Anda di halaman 1dari 69

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Di Indonesia berdasarkan data proyeksi penduduk tahun 1990-2025 dari

Badan Pusat Statistik pada tahun 2000 umur harapan hidup Indonesia lebih dari

70 tahun dan jumlah warga usia lanjutnya 7,28% (sekitar 15,2 juta jiwa) dari total

jumlah penduduk Indonesia. Bahkan USA Bureau of the Cencus memperkirakan

pertambahan warga usia lanjut Indonesia terbesar di dunia yaitu 414% antara

tahun 1990-2025 (Boedhi-Darmojo, 2001).

Berdasarkan transisi demografi itu, terjadi peningkatan jumlah pasien usia

lanjut yang dirawat dirumah sakit. Salah satu gejala dan tanda yang tidak lazim

yang memberikan dampak sangat besar dan angka ketergantungan yang tinggi

adalah sindrom delirium/acute confusional state. Sindrom delirium adalah

sindrom mental organik yang ditandai dengan gangguan kognitif global,

perubahan kesadaran, siklus tidur dan aktivitas psikomotor yang terjadi secara

akut dan berfluktuastif. Sindrom delirium seringkali tidak terdeteksi atau salah

didiagnosis sebagai skizofrenia, demensia, stroke atau depresi, karena gejala dan

tanda yang tidak lazim sehingga penanganannya menjadi terlambat, hal ini

mengakibatkan bertambahnya lama perawatan, timbulnya komplikasi, serta

meningkatkan angka kematian yang tinggi sampai 76% (Lewis et al.,2008;

Soejono CH, 2000).

Berdasarkan penelitian diluar negeri, prevalensi sindrom delirium saat

pasien masuk 9,60-18%, sedangkan insidens selama perawatan non-bedah pada


2

pasien Geriatri sampai 30% (Juli AM, 2001; Levkoff et al., 2002; Hasley FM,

2002). Penyebab delirium bersifat multifaktorial, terjadi karena interaksi antara

faktor predisposisi dengan faktor pencetus. Beberapa penelitian tentang faktor-

faktor pencetus telah dilakukan oleh Hodkinson pada tahun 1973 mendapatkan

pneumonia 27% dan infeksi saluran kemih 25%. Koponen pada tahun 1989

mendapatkan kejadian serebrovaskular 21%, penyakit neurologi lainnya 20% dan

infeksi 13% (Mc Cusker J, 2001). Penelitian Riquelme pada tahun 1997

mendapatkan angka prevalensi pneumonia sebagai faktor pencetus 45% (Mc

Cusker J, 2001; Requeline T, 1997; Conte HA, 1999). Angka mortalitas sindrom

delirium dimana pneumonia sebagai faktor pencetus pernah diteliti oleh Conte

pada tahun 1999 mendapatkan angka 19%. Penelitian Pambudi pada tahun 2003

di Divisi Geriatri Penyakit Dalam RSCM mendapatkan angka kematian pasien

pneumonia pada Geriatri dengan penurunan kesadaran 43% (Pembudi JR, 2003).

Melihat tingginya angka mortalitas sindrom delirium pada Geriatri perlu

dilakukan penelitian tentang faktor-faktor risiko kematiannya. Dengan

diketahuinya faktor-faktor prognosis tersebut maka penatalaksanaan yang lebih

tepat dapat dilakukan sehingga risiko kematiannya dapat turun. Penelitan tentang

faktor-faktor prognosis mortalitas sindrom delirium telah dilakukan dengan hasil

yang bervariasi dengan menggunakan sistem yang berbeda. O’Keeffe pada tahun

1997 dengan menggunakan sistem skor Charison untuk menilai beratnya penyakit

mendapatkan derajat beratnya penyakit yang ringan 24%, yang sedang adalah

31% dan berat 45%, rerata skor ADL (activity of dialy living) 3 (O’Keeffe ST and

Lavan JN, 1999). Penelitian Wesley pada tahun 1987 dimana skor APACHE II
3

rerata 25 mendapatkan Hazard Ratio (HR) 3.2 (Interfal Kepercayaan (IK) 95%

1.40-7.70). Knauss pada tahun 1985 dengan metode prospektif kohort

mendapatkan skor APACHE II dapat menilai beratnya penyakit dan sebagai faktor

prognosis kematian, serta skor > 16 dianggap sebagai sakit berat dengan angka

kematian sampai 73% (O’Keeffe ST and Lavan JN, 1999).

