Ambiente

INMUNOTOXICOLOGÍA DEL MERCURIO

MERCURY IMMUNOTOXICOLOGY

Salvador Penna-Videau1
Recibido: 28-5-09; Aprobado: 1-7-09.
RESUMEN
El mercurio es un metal que puede provenir de fuentes naturales y de actividades humanas como la minería. La
toxicidad del mercurio está relacionada con las especies químicas, que pueden ocasionar daños en diversos órganos y
sistemas en seres vivos. El mercurio puede modular al sistema inmunológico, ocasionando enfermedad y reacción
autoinmune, mediadas por células o por autoanticuerpos, y muerte programada de células inmunocompetentes.
Palabras clave: Células inmunocompetentes, mercurio, sistema inmunológico, toxicidad.

ABSTRACT
Mercury is a heavy metal originated from natural and anthropogenic sources, as mining. Toxicity of mercury is
related to it chemical speciation, that can affect several organs and systems from living beings. Mercury can
modulate the immunological system, causing autoinmune disease and reaction mediated by cells or antibodies, and
programmed death of immunocompetent cells.
Key words: Immunocompetent cells, immunological system, mercury, toxicity.

FUENTES DE MERCURIO. intoxicación por Hg no sólo en mineros expuestos

El mercurio (Hg) y sus compuestos no tienen función
metabólica conocida, y su presencia en los tejidos y
fluidos de organismos vivientes incluyendo al hombre,
está considerada como contaminación, ya sea a partir de
fuentes naturales o bien por obra del hombre. La presencia
de mercurio en los tejidos humanos puede considerarse
dañino o potencialmente deletéreo para la salud (WHO,
1991).
El mercurio emitido a la atmósfera proviene de dos
fuentes, una natural y otra antropogénica, derivada de las
actividades humanas en que se lo emplea, ya que entre
otras, se le han atribuido propiedades germicidas. El Hg,
principalmente en forma de vapor (Hgº), se libera a la
atmósfera a partir de las erupciones de volcanes,
terremotos y la desgasificación de la corteza terrestre,
depositándose en las cercanías de la fuente de emisión
debido a su volatilidad, baja solubilidad y estabilidad
química. La metilación del mercurio inorgánico por
microorganismos acuáticos y su subsiguiente
incorporación en la cadena trófica propicia una vía de
contaminación para los individuos expuestos. Se ha
estimado que las emisiones globales de Hg son de 6000 a
7500 toneladas anuales, de las cuales entre 50 y 75%
corresponden a las fuentes antropogénicas (García
Sánchez et al., 2006, Magos & Clarkson, 2006)
El ciclo del Hg está condicionado también por las
emisiones de las actividades mineras o de las industrias
altamente contaminantes. En algunas áreas tropicales,
entre las que se cuenta la región Guayana de Venezuela, la
minería artesanal aurífera utiliza Hg en el proceso de
amalgamación del oro, provocando contaminación del
ambiente por las descargas de aproximadamente 40 a 50
toneladas de Hg en el ecosistema local. Esto ha generado,
además, la aparición de casos de contaminación e
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directamente a los vapores de Hgº, sino también en
residentes locales y población autóctona, a través de la
ingestión de peces carnívoros que forman parte de la
cadena trófica a la que se incorpora el Hg (Herrero et
al., 2004, Rev. García Sánchez et al., 2006).Se ha
descrito que el flujo de Hg en los suelos contaminados
de áreas mineras del estado Bolívar, como El Callao, es
5 veces mayor que los descritos en el resto del mundo,
relacionándose con la radiación solar que volatiliza el
Hgº presente en los suelos e incorporándolo a la
atmósfera (Rev. García Sánchez et al., 2006)
TOXICOLOGÍA DEL MERCURIO.
Desde el punto de vista toxicológico, los compuestos
mercuriales pueden dividirse convenientemente en
compuestos orgánicos e inorgánicos (Berlin, 1990).
Los organomercuriales pueden ser absorbidos, cerca de
un 80%, por vía inhalatoria y gastrointestinal debido a
su liposolubilidad. Esto favorece su paso a través de
barreras anatómicas como la hemato-encefálica y la
placenta, provocando efectos neurológicos y
teratogénicos, tanto en el hombre como en otras
especies de animales (Clarkson, 1977; Klaasen, 2006).
Entre los compuestos inorgánicos, los de mayor interés
son el Hg elemental y las sales divalentes de Hg. El
vapor de Hg elemental (Hgo), tradicionalmente
llamado vapor de Hg, difunde fácilmente a través de las
membranas alveolares hacia los eritrocitos, donde es
oxidado rápidamente a Hg iónico (Hg++). La vida media
biológica varía entre 35 y 90 días y el órgano donde es
retenido por más tiempo es el cerebro. La eliminación
del Hg, después de la exposición a sus vapores, ocurre
principalmente por excreción de Hg mercúrico
1
Méd°, MSc, Dr. Universidad de Oriente. e-mail: pennav@yahoo.com
155
S. Penna
(Clarkson, 1977; Berlin, 1990;
Klaasen, 2006, Magos & Clarkson,
2006).
Las sales de Hg inorgánico pueden
ser divalentes (mercúricas) o
monovalentes (mercuriosas) y, al
igual que los halógenos, sulfatos y
nitratos, son hidrosolubles. En
solución acuosa, se establece un
equilibrio entre Hgo, Hg mercurioso
y Hg mercúrico. Este último es capaz
de formar muchos complejos
estables con moléculas
biológicamente importantes y
también forma cuatro complejos
diferentes con el anión Cl - en
solución acuosa: HgCl+, HgCl2,
HgCl3- y HgCl4=. Aproximadamente
un 10% del HgCl2 ingerido se
absorbe y, en casos crónicos, la
acción corrosiva del compuesto
puede alterar la permeabilidad del
tracto gastrointestinal, favoreciendo
más su absorción (Berlin, 1990).
Sin embargo, parecen existir otros
mecanismos por los que el
xenobiótico puede modificar la
función celular, ya que existen
evidencias de que al interactuar con
grupos funcionales de enzimas y
proteínas relacionadas en la
transducción de señales celulares, el
Hg altera la capacidad de las células
para responder adecuadamente a la
estimulación, bien sea hormonal o
por factores de crecimiento (Rossi et
al, 1991).
Los efectos biológicos, distribución
en tejidos y toxicidad del mercurio,
dependen de la forma en que se
introduce en el organismo, del tipo
de compuesto, la forma de
intoxicación y de la concentración
del metal. El vapor de mercurio
puede producir bronquitis corrosiva
y neumonitis intersticial aguda y, si
no sobreviene la muerte, puede
provocar síntomas relacionados con
el sistema nervioso central, como
temblor o aumento de la
excitabilidad (Klaasen et al, 2001;
Dreisbach et al, 1988).
Los casos de intoxicación crónica
por exposición al mercurio
mercúrico indican que el riñón es el
órgano más afectado y que pueden
ocurrir dos tipos de daño:
1. Daño glomerular, causado por el
efecto tóxico del mercurio en las
156
células de la membrana basal de los
glomérulos, ya que estimula la
formación de anticuerpos
antiglomerulares que inducen una
reacción autoinmune,
desarrollándose clínicamente un
síndrome nefrótico con proteinuria y
los signos clásicos de
glomerulonefritis. Se ha demostrado
que la administración de HgCl2 a
ratas induce la producción de
anticuerpos contra el tejido
glomerular. En ratones, por otra
parte, se ha descrito la aparición de
anticuerpos antifibrilarina (Berlin,
1990). La glomerulonefritis
membranosa inducida por Hg en
humanos se cree que es debida a la
alteración en la activación de las
células T, que obedece a la
interferencia en la presentación del
complejo antígeno-MHC
(Lawrence, 1985).
2. Daño tubular renal. La
acumulación de Hg causa necrosis y
lesiones en los túbulos proximales.
Ultraestructuralmente, los daños se
localizan en la membrana plasmática
de las células absortivas, así como en
las mitocondrias y lisosomas,
provocando lesión celular al inducir
la pérdida de las funciones
respiratorias de la célula (WHO,
1991, Berlin, 1990).
ASPECTOS INMUNOTOXICO-
LÓGICOS DEL MERCURIO.
Aún cuando se ha demostrado que la
exposición crónica al Hg induce en la
especie humana daño renal de origen
inmunológico, la literatura sobre los
efectos del metal en autoinmunidad
en el hombre es escasa. Debido a
esto, se han utilizado modelos
animales en los que se estudia la
respuesta autoinmune contra
diferentes autoantígenos, inducida
por la administración crónica de
compuestos mercuriales a diversas
especies animales (Bigazzi, 1985).
El Hg, al igual que otros metales
pesados, es capaz de modular la
actividad del sistema inmune y,
aunque los mecanismos por los que
provoca autoinmunidad no se
conocen, se han propuesto cuatro
hipótesis:
1.- El metal puede causar daño
tisular, con consecuente liberación
de antígenos secuestrados, o
GEOMINAS, Vol. 37, N° 49, agosto 2009
mayores cantidades de antígenos
tisulares que circulan normalmente y
que, a su vez, activarían al sistema
inmune contra el nuevo antígeno
liberado o contra la mayor dosis
antigénica.
2.- El metal puede interactuar con un
constituyente propio, alterando sus
determinantes antigénicos,
provocando una respuesta inmune
contra proteínas alteradas que se
transforman en neo-antígenos.
3.- Los autoantígenos modificados
por el metal podrían inducir pérdida
de la tolerancia a los antígenos
modificados.
4.- El metal puede modular
directamente la activación
linfocitaria, aumentando la actividad
de las células B o T, produciendo
autoinmunidad. La interacción
directa del metal con los linfocitos
alteraría su fisiología, induciendo la
activación policlonal y/o un estado
de hiperreactividad. Esta última
hipótesis ha sido relacionada con la
disregulación inmune y la
autoinmunidad inducida por Hg
(Lawrence, 1985).
Se conoce que el HgCl2 y otros
compuestos administrados por vía
oral, subcutánea o intraperitoneal,
producen glomerulonefritis
membranosa en ratas, ratones,
conejos y gatos, caracterizada por
dos fases. En la primera, ocurre la
producción de anticuerpos contra la
membrana basal del glomérulo y del
túbulo y en la segunda, la formación
de depósitos de inmunoglobulina G
(IgG) en riñón y otros órganos. Esos
depósitos contienen autoanticuerpos
que reaccionan fuertemente contra
laminina. Además, en algunas cepas
de ratas, el HgCl2 induce a largo
plazo la formación de anticuerpos
contra antígenos del epitelio tubular,
así como de componentes nucleares
y proteínas del citoesqueleto
(Eneström y Hultman, 1984;
Hultman et al., 1989; Andrews y
Chung, 1990; Zalups, 1991; Bigazzi,
1992).
En la mayoría de los modelos
animales estudiados, se evidencia
que la reacción autoinmune
involucra tanto la respuesta humoral,
como la mediada por células. Se ha
observado respuesta humoral
autoinmune inducida por Hg a una

variedad de autoantígenos como laminina, colágeno,
proteoglicanos, tiroglobulina, fibrilarina, etc, que son
detectables en circulación 6 a 7 días después del
tratamiento con el metal y que disminuyen 20 a 30 días
más tarde (Hultman et al., 1989; Bigazzi, 1992).
Por otra parte, la respuesta mediada por células es
variada. En algunas especies se ha observado deficiencia
en la producción de IL-2 y proliferación linfocitaria de
los órganos linfoides, que se manifiesta como
esplenomegalia e hiperplasia de los ganglios linfáticos
(Bigazzi, 1992).
La patogénesis de la enfermedad autoinmune inducida
por Hg aun no está totalmente dilucidada. El principal
órgano blanco en los modelos animales es el riñón, aún
cuando en otros órganos y tejidos se presentan efectos
menores. Los autoanticuerpos circulantes,
principalmente del tipo anti-laminina, los responsables
de la activación de la cascada del complemento o los
efectos directos de los autoanticuerpos, provocan lesión
tanto en glomérulo como en túbulos; y los linfocitos y
macrófagos presentes en el intersticio renal
contribuirían, adicionalmente, en la patogénesis y
aparición de los signos de glomerulonefritis y/o necrosis
tubular (Hultman et al., 1989; Pelletier et al., 1990,
Bigazzi, 1992).
Los mecanismos de la autoinmunidad inducida por la
administración de Hg bajo diversas formas y usando
diferentes rutas en modelos animales, no han sido
aclarados. Los linfocitos T juegan un papel importante
en la respuesta inmunológica. Se ha demostrado que
varias subpoblaciones de linfocitos T son afectadas por
el tratamiento con Hg. Por ejemplo, la subpoblación con
el aloantígeno de membrana RT6, cuya expresión se
restringe a los estadíos finales del desarrollo post-tímico
y que ejerce un efecto regulador en varios modelos de
enfermedad autoinmune, disminuye en ratas BN tratadas
con el metal. Por otro lado, las células T CD8+ aumentan
en ratas Lewis (Pelletier et al., 1990; Bigazzi, 1992).
Los linfocitos B pueden ser activados directamente por
el Hg o afectados indirectamente a través de la
producción de interleuquina (IL)-4 por los linfocitos T, y
se cree que la presencia de hiper-gammaglobulinemia
sea la expresión de la activación, por medio de esa IL, de
las células B-dependientes de las células T. Otro efecto
del Hg es el incremento en la expresión de moléculas
MHC clase II en células B, detectable 3 días después de
la administración parenteral del metal (Bigazzi, 1992).
Estudios "in vitro" han demostrado que tanto los
macrófagos como los neutrófilos de rata son afectados
por el Hg, y que sus funciones pueden ser estimuladas o
inhibidas, dependiendo de la concentración de Hg y la
cepa de rata (Hultman y Eneström, 1987; Bigazzi, 1992).
A pesar de que el órgano más perjudicado a consecuencia
de la acción del Hg es el riñón, se han descrito
alteraciones en otras estructuras. Se ha descrito la
presencia de complejos inmunes en la pared de los vasos
sanguíneos de bazo, intestino, hígado y corazón,
independientemente de las características del endotelio,
es decir, sea fenestrado o no. Asimismo, la aparición de
estos complejos es dependiente de la dosis, siendo más
GEOMINAS, agosto 2009
Inmunotoxicología del mercurio
frecuentes en animales tratados con dosis bajas de Hg
que con dosis altas. Se piensa que estos hallazgos pueden
explicar el daño sistémico observado en enfermedades
autoinmunes, tanto en modelos experimentales como en
el hombre (Bernaudin et al., 1979).
Las vías bioquímicas utilizadas por el Hg para activar las
células del sistema inmune aún se desconocen y, a pesar
de que los modelos animales ofrecen la posibilidad de
obtener información acerca de la fisiopatología del Hg,
se necesitan más investigaciones en modelos
experimentales para esclarecer los efectos
inmunológicos del metal (Bigazzi, 1985; Bigazzi, 1992).
Los compuestos orgánicos e inorgánicos de Hg pueden
modular las células del sistema inmune de los
mamíferos. Esto ha sido demostrado mediante efectos
inmunoestimulantes (Alergia, autoinmunidad),
inmunosupresión (muerte celular, proliferación,
producción de citoquinas y marcadores de superficie
celular) y tóxicos propiamente dichos (cambios en el
peso corporal y de órganos, hematológicos y de la
actividad enzimática) en individuos genéticamente
sensibles o susceptibles, estado ligado a ciertos fenotipos
del MHC. Particularmente, HgCl2 provoca cambios que
se ubican en un estrecho rango entre la dosis tóxica y la
“terapéutica” ya que puede inducir un incremento en la
susceptibilidad a los tumores e infecciones o mejorar las
respuestas alérgicas y enfermedades autoinmunes. La
exposición crónica a bajas dosis de mercurio provoca
inicialmente una estimulación breve seguida de una
supresión de la respuesta inmune, caracterizada por
cambios en la formación de inmunoglobulinas, número
de leucocitos y fagocitos y actividad del complemento
(Rev en Sweet y Zelikoff, 2001).
HgCl2 modula al linaje de linfocitos T mediante la
inducción del sistema de IL-1 e inmunoglobulinas G y E
y alterando la expresión de moléculas coestimuladoras.
Asimismo, produce respuesta autoinmune mediante la
estimulación de los linfocitos B, generación de linfocitos
T CD4+ (Inhibición de Th1 y estimulación de Th2),
síntesis de autoanticuerpos (IgM, IgG e IgA) y
regulación mediante IL-2 (Rev. Sweet & Zelikoff,
2001).
Se cree que HgCl2 altera los niveles de citoquinas en
mamíferos mediante la síntesis del RNAm. Los cambios
en las concentraciones de citoquinas pueden servir como
indicadores de imunotoxicidad, ya que pueden variar en
casos de autoinmunidad. La reducción de los niveles de
RNAm de citoquinas se relaciona con niveles bajos de
exposición al metal (Rev. Sweet & Zelikoff, 2001).
La exposición crónica a los compuestos inorgánicos de
mercurio se asocia con la formación y deposición renal
de complejos Hg-metalotioneínas y complejos inmunes
que estimulan a las células inmunocompetentes para que
produzcan anticuerpos, ocasionando proteinuria (Rev.
Sweet & Zelikoff, 2001).
Otro de los mecanismos propuestos en la toxicidad e
inmunotoxicidad selectiva del Hg es la inducción de
muerte celular programada o apoptosis, inhibiendo así al
sistema inmunológico. Se cree que Hg a través de la
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