PENELITIAN

PHARMACOEPIDEMIOLOGY

Vaksin memiliki banyak karakteristik dengan pengembangan dan lisensi lain, tetapi
pada dasarnya berbeda dalam banyak hal. Memahami perbedaan-perbedaan ini pentin dalam
menghargai kebijakan produk farmasi, seperti konteks keselamatan vaksin bertahap mereka.

Pertama, standar keamanan yang lebih tinggi umumnya diharapkan dari vaksin.
Berbeda dengan kebanyakan produk farmasi, yang sebagian besar diberikan kepada
orangsakit untuk tujuan penyembuhan, vaksin umumnya diberikan kepada orang sehat untuk
mencegah penyakit. Sebagai perpanjangan dari pepatah medis "pertama tidak
membahayakan," toleransi reaksi merugikan terhadap produk yang diberikan kepada orang
sehat - terutama bayi sehat jauh lebih rendah daripada produk yang diberikan kepada orang
yang sudah sakit. Toleransi risiko yang lebih rendah untuk vaksin ini dapat diterjemahkan
menjadi kebutuhan untuk menyelidiki kemungkinan penyebab efek samping yang jauh lebih
jarang terjadi setelah vaksinasi daripada yang dapat diterimauntuk produk farmasi lainnya.
Sebagai contoh, peristiwa yang terjadi pada ~ 1/10 5 -1/10 6 dosis seperti ensefalopati akut
setelah vaksin pertusis whole-cell Sindrom Guillain-Barré (GBS) setelah vaksin flu babi, dan
vaksin oral polio yang terkait dengan paralitik polio (VAPP) adalah dari kepedulian terhadap
vaksin, sementara efek samping pada dasarnya bersifat universal untuk kemoterapi kanker
dan 10-30% untuk orang yang menggunakan terapi aspirin dosis tinggi mengalami gejala
gastrointestinal.

Namun, biaya dan kesulitan mempelajari peristiwa meningkat dengan kelangkaannya. Selain
itu, kemampuan untuk memberikan kesimpulan definitif dari studi epidemiologi kejadian
langka menurun. Risiko yang dapat diatribusikan dari urutan 1 / 105-1 / 106 berada di margin
resolusi untuk metode epidemiologi. Mungkin tidak mengherankan, sebagian besar literatur
yang diterbitkan hingga saat ini tentang keselamatan vaksin telah dalam bentuk laporan kasus
dan seri kasus, daripada studi terkontrol dengan kekuatan yang memadai. Untuk menilai
kemungkinan hubungan antara vaksinasi pertussis dan ensefalopati, British Organisation
studi kasus kontrol yang sangat besar. Terdaftar dalam penelitian ini adalah semua anak
berusia 2 hingga 35 bulan di Inggris, Skotlandia, dan Wales yang dirawat di rumah sakit
karena berbagai penyakit neurologis selama periode 36 bulan (N = 1167). Temuan hubungan
yang signifikan antara vaksin dan kerusakan otak permanen didasarkan hanya pada tujuh
kasus yang terpapar.Validitas dari temuan penelitian ini menghasilkan banyak kontroversi di
dalam dan di luar pengadilan. Meskipun jauh lebih kuat data yang menghubungkan GBS
dengan vaksin flu babi, kontroversi berikutnya menghasilkan pengadilan memerintahkan
pemeriksaan ulang data secara independen dan pada akhirnya sebagian reperformance dari
penelitian ini, mengonfirmasi temuan awal.

Standar keselamatan yang lebih tinggi juga diperlukan untuk vaksin karena banyaknya orang
yang terpapar, sering dipaksa untuk melakukannya oleh hukum atau peraturan karena alasan
kesehatan masyarakat. Persyaratan tersebut diterapkan oleh otoritas kesehatan masyarakat di
negara-negara ini karena vaksin dapat mencegah penyakit umumnya sangat menular
(misalnya, campak, pertusis). Vaksinasi melindungi masing-masing vaksin dan juga dapat
memberikan perlindungan secara tidak langsung kepada orang-orang yang rentan di
Indonesiapopulasi, dengan membatasi penyebaran organisme penyakit (disebut kekebalan
kawanan). Tanpa mandat seperti itu, "tragedi bersama" dapat terjadi di mana cakupan vaksin
yang tinggi tercapai dan rasio risiko-manfaat individu menjadi kurang dari rasio risiko-
manfaat sosial. Orang dapat mencoba untuk menghindari risiko vaksinasi sambil dilindungi
oleh kekebalan kawanan yang dihasilkan dari orang lain yang divaksinasi. Namun, hak milik
yang diberikan oleh kekebalan kelompok ini dapat hilang jika terlalu banyak orang
menghindari vaksinasi, dengan tragedi yang mengakibatkan wabah kembali.

Karena kebutuhan untuk paparan universal terhadap banyak vaksin, pepatah medis "pertama
tidak membahayakan" berlaku bahkan lebih dalam kesehatan masyarakat daripada obat
klinis, di mana keputusan mempengaruhi lebih sedikit orang. Vaksin polio yang tidak
diaktifkan secara tidak memadai diberikan kepada sekitar 400.000 orang dalam "insiden
Cutter," yang menghasilkan 260 kasus polio. Insiden lain yang serupa dalam tragedi jika
tidak dalam ruang lingkup telah terjadi karena kesalahan dalam produksi. Baru-baru ini
menyimpulkan bahwa vaksin polio yang terkontaminasi oleh virus simian 40 mungkin telah
diterima oleh jutaan orang selama tahun 1950-an, dan bahwa beberapa vaksin mungkin
mengandung zat penstabil gelatin yang diproduksi pada sapi yang terinfeksi sapi.spongiform
encephalopathy, lebih jauh menyoroti pentingnya memastikan keamanan "paparan" manusia
yang relatif universal seperti imunisasi. Kekhawatiran ini adalah dasar untuk pengendalian
regulasi vaksin yang ketat oleh FDA.
Standar ketepatan dan ketepatan waktu yang sangat tinggi diperlukan karena studi
keselamatan vaksin memiliki margin kesalahan yang sangat sempit. Tidak seperti banyak
kelas obat yang mana terapi efektif lainnya dapat diganti, vaksin umumnya memiliki
beberapa jenis atau jenis alternatif (vaksin poliovirus oral dan tidak aktif menjadi
pengecualian yang paling dikenal). Keputusan untuk menarik vaksin atau beralih antar galur
mungkin juga memiliki konsekuensi luas. Keadaan di sekitar penggunaan dan dengan
penarikan vaksin "swine influenza" tahun 1976 telah didokumentasikan secara luas, 19 juga
memiliki kontroversi seputar keamanan vaksin pertusis sel utuh. ' Pada tahun 1992, Inggris
menarik lisensi vaksin gondong yang mengandung strain Urabe setelah penelitian
menunjukkan tingkat yang tinggimeningitis terkait vaksin. Produsen kemudian menarik
produk ini di seluruh dunia. Ini meninggalkan negara-negara di mana strain Urabe merupakan
satu-satunya vaksin gondong yang dilisensi tanpa vaksin alternatif. Oleh karena itu,
membangun asosiasi kejadian buruk dengan vaksin dan segera menentukan risiko yang dapat
diatribusikan sangat penting dalam menempatkan peristiwa buruk dalam perspektif manfaat
risiko yang tepat. Hubungan yang keliru atau risiko yang dapat diatribusikan dapat merusak
kepercayaan pada vaksin dan memiliki konsekuensi bencana bagi penerimaan vaksin dan
insiden penyakit. Di sisi lain, penolakan asosiasi meskipun mengumpulkan bukti dapat
menjadi bumerang.

Karena banyak vaksinasi diamanatkan karena alasan kesehatan masyarakat dan karena tidak
ada vaksin yang benar-benar aman, beberapa negara telah membentuk program kompensasi
untuk orang-orang yang mungkin telah terluka oleh vaksinasi. Penilaian yang akurat tentang
apakah peristiwa buruk dapat disebabkan oleh vaksin spesifik sangat penting untuk program
kompensasi cedera vaksin yang adil dan efisien. Di Amerika Serikat, misalnya, Tabel Cedera
Vaksin berisi vaksin, efek samping, dan interval setelah keputusan nofault dibuat mendukung
penggugat. Revisi medis dari Tabel Cedera Vaksin diperlukan untuk mencerminkan
informasi ilmiah terbaik tentang asosiasi antara vaksin pasti dan efek samping.Akhirnya,
rekomendasi untuk penggunaan vaksin mewakili keseimbangan dinamis dari risiko dan
manfaat. Pemantauan keamanan vaksin diperlukan untuk menimbang keseimbangan ini
secara akurat. Ketika penyakit mendekati pemberantasan, data tentang komplikasi akibat
vaksin relatif terhadap penyakit dapat menyebabkan penghentian ua - atau penurunan
penggunaan vaksin, seperti yang dilakukan dengan vaksin cacar8 dan dengan pergeseran ke
polio yang tidak aktif atau jadwal vaksin polio oral yang tidak aktif / berurutan langsung.14
Beberapa vaksin lain yang dapat dicegah penyakit kemungkinan akan diberantas dalam
waktu dekat, namun Oleh karena itu, imunisasi yang paling dibutuhkan adalah untuk waktu
yang tidak terbatas, dengan reaksi negatif yang muncul dan potensi hilangnya kepercayaan
publik. Penelitian dalam keamanan vaksin dapat membantu membedakan reaksi vaksin yang
sebenarnya dari peristiwa yang kebetulan, 10 memperkirakan risiko yang dapat diatribusikan,
12,0 mengidentifikasi risiko faktor-faktor yang memungkinkan pengembangan kontraindikasi
yang valid, 1,41 dan, jika berisiko, identifikasi faktor-faktor yang memungkinkan
pengembangan t kontra indikasi yang valid danmekanisme patofisiologis diketahui,
mengembangkan vaksin yang lebih aman. 42-4 Yang sama pentingnya, penelitian tersebut
menunjukkan komitmen untuk mengurangi penyakit dari semua penyebab, pencegahan-
vaksin dan imbas-vaksin, dan dapat membantu menjaga kepercayaan publik terhadap
imunisasi dan kredibilitas program imunisasi

Clinical issues

Vaksin, seperti produk farmasi lainnya, menjalani evaluasi keamanan dan kemanjuran yang
luas di laboratorium, pada hewan, dan dalam uji klinis manusia bertahap sebelum lisensi.30
Uji coba Fase I biasanya jumlah subjeknya dalam puluhan dan hanya dapat mendeteksi
kejadian buruk yang sangat umum. Uji coba Tahap II umumnya mendaftarkan ratusan subjek.
Ketika dikoordinasikan dengan hati-hati, seperti pada uji DTaP bayi komparatif, kesimpulan
penting seperti jumlah komponen vaksin, teknik formulasi, efek dosis berturut-turut, dan
profil reaksi umum (yaitu, reogogenisitas) dapat menjadi ISU KLINIS hubungan antara
konsentrasi antigen, ditarik. Studi tersebut dapat mempengaruhi pilihan kandidat vaksin yang
dipilih untuk Fase III.47,48

Ukuran sampel untuk uji coba vaksin fase III umumnya lebih besar daripada obat-obatan.
Dalam contoh paling ekstrem, lebih dari 200.000 vaksin terdaftar dalam uji coba lapangan
Francis yang terkenal tentang vaksin poliovirus Salk yang tidak aktif.9 Uji coba vaksin tipe b
Haemophilus influenzae konjugat yang lebih baru telah mendaftarkan 30.000-50.000
vaksin.50,51 Namun demikian, sampel ukuran untuk uji coba vaksin fase III pada dasarnya
didasarkan pada pertimbangan kemanjuran. Kesimpulan tentang keselamatan ditarik sejauh
mungkin berdasarkan pada ukuran sampel (~ -10-10) dan durasi pengamatan (sering <30
hari) .47 Ini biasanya berarti pengamatan terhadap reaksi lokal dan sistemik yang umum
(misalnya, injeksi). - Pembengkakan di lokasi, demam, kerewelan) mungkin terjadi. Karena
desain percobaan klinis acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, kesimpulan tentang
hubungan sebab akibat dari peristiwa buruk dengan vaksin kemudian relatif mudah, 9,10
Namun, standardisasi evaluasi keselamatan yang lebih baik dalam uji coba fase III masih
diperlukan, sehingga data keamanan lintas uji coba dan vaksin bisa dibandingkan. Dalam uji
coba fase III yang baru-baru ini diselesaikan untuk bayi DTaP, definisi kasus standar
ironisnya dikembangkan untuk kemanjuran, tetapi tidak untuk keselamatan alasan utama
untuk pengembangan DTaP.32 Misalnya, definisi demam tinggi di seluruh percobaan
bervariasi dengan suhu (39,5 versus 40,5 ° C), mode pengukuran (oral versus dubur), dan
waktu setelah vaksinasi diukur (48 versus 72 jam) .53 Perbedaan utama dalam tingkat yang
terdeteksi dari episode hipotonik-hiporesponif setelah vaksin pertusis seluruh sel yang sama
yang digunakan dalam Akan tetapi, uji coba Swedia dan Italia menyoroti sulitnya
standardisasi penilaian kejadian yang lebih jarang di berbagai budaya dan sistem
kesehatan.54 Penemuan keterlambatan mortalitas yang tertunda pada beberapa penerima
vaksin campak titer tinggi juga telah menimbulkan pertanyaan sulit tentang desain uji coba
vaksin di masa depan.55, 56 Mengingat perlunya untuk lebih menghargai keamanan vaksin
yang diberikan secara universal kepada bayi yang sehat dan kesulitan metodologis dalam
menilai keselamatan postlicensur e, beberapa berpendapat bahwa percobaan eksperimental
yang lebih besar mungkin diperlukan prelicensure untuk menilai keamanan vaksin dengan
lebih baik 57.58

MASALAH METODOLOGI YANG AKAN DIPEROLEH OLEH

PHARMACOEPIDEMIOLOGY PENELITIAN SINYAL GENERASI

Karena vaksin bersifat biologis daripada kimia, variasi tingkat efek samping oleh 59, 60
produsen atau bahkan banyak mungkin diharapkan. Variasi dalam respons biologis ini
menunjukkan bahwa efek samping tidak biasa lainnya tidak dapat dikesampingkan. Sistem
surveilans perlu mendeteksi potensi penyimpangan baru tersebut secara tepat waktu.
Beberapa faktor membuat identifikasi sinyal benar sulit, bagaimana pun. Banyak vaksin
diberikan di awal kehidupan, pada saat risiko dasar terus berkembang dan dapat dipengaruhi
oleh peristiwa perinatal lainnya. Kedua, jika tingkat vaksinasi tinggi, menurut definisi,
sebagian besar orang dengan kejadian medis yang merugikan akan memiliki riwayat
vaksinasi. Membedakan sebab akibat dari peristiwa kebetulan berdasarkan kasus per kasus
mungkin tidak dimungkinkan.

DEFINISI STANDAR DAN PROTOKOL EVALUATIF

Definisi kasus dapat digunakan pada saat pelaporan atau pada saat analisis untuk
meningkatkan spesifisitas. Menerapkan definisi pada saat pelaporan dapat mengurangi
jumlah laporan yang diproses dan menurunkan biaya operasi (misalnya, Kejadian yang
Merugikan Vaksin Kanada (VAAE), 61 Sensitivitas pengawasan mungkin lebih rendah dan
kesulitan menilai kesalahan klasifikasi lebih besar, namun Atau, jika laporan melaporkan
terbuka, ini dapat meningkatkan sensitivitas pengawasan tetapi hanya dengan biaya
pemilahan melalui banyak laporan yang tidak spesifik (misalnya, Sistem Pelaporan Kejadian
Kejadian Vaksin AS 62,63 Definisi dapat diterapkan di waktu analisis, tetapi pengurangan
substansial dalam pemeriksaan diagnostik dan deskripsi peristiwa membuat klasifikasi sulit
tanpa informasi tambahan lanjutan, yang pada gilirannya biasanya mahal

PENILAIAN PENYEBAB PENILAIAN

Menilai apakah ada peristiwa buruk yang sebenarnya disebabkan oleh vaksin pada umumnya
tidak mungkin kecuali sindrom klinis spesifik-vaksin (misalnya, abses tempat suntikan
berulang 3 atau rambut rontok berulang dengan setiap vaksinasi) 64 atau temuan
laboratorium khusus-vaksin (misalnya, isolasi virus vaksin gondong dari cairan serebrospinal
pasien dengan meningitis65 atau titer tetanus tinggi pada orang dengan reaksi lokal yang
parah) dapat diidentifikasi. Ketika kejadian buruk juga dapat terjadi jika tidak ada vaksinasi,
studi epidemiologis diperlukan untuk menilai apakah orang yang divaksinasi berisiko lebih
tinggi daripada orang yang tidak divaksinasi. Ketika beberapa vaksinasi diberikan secara
bersamaan, menentukan apakah peristiwa itu sesuai dengan antigen tertentu atau salah satu
dari beberapa kombinasi seringkali sulit jika bukan tidak mungkin.

PAPARAN

Kesalahan klasifikasi status pajanan dapat terjadi jika ada dokumentasi vaksinasi yang
buruk.kesalahan dokumentasi semacam itu lebih mungkin terjadi jika ada mobilitas
substansial antara penyedia layanan kesehatan. Dokumentasi status pajanan sudah cukup baik
sepanjang usia sekolah, karena persyaratan yang terkait dengan vaksinasi. Kesulitan
substansial mungkin ditemui dalam memastikan status vaksinasi pada orang tua. Di Amerika
Serikat, peningkatan baru-baru ini dan kemungkinan di masa depan dalam jumlah vaksin
berlisensi, dikombinasikan dengan mobilitas tinggi antara penyedia imunisasi (hingga 25%
per tahun) karena perubahan dalam rencana asuransi kesehatan, mengarah ke labirin
membingungkan misklasifikasi riwayat vaksinasi.
Sebagai contoh, walaupun bayi mungkin telah (misalnya, benar-benar menerima vaksin
diphtheria-tetanus-acellular (DTaP) atau kombinasi diphtheria-tetanus-pertussis-haemophilus
influenzae tipe b (DTPH), perekam kartu imunisasi dapat, karena kebiasaan, salah mencatat
"DTP". Seorang bayi mungkin telah memulai seri imunisasi mereka dengan satu penyedia
yang menggunakan vaksin DTaP terutama, tetapi karena perubahan dalam asuransi kesehatan
orang tua, beralih ke penyedia lain untuk melengkapi seri, yang menggunakan DTPH
terutama. Tambahkan kerumitan apakah vaksin lain seperti vaksin polio atau hepatitis B
diberikan secara bersamaan atau tidak, pada seri dosis yang berbeda dalam jadwal yang
berulang dan pada usia yang berbeda, dan jumlah permutasi paparan vaksin yang
memerlukan penilaian untuk masalah keamanan potensial dengan cepat menjadi hebat

HASIL Karena peristiwa yang dinilai seringkali sangat jarang (mis., Ensefalopati setelah
vaksinasi pertusis), mengidentifikasi cukup banyak kasus untuk interpretasi yang bermakna
terhadap temuan penelitian dapat menjadi tantangan besar. Bahkan ketika secara teknis
memungkinkan, sebuah studi mungkin secara logistik tidak layak atau temuan-temuannya
mungkin terlalu tidak meyakinkan untuk membenarkan sumber daya. Ini adalah kesimpulan
dari komite Institute of Medicine yang mengevaluasi apakah Studi Ensefalopati Anak
Nasional Inggris harus direplikasi di Amerika Serikat.9 Kesulitan dengan kekuatan studi yang
memadai semakin diperparah dalam menilai peristiwa langka dalam populasi yang lebih
jarang terekspos (mis. , vaksin yang diberikanuntuk pelancong atau subpopulasi dengan
indikasi khusus). Studi tentang Guillain-Barré Syndrome (GBS) setelah vaksinasi influenza
memerlukan pengawasan aktif lebih dari 20 juta orang selama beberapa bulan.

untuk pelancong atau subpopulasi dengan indikasi khusus). Studi Sindrom Guilain-Barré (GRS setelah
vaksinasi influenza memerlukan pengawasan aktif lebih dari 20 juta orang selama beberapa bulan, 70, 71.
Banyak kejadian buruk yang diduga disebabkan oleh vaksin adalah sindrom klinis yang tidak terdefinisi dengan
baik, yang merupakan diagnosis eksklusi (misalnya, ensefalo - pathy, 12 GBS, 13 sindrom kelelahan kronis,
sindrom kematian bayi (SIDS) Pemahaman ilmiah kami tentang penyakit ini sangat terbatas tanpa adanya
vaksinasi, apalagi dengan vaksinasi. Pemahaman yang buruk ini ditambah kurangnya alat diagnostik untuk
sindrom-sindrom ini merupakan studi klinis dan epidemiologis yang sangat parah untuk penyakit-penyakit
ini.Selain itu, pada populasi yang sangat divaksinasi, interval risiko dan satu-satunya desain studi epidemiologis
yang mungkin (lihat Solusi-Analisis) .Menentukan permulaan penyakit sangat penting dalam menghitung risiko.
Interval Untuk kejadian merugikan vaksin tertentu yang dihipotesiskan, tidak ada mekanisme biologis yang
diketahui untuk memungkinkan definisi ri interval sk. Penyakit dengan onset berbahaya atau tertunda seperti
autisme, 4 penyakit radang usus, 74 dan multiple sclero sis8 tidak memungkinkan penentuan interval risiko dan
karena itu juga sulit untuk dipelajari.
ANALISA, CONFOUNDING, DAN BIAS
Kemungkinan bahwa vaksin dapat bertanggung jawab untuk hasil yang sangat banyak membuat orang
mempertimbangkan studi kohort di mana peristiwa dan waktu orang yang berisiko disebutkan dalam strata yang
dibentuk oleh berbagai kelompok umur dan jendela paparan. Akan tetapi, ketika hasil jarang terjadi, studi kohort
bisa menjadi sangat mahal, kecuali jika informasi yang diperlukan diotomatisasi dan dapat dicetak. Karena
kejadian buruk jarang terjadi, studi biasanya mengambil sampel populasi sumber kasus, menilai status paparan
kedua kelompok, dan menggunakan rasio. peluang pajanan di antara kasus dan kontrol untuk memperkirakan
risiko yang terkait dengan pajanan. Karena vaksin masa kanak-kanak umumnya diberikan sesuai jadwal dan
anak-anak mungkin memiliki kecenderungan perkembangan untuk peristiwa-peristiwa tertentu, usia faktor dapat
mengacaukan hubungan paparan-hasil (mis., Vaksin DTP difteri tetanus pertussis) dan fcbrile scizurcs or
SIDSKarena itu, faktor-faktor tersebut harus dikontrol, umumnya dengan cara mencocokkan, dan juga dalam
analisis. Faktor yang lebih sulit dikendalikan adalah faktor-faktor yang menyebabkan tertundanya vaksinasi atau
non-vaksinasi. ' Faktor-faktor tersebut (mis., Status sosial ekonomi rendah) dapat mengacaukan studi tentang
kejadian buruk vaksin dan menyebabkan perkiraan risiko relatif yang sebenarnya terlalu rendah. Tingkat bias
yang diperkenalkan oleh pengganggu dapat diperiksa sebagai fungsi dari enam variabel (Tabel 40.1). Namun,
relatif sedikit yang diketahui tentang frekuensi alamiah, dan implikasi dari variabel-variabel ini. Tingkat
vaksinasi umumnya tinggi dalam populasi di mana kejadian buruk vaksin telah menjadi perhatian. Mereka yang
belum divaksinasi mungkin berbeda secara substansial dalam risiko kejadian buruk dari populasi yang
divaksinasi dan karenanya tidak cocok sebagai kelompok referensi dalam studi epidemiologi. Yang tidak
divaksinasi mungkin adalah orang-orang yang vaksinasinya ditentang secara medis, atau mereka memiliki risiko
lain (mis., Mereka mungkin anggota kelompok sosial ekonomi rendah) untuk hasil yang sedang dipelajari
SOLUSI SAAT INI TERSEDIA
PENDEKATAN LOGISTIK
Sistem Pelaporan Spontan
Surveilans pasif informal atau formal atau sistem pelaporan spontan (SRS) telah menjadi landasan dari sebagian
besar sistem pemantauan keamanan vaksin, karena relatif rendahnya biaya operasi. "Pelaporan nasional kejadian
buruk vaksin dapat dilakukan melalui saluran pelaporan yang sama seperti yang digunakan untuk reaksi obat
merugikan lainnya, seperti praktik di Perancis, New Selandia, Swedia, dan Kerajaan Amerika (lihat juga Bab 10
dan 11. Semakin banyak negara mengumpulkan data keselamatan khusus untuk vaksinasi baik dengan formulir
pelaporan dan atau sistem pengawasan yang berbeda dari sistem pemantauan keamanan obat. Negara-negara ini
termasuk Australia, Kanada, Der India, Italia, Meksiko, Belanda, Negara Bagian Sao Paulo di Brazil, dan
Amerika Serikat.Produsen vaksin juga memelihara SRS untuk produk mereka, yang biasanya diteruskan
kemudian ke otoritas pengawas nasional yang sesuai. Karena pentingnya dalam pengendalian penyakit menular,
sebagian besar vaksin di banyak negara dibeli atau dikelola oleh otoritas kesehatan masyarakat nasional.
Sebagai contoh, sektor publik (pemerintah federal, negara bagian, dan pemerintah daerah) berkoordinasi dengan
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), membeli lebih dari setengah dari vaksin anak yang masih
ada di AS. Di banyak negara berkembang, Kementerian Kesehatan bersama dengan Program Perluasan WHO
tentang Imunisasi (EPI) mengelola hampir semua vaksin. Potensi efek samping vaksin biasanya dilaporkan
pertama kali ke penyedia layanan kesehatan yang memberikan vaksin. di banyak negara, petugas kesehatan
tersebut juga berpartisipasi dalam pengawasan penyakit lain. Karenanya, otoritas kesehatan ini (mis., CDC)
biasanya memimpin atau berkolaborasi dengan lembaga pembuat kecaman dan pengatur vaksin (mis., US FDA)
dalam mengembangkan sistem pelaporan peristiwa buruk yang merugikan. Model serupa diikuti di Kanada.
Pengalaman AS
Undang-Undang Cedera Vaksin Anak Kecil Nasional tahun 1986 mengamanatkan untuk pertama kalinya
penyedia layanan kesehatan melaporkan kejadian buruk tertentu setelah imunisasi (Tabel 40.2). Sistem
Pelaporan Kejadian yang Merugikan Vaksin (VAERS) diimplementasikan bersama oleh CDC dan FDA pada
tahun 1990 untuk memberikan fokus nasional yang bersatu untuk pengumpulan semua laporan dari kejadian
buruk yang signifikan secara klinis, termasuk tetapi tidak terbatas pada yang diamanatkan untuk pelaporan.
Pembentukan VAERS juga memberikan kesempatan untuk memperbaiki beberapa kekurangan dari Sistem
Pemantauan CDC pendahulunya untuk Kejadian Buruk Setelah Imunisasi (MSAEFI) dan Sistem Reaksi
Narkoba Berbahaya FDA. Untuk meningkatkan sensitivitas, formulir VAERS dirancang untuk memungkinkan
deskripsi naratif tentang kejadian buruk. Semua orang, termasuk pasien atau orang tua mereka dan bukan hanya
profesional kesehatan, diizinkan untuk melapor ke VAERS, terutama peristiwa yang signifikan secara klinis.
(Namun, pada tahun 2000, <5% dari laporan VAERS berasal dari orang tua.) Tidak ada batasan yang ditetapkan
pada interval antara vaksinasi dan timbulnya penyakit atau pasien tidak memiliki perawatan medis untuk
dilaporkan. Pengingat tahunan tentang VAERS dikirimkan kepada dokter yang kemungkinan akan memberikan
vaksin. Formulir sudah ditambahkan sebelumnya dan ongkos kirim dibayarkan sehingga setelah selesai dapat
dilipat dan dikirim. Formulir laporan, bantuan dalam mengisi formulir, atau jawaban atas pertanyaan lain
tentang VAERS tersedia dengan menghubungi nomor telepon bebas pulsa 24 jam (1-800-822-7967) dan di web
(www.vaers.org) .
Seorang kontraktor, di bawah pengawasan CDC dan FDA, mendistribusikan, mengumpulkan, kode-kode
(menggunakan Simbol Pengkodean untuk Thesaurus dari Syarat-syarat Reaksi yang Merugikan (COSTART)
dan memasukkan laporan VAERS ke dalam basis data. Pelaporan peristiwa serius terpilih menerima permintaan
tertulis dari VAERS (60 hari) setelah vaksinasi dan 1 tahun setelah vaksinasi) untuk informasi tentang
pemulihan pasien, CDC dan FDA memiliki akses online ke basis data VAERS dan memfokuskan upaya mereka
pada tugas analitis yang menarik bagi masing-masing lembaga. Data ini (dikurangi pengidentifikasi pribadi)
juga tersedia untuk Sejak didirikan pada akhir 1990, sekitar 10.000 laporan VAERS telah diterima setiap tahun,
20% di antaranya didefinisikan sebagai serius (kematian, penyakit yang mengancam, rawat inap di rumah sakit)
.Karena volume ini, tindak lanjut oleh seorang profesional kesehatan saat ini terjadi pada semua laporan
kematian dan hanya peristiwa serius yang dipilih yang menarik.
Pengalaman Nasional Lainnya
Beberapa negara lain juga memiliki pengalaman substansial dengan pengawasan pasif untuk keamanan vaksin.
Pada tahun 1987, Kanada mengembangkan sistem pelaporan Vaccine Associated Adverse Even (VAAE).
Formulir pelaporan memiliki kotak centang untuk acara tertentu dengan definisi kasus yang menyertainya.
Ketentuan juga dibuat untuk kategori "lain". Untuk melengkapi VAAE, sistem pengawasan berbasis rumah sakit
anak yang aktif mencari semua penerimaan untuk kemungkinan hubungan dengan imunisasi yang dikenal
sebagai Program Pemantauan Imunisasi-Aktif (IMPACT) telah beroperasi sejak tahun 1990. Komite Penasihat
untuk Penilaian Kausalitas, yang terdiri dari panel para ahli, juga telah dibentuk untuk meninjau laporan VAAE
yang serius. Belanda juga mengadakan panel tahunan untuk mengkategorikan laporan mereka, yang kemudian
dipublikasikan. Inggris dan sebagian besar anggota bekas Persemakmuran menggunakan sistem "kartu kuning",
di mana formulir pelaporan terlampir pada papan resep resmi yang dikeluarkan. Data kejadian obat-obatan yang
merugikan (termasuk vaksin) dari sekitar 40 negara dikumpulkan oleh WHO Collaborating Center for
International Drug Monitoring di Uppsala. Upaya pendahuluan juga sedang dilakukan untuk menyelaraskan
"pengumpulan data keselamatan postlicensure di seluruh negara.
Panduan lapangan untuk implementasi pemantauan Kejadian yang Tidak Diinginkan Setelah Imunisasi (AEFI)
baru-baru ini dikembangkan oleh WHO. Fokus utama adalah pada pendeteksian kesalahan program yang dapat
diperbaiki seperti: abses tempat suntikan (menunjukkan sterilisasi yang tidak adekuat) dan pengembangan tim
respon / penilaian cepat untuk kelompok kejadian yang lebih serius (misalnya, sindrom syok toksik dari
kontaminasi vial vaksin atau kematian akibat membingungkan obat-obatan lain untuk vaksin. Namun, pada
1997, hanya 12 (14%) dari 88 EPI nasional memiliki sistem seperti itu.
Klasifikasi, Definisi Kasus, dan Protokol Evaluasi
Efek samping vaksin dapat diklasifikasikan berdasarkan frekuensi (umum, jarang), luas (lokal, sistemik), tingkat
keparahan (rawat inap, kecacatan, kematian), kausalitas, dan kemampuan pencegahan (intrinsik vaksin, produksi
salah, administrasi salah). Wilson mengembangkan sistem klasifikasi pertama dengan fokus pada kesalahan
produksi (misalnya, bakteri, virus, kontaminasi toksin) dan administrasi (misalnya, peralatan nonsteril.
Klasifikasi yang lebih baru membagi kejadian buruk setelah vaksinasi ke dalam kelompok-kelompok berikut:
vaksin yang diinduksi, karena karakteristik intrinsik dari persiapan vaksin dan respon individu dari vaksin,
peristiwa-peristiwa ini tidak akan terjadi tanpa vaksinasi (mis., vaksin yang terkait dengan lumpuh polio); ()
vaksin yang berpotensi, akan tetap terjadi, tetapi dipicu oleh vaksinasi (mis., kejang demam pertama pada anak
yang memiliki kecenderungan); () kesalahan program, karena kesalahan teknis dalam persiapan, penanganan
vaksin. atau administrasi; ) kebetulan, terkait sementara dengan vaksinasi secara kebetulan atau karena penyakit
yang mendasarinya. Perbedaan antara vaksin yang diinduksi dan yang berpotensi vaksin telah bccn diklarifikasi
untuk vaksin DTP dan DT dan kejang kekanak-kanakan, mungkin paling baik diamati dalam Fi
Definisi dari kejadian buruk vaksin tertentu telah dikembangkan di Brasil. Kanada, India, dan Belanda. Untuk
meningkatkan komparabilitas data lintas sistem pelaporan, Lokakarya Standardisasi Definisi untuk Pengawasan
Pasca Pemasaran atas Reaksi Vaksin Merugikan diadakan pada Oktober 1991. Definisi untuk sekitar 20 lokal,
sistem saraf pusat, dan reaksi merugikan lainnya diadopsi oleh peserta lokakarya Definisi kasus-kasus ini
dicetak pada formulir VAAE Kanada sebagai pedoman untuk apa yang harus dilaporkan. Proporsi laporan
VAAE yang memenuhi kriteria definisi kasus telah meningkat dari 69 menjadi 87% Sebagai alternatif, dalam
sistem pelaporan yang lebih terbuka seperti VAERS, definisi-definisi ini dapat diterapkan pada laporan untuk
mengembangkan serangkaian kasus untuk penyelidikan lebih lanjut Karena pemberian vaksin secara simultan
adalah umum dan beberapa kejadian buruk dapat dilaporkan, sistem Belanda lebih lanjut mengklasifikasikan
laporan sebagai () sederhana - satu suntikan vaksin dan satu reaksi besar, () senyawa injeksi tunggal dan lebih
dari satu reaksi besar (setiap reaksi utama dihitung secara terpisah). () berganda -> 1 injeksi vaksin pada orang
yang sama dan satu reaksi besar atau () injeksi majemuk-> 1 injeksi pada orang yang sama dan> 1 reaksi besar.
Untuk lebih meningkatkan kualitas data SRS dan memaksimalkan utilitasnya sebagai pendaftar penyakit yang
potensial, protokol untuk evaluasi klinis dari beberapa tempat penelitian yang diseleksi (antara lain, kematian)
dapat dikembangkan. Protokol seperti itu kemudian dapat dikirim ke dokter yang melaporkan kejadian tersebut
untuk membantu standarisasi evaluasi pasien ini. Belakangan, "seri kasus" mungkin tersedia untuk ditinjau lebih
lanjut yang mungkin membantu pemahaman kita tentang acara tersebut.
Penilaian casuality
Proses formal menilai hubungan sebab akibat dari peristiwa buruk dan paparan (misalnya, vaksin) adalah proses
kompleks yang dapat dipertimbangkan dalam kaitan dengan jawaban atas tiga pertanyaan: (i) dapatkah ?, (ii)
melakukannya ?, dan (ii) akankah itu?. Jawabannya bisa? adalah fokus dari tinjauan Institute of Medicine.
Biasanya didasarkan pada kesimpulan tingkat populasi yang diambil dari studi epidemiologi dan pertimbangan
berikut: (i) kekuatan asosiasi, (ii) bias analitik, (iii) gradien biologis / dosis yang disponsori, (iv) signifikansi
statistik, (v) konsistensi , dan (vi) masuk akal / koherensi biologis. Untuk laporan kasus individual, apakah itu?
pertanyaan lebih relevan. Jika jawabannya ya, maka bisakah? juga dijawab dalam afirmatif. Saya alami untuk
mencurigai vaksin sebagai penyebab ketika suatu peristiwa buruk terjadi dalam hubungan temporal setelah
vaksinasi. Untuk mendasarkan kesimpulan kausal murni pada asosiasi lemporal, bagaimanapun, adalah jatuh
untuk kesalahan logis post hoc ergo propter hoc ("setelah ini, karena itu karena ini"). Informasi