Patofisiologi delirium masih kurang dipahami karena bersifat

multifaktorial dan melibatkan interaksi dinamis antara berbagai faktor risiko.

Berbagai teori berkembang mengenai patofisiologi delirium diantaranya

penurunan metabolisme oksidatif di otak; penurunan fungsi kolinergik;

meningkatnya dopamin, nerepinefrin dan glutamat dan penurunan serta

peningkatan serotonergik dan gamma-Aminobutyric acid (GABA); perubahan

neurotransmiter yang terjadi seiring dengan proses penuaan; trauma, kondisi kritis

serta pembedahan menyebabkan perubahan sawar darah otak dan meningkatkan

aksis hipotalamik-pituitari-adrenal aksis; serta teori mengenai peningkatan sekresi

sitokin otak sebagai akibat berbagai stresor (Murphy BA, 2000). Beberapa kondisi

terkait dengan delirium ditandai oleh aktivasi kaskade inflamasi disertai pelepasan

mediator inflamasi akut ke aliran darah. Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa

stimulasi inflamasi perifer akut akan menginduksi aktivasi sel parenkim otak,

ekspresi sitokin pro-inflamasi dan mediator inflamasi pada sistem saraf pusat.

Perubahan neuroinflamasi ini menginduksi perubahan disfungsi neuronal dan

sinaptik dan selanjutnya gejala perubahan gejala neurobehavioural dan perubahan

kognitif selanjutnya. Lebih lanjut, penuaan dan gangguan neurodegeneratif

meningkatkan respon mikroglia setelah dirangsang oleh stimulus kekebalan


4

sistemik seperti peradangan perifer dan atau infeksi. Dalam penelitian ini, kami

mengeksplorasi teori hipotesis neuroinflamasi pada delirium.

Studi untuk mengeksplorasi hubungan sitokin dengan sindrom delirium

beserta tingkat keparahan penyakitnya masih terdapat ketidaksesuaian. Studi

observasional prospektif yang dilaporkan oleh Adamis et al. pada tahun 2009,

menguji hubungan antara demograpik, faktor klinis dan biologis (IL-1α, IL-1β,

IL-1RA, IL-6, TNF-α, IFN-γ, LIF, IGF-I, genotip APOE) dengan adanya dan

beratnya delirium. Dari total 205 pengamatan pada 67 individu yang dianalisis

didapatkan hasil tingkat IGF-I yang lebih rendah, dan kadar IL-1RA di sirkulasi,

ditemukan secara signifikan (P <0.05) berhubungan dengan delirium, sedangkan

sitokin-sitokin lainnya, jika dikaitkan dengan tingkat keparahan penyakit dan

kepemilikan epsilon 4 alel didapatkan efek yang non-signifikan. Ini telah

ditunjukkan oleh kedua metode statistik. Demikian pula tingkat IGF-I yang lebih

rendah, dan tingkat IFN-γ yang tinggi, secara statistik signifikan (P <0,05) jika

dikaitkan dengan skor DRS yang lebih tinggi (delirium lebih berat). Penelitian ini

menunjukkan bahwa kadar yang rendah dari kedua faktor neuroprotektor (IGF-I,

IL-1RA) terkait dengan delirium, kadar sirkulasi IFN-γ yang tinggi dan IGF-I

yang rendah secara signifikan (P <0.05) berhubungan dengan tingkat keparahan

yang lebih berat dari delirium, tingkat keparahan delirium tidak berkaitan dengan

tingkat keparahan penyakitnya, genotipe APOE ataupun kadar dari sitokin-sitokin

pro-inflamasi lain yang diteliti.

Kadar IGF-I yang rendah merupakan faktor risiko untuk insiden delirium.

Analisis pada penelitian yang dilakukan Adamis et al. pada tahun 2009
5

menunjukkan hasil yang sama pada setiap tahap delirium selama pasien tinggal di

rumah sakit, tetapi peran independen didapatkan untuk sitokin IL-1RA. Kedua

sitokin IGF-I dan IL-1RA memiliki manfaat neuroproteksi. IGF-I memiliki peran

utama dalam Sistem Saraf Pusat (SSP) dalam hal membangun, kelangsungan

hidup neuron, proliferasi, diferensiasi dan sinaptogenesis. IL-1RA menghambat

aksi dari IL-1α dan IL-1β dimana keduanya adalah sitokin pro-inflamasi dan

memiliki efek merusak secara langsung ataupun melalui jalur lain di otak. IL-

1RA menurunkan pengaturan iskemik dan eksitotoksik kerusakan saraf dan

penghambatan induksi dari reaksi inflamasi oleh peptida amiloid β. Beberapa

bukti juga mendukung peranan dari IL-1RA terhadap delirium. Pada tikus,

pemberian antipsikotik berulang (termasuk haloperidol) akan menginduksi IL-

1RA mRNA di otak secara luas. In vivo, pemberian dosis rendah haloperidol

sebagai profilaksis telah terbukti memiliki efek positif untuk mengurangi tingkat

keparahan ataupun durasi delirium. Jadi, efek terapi obat ini dalam delirium

mungkin melalui peningkatan produksi IL-1RA (Adamis D, 2009). Penelitian ini

menegaskan temuan sebelumnya bahwa rendahnya tingkat IGF-I berhubungan

dengan insiden delirium dan ini ditunjukkan pada untuk semua tipe delirium

(delirium inflamasi dan non inflamasi) (Boogaard M, 2011).

Pada sindrom delirium akibat penyakit medis pada lansia ditemukan

bahwa rendahnya tingkat IL-1RA dan IGF-1 serta tingginya kadar IFN-γ memiliki

efek signifikan (P <0.05) pada status delirium, akan tetapi sitokin-sitokin pro-

inflamasi lainnya (IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α, LIF, genotip APOE) yang dipelajari

dilaporkan tidak terkait (Adamis D, 2009). Temuan negatif ini cukup


6

mengejutkan. Dua studi terbaru menemukan peningkatan kadar IL-6 atau sitokin

proinflamasi lainnya pada pasien delirium atau pada pasien pasca-operasi dengan

komplikasi. Studi lain menemukan bahwa sitokin-sitokin pro-inflamasi berkaitan

dengan pasien-pasien delirium inflamasi, sedangkan pada delirium non inflamasi

tidak menunjukkan adanya keterkaitan.

Sementara suatu studi oleh Rooij SE et al. tahun 2006, meneliti 185 pasien

geriatri melaporkan pada pasien dengan delirium menunjukkan kadar IL-6 (53%

vs 31%) dan kadar IL-8 (45% vs 22%) secara signifikan meningkat dibandingkan

pasien yang tidak delirium (Rooij SE, 2006). Studi lain yang dilaporkan Munster

BC et al pada tahun 2010 yang meneliti 120 pasien geriatri dengan 62 pasien

delirium diantaranya mendapatkan hasil kadar IL-8 dan kortisol yang tinggi pada

pasien sebelum delirium (CI 95%), akan tetapi kadar IL-6 dan S100B didapatkan

tinggi selama delirium (CI 95%). Pada analisis multivariabel, kadar kortisol,

LogIL-6 dan LogS100B secara signifikan berhubungan dengan delirium, akan

tetapi setelah disesuaikan dengan kondisi kelamahan kognitif, hanya LogS100B

yang ditemukan berhubungan secara signifikan. Kortisol, IL-6 dan S100B

mungkin berperan pada patogenesis delirium, tapi S100B merupakan penanda

independen yang paling kuat (Munster BC, 2010).

Hasil penelitian menunjukkan bahwa skor MMSE yang rendah dan kadar

IGF-I yang rendah terkait dengan skor DRS yang lebih tinggi, juga ditemukan

kadar IFN-γ yang tinggi dikaitkan dengan tingkat delirium yang lebih parah.

Sekresi IFN-γ di otak dapat menyebabkan penurunan kognitif. IFN-γ juga

memainkan peran penting dalam berbagai gejala neurobehavioural seperti


7

kecemasan, depresi, psikosis, tidur dan gairah (semuanya merupakan gejala umum

delirium) dan penggunaan terapi IFN-γ dapat menyebabkan delirium. IFN-γ dapat

mengatur IGF-I, dengan demikian akan memberikan efek menguntungkan pada

level IFN-γ yang lebih rendah, hal ini mungkin dikarenakan sebagian

dimanifestasikan melalui level IGF-I yang lebih tinggi.

Fakta yang kontroversi mengenai hubungan sitokin dengan sindrom

delirium dimana penelitian Adamis D tahun 2009 melaporkan tidak terkaitnya

sitokin proinflamasi lain selain IL-1RA, IGF-1 dan IFN-γ secara signifikan

terhadap status delirium (Adamis D, 2009), sementara penelitian lain

menunjukkan adanya keterlibatan sitokin IL-6, IL-8 dan S100B (Rooij SE, 2006;

Munster BC, 2010). Hal ini mendorong untuk melakukan penelitian mengenai

kadar dan ekspresi IGF-1 dan IL-1RA rendah serta kadar dan ekspresi IFN-γ

tinggi, memberi risiko kejadian kematian sindrom delirium pada pasien geriatri.

Jika temuan ini dikonfirmasi, mungkin ada implikasi untuk pengobatan delirium,

mungkin dengan pemberian dosis kecil IGF-I dan/atau IL-1RA. Keduanya juga

relevan untuk kemungkinan memodifikasi penyakit yang merupakan dampak dari

pengobatan antipsikotik pada delirium. Dengan demikian apabila terbukti,

diharapkan dapat memberikan kontribusi ilmiah terhadap patomekanisme dan

progresivitas perburukan sindrom delirium (faktor prognostik) sebagai dasar

dalam upaya pencegahan kejadian kematian sindrom delirium pada pasien geriatri

di masa akan datang.


8

1.2 Rumusan Masalah

Sindrom delirium merupakan sindrom mental organik yang ditandai

dengan gangguan kognitif global, perubahan kesadaran, siklus tidur dan aktivitas

psikomotor yang terjadi secara akut dan berfluktuatif. Penyebab delirium bersifat

multifaktorial, terjadi karena interaksi antara faktor predisposisi dengan faktor

pencetus. Progresivitas dari sindrom delirium berhubungan dengan tingkat

ketidakmampuan fisik, beratnya penyakit, komorbid, kadar albumin dan kadar

hemoglobin, serta perubahan sitokin yang terjadi. Adamis et al pada tahun 2009

melaporkan rendahnya kadar IL-1RA dan IGF-1 serta tingginya kadar IFN-γ

memiliki efek signifikan pada tingkat keparahan delirium.


Berdasarkan rangkuman tersebut di atas dapat dirumuskan masalah

sebagai berikut yaitu:

1. Apakah kadar IGF-1 yang rendah merupakan faktor risiko kejadian

kematian sindrom delirium pada pasien geriatri?


2. Apakah kadar dan ekspresi IL-1RA yang rendah merupakan faktor risiko

kejadian kematian sindrom delirium pada pasien geriatri?


3. Apakah kadar dan ekspresi IFN-γ yang tinggi merupakan faktor risiko

kejadian kematian sindrom delirium pada pasien geriatri?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Untuk membuktikan peranan proses inflamasi pada patogenesis dan

progresivitas sindrom delirium pada pasien geriatri.

1.3.2 Tujuan Khusus

Untuk mengetahui :
9

1. Kadar IGF-1 yang rendah merupakan faktor risiko kejadian kematian

sindrom delirium pada pasien geriatri.


2. Kadar dan ekspresi IL-1RA yang rendah merupakan faktor risiko kejadian

kematian sindrom delirium pada pasien geriatri.


3. Kadar dan ekspresi IFN-γ yang tinggi merupakan faktor risiko kejadian

kematian sindrom delirium pada pasien geriatri.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Akademis

Untuk ilmu pengetahuan dan penelitian dapat digunakan sebagai data

dasar untuk penelitian lebih lanjut terkait peranan IGF-1, IL-1RA dan IFN-γ

sebagai faktor prognosis kematian sindrom delirium pada pasien geriatri.

1.4.2 Manfaat Praktis

Dengan mengetahui faktor-faktor risiko kematian, identifikasi penderita

dengan faktor tersebut dapat dilakukan lebih baik dan penatalaksanaan lebih tepat

segera dapat dilakukan sehingga risiko kematian sindrom delirium pada geriatri

dapat menurun.

BAB II

KAJIAN PUSTAKA
10

2.1 Sindrom Delirium

Kata delirium berasal dari istilah latin delirare yang berarti menjadi “gila

atau marah”. Istilah ini telah didokumentasikan di dalam literatur medis selama

lebih dari 2000 tahun. Pertama kali dilaporkan pada masa Hippocrates yang

menggunakan istilah phrenitis (gila) dan lethargus (letargi) untuk

mendeskripsikan delirium subtipe hiperaktif dan hipoaktif. Sebagai istilah medis,

delirium pertama digunakan oleh Celsus di abad pertama setelah Masehi untuk

mendeskripsikan gangguan mental yang berhubungan dengan demam atau trauma

kepala (Mittal dkk, 2011).

Sindrom delirium didefinisikan sebagai kumpulan gejala gangguan mental

organik yang ditandai dengan gangguan kognitif global, gangguan kesadaran,

perubahan aktivitas psikomotor dan gangguan siklus tidur yang terjadi secara aktif

dan fluktuatif (Breitbart W, 2000; Mc Cusker J, 2001). Ada beberapa istilah yang

lain yang dipakai untuk sindrom delirium ini, antara lain acute confusional state,

gangguan delirium, sindrom otak organik, sindrom otak toksik, psikosis toksik

akut, ensefalopati toksik, ensefalopati metabolikdan pseudosenil (Breitbart W,

2000; Riquelme T, 1997; Soejono CH, 2000).

Sindrom delirium mempunyai gambaran klinis yang sangat bervariasi,

kadang menyerupai depresi, demensia atau psikosis. Gejala prodromal biasanya

berupa perasaan cemas, sulit tidur, sulit beristirahat dengan tenang, sering

terbangun tengah malam karena mimpi, halusinasi sesaat dan iritabilitas (Murphy

BA, 2000).
11

Kriteria yang dipakai saat ini adalah kriteria dari Diagnostic and Statiscal

Manual (DSM)-IV sebagai berikut (Mc Cusker J, 2001; Soejono CH, 2000):

1. Gangguan kesadaran (kurang perhatian terhadap lingkungan) disertai

menurunnya kemampuan untuk menfokuskan, mempertahankan, atau

memindahkan perhatian.

2. Perubahan fungsi kognitif (seperti defisit memori, disorientasi, gangguan

bahasa) atau timbulnya gangguan persepsi yang tidak sesuai dengan

demensia yang sudah ada atau yang sedang berkembang.

3. Gangguan tersebut timbul dalam waktu singkat (biasanya dalam beberapa

jam sampai hari) dan cenderung berfluktuasi sepanjang hari.

4. Terdapatnya bukti dari anamnesis, pemeriksaan fisik, atau temuan

laboratorium bahwa gangguan tersebut disebabkan langsung oleh

gangguan medis umum.

Terjadinya gangguan kesadaran seperti kebingungan, gelisah, apatis,

somnolen, sopor, koma. Pasien tidak sepenuhnya menyadari keberadaan dirinya

dan lingkungannya. Liptin dan Levkoff berdasarkan gangguan kesadaran dan

aktivitas psikomotornya membagi sindrom delirium menjadi 4 subtipe: hiperaktif

(15%), hipoaktif (19%), campuran (52%) dan tak tergolongkan (14%). Sedangkan

dari kepustakaan lain hanya membagi menjadi 3 subtipe: hiperaktif, hipoaktif dan

campuran. Subtipe hiperaktif paling mudah untuk dikenali karena gejalanya yang

lebih khas, yaitu hiperagitasi, hyperalert, hyperarousal; sedangkan subtype

hipoaktif yang lebih sering ditemukan pada usia yang lebih tua paling sering tidak
12

terdiagnosis atau salah diagnosis sebagai depresi (Requelme T, 1997; Murphy BA,

2000; Sharon I, 2006).

Sindrom delirium subtipe hiperaktif seringkali muncul disertai dengan

halusinasi visual atau dengar, delusi dan disorientasi, lebih berupa kebingungan

dan sedasi (Murphy BA, 2000; Mc Cusker J, 2001). Disorientasi waktu, tempat

dan kadang-kadang orang adalah gangguan kognitif yang paling sering muncul.

Gangguan memori biasanya terhadap peristiwa yang baru terjadi sedangkan

memori jangka panjang biasanya masih baik. Seringkali disertai amnesia

anterograd dan retrograd yang bertahan cukup lama (Inouye SK, 1999; Husley

FM, 2002).

Gambaran lain yang mungkin muncul antara lain gangguan pola tidur

(tidur siang hari, terjaga malam hari), disfungsi psikomotor (tremor, asteriksis,

letargi, katatonik), gangguan afektif, hingga gejala neuropsikologis (afasia,

disgrafia) (Riquelme T, 1997; Inouye SK, 1998; Murphy BA, 2000). Sindrom

delirium mempunyai variasi diurnal. Gejala gejala sindrom delirium umumnya

lebih buruk pada malam hari, suatu gejala yang disebut sundwoning. Namun

penelitian Sandberg, dkk menunjukan bahwa 47% pasien mengalami sindrom

delirium pada pagi hari, 37% mengalami perburukan gejala pada siang, sore atau

malam hari (Murphy BA, 2000).

Kriteria diagnosis yang diterima secara luas adalah kriteria sindrom

delirium menurut DSM-IV seperti tersebut. Namun kriteria ini tidaklah mudah

untuk diterapkan. Untuk membantu diagnosis dan menilai derajat sindrom

delirium, beberapa instrument sudah dikembangkan. Confusion Assessment


13

Method (CAM) adalah yang paling mudah dan sering digunakan, dengan

sensitivitas 94-100% dan spesifisitas 90-95%. Instrument ini dapat digunakan oleh

perawat atau dokter non psikiater, namun hanya bisa digunakan untuk skrining

sindrom delirium.Sedangkan Delirum Rating Scale (DRS), NEECHAM

Confusion Scale dan Confusional State Evaluation (CSE) juga menilai derajat

sindrom delirium, namun dengan sensivitas dan spesifitas yang lebih rendah

(Tune LE, 1999; Murphy BA, 2000).

Mini Mental State Examination (MMSE) yang biasa digunakan untuk

menilai fungsi kognitif pasien tidak dapat digunakan untuk diagnosis sindrom

delirium karena tidak dapat membedakannya dari demensia (Husley FM, 2002).

Sementara itu sensitivitas anamnesis dan pemeriksaan konvensional untuk

mendeteksi sindrom delirium hanya 23,50% (Soejono CH, 2000).

2.2 Etiopatofisiologi Delirium

Etiologi delirium bersifat multifaktorial, terjadi karena interaksi antara

kerentanan dari pasien atau disebut faktor predisposisi dengan rangsangan

berbahaya dari luar atau disebut faktor presipitasi (Gambar 2.1) (Murphy BA,

2000; Cerejeira et al., 2010).

Etiologi delirium biasanya multifaktorial. Namun, penelitian telah berhasil

mengidentifikasi faktor risiko konsisten untuk delirium yang diklasifikasikan

menjadi dua kelompok yakni faktor predisposisi dan faktor presipitasi. Faktor

predisposisi adalah faktor yang membuat orang lanjut usia lebih rentan terhadap

delirium dan faktor presipitasi terdiri dari faktor akut yang mencetuskan

terjadinya delirium. Kombinasi kedua faktor itu harus ada pada orang lanjut usia
14

yang delirium. Faktor predisposisi yang paling sering adalah usia lanjut, jenis

kelamin pria, demensia dan depresi yang telah ada sebelumnya, gangguan visual

dan pendengaran, ketergantungan fungsional, frailty, gangguan sensoris, dehidrasi

dan malnutrisi, polifarmasi (terutama obat psikoaktif), penyalahgunaan alkohol

dan kondisi medis berat yang terjadi bersamaan (Cerejeira et al., 2010;

Maldonado, 2013).

Adapun beberapa faktor risiko terkait dengan delirium diantaranya usia

yang lebih dari 65 tahun, adanya riwayat delirium, riwayat trauma/pembedahan,

adanya komorbid demensia, depresi, gagal ginjal, penyakit hati, penurunan fungsi

penglihatan dan pendengaran, serta adanya pengobatan spesifik (antikolinergik,

narkotika, benzodiazepines, hipnotiks, anti inflamasi, beta bloker, diuretiks, dan

antidepresan). Selain itu faktor risiko lain yang memicu delirium yakni adanya

multifarmaka, stimulus lingkungan yang berlebihan, ketergantungan alkohol/obat,

abnormalitas metabolik (elektrolit,kadar gula), infeksi akut (infeksi saluran kemih,

pneumonia), serta ketidakadekuatan kontrol rasa nyeri (Maldonado, 2013).

Setelah bertambah tuanya usia, demensia menjadi faktor risiko paling

sering kedua untuk terjadinya delirium. Menurut Inouye pada tahun 2006,

kerentanan yang mendasari otak pada pasien demensia dapat menjadi predisposisi

bagi mereka untuk mengalami delirium, sebagai akibat gangguan yang

berhubungan dengan penyakit medis akut, obat, serta faktor lingkungan (Inouye,

2006). Menurut Saxena dan Lawley pada tahun 2009, faktor presipitasi yang

paling sering adalah: penyakit yang terjadi bersamaan (misalnya infeksi),

komplikasi iatrogenik, gangguan metabolik, kondisi neurologis primer (misalnya


15

stroke akut), operasi, obat (terutama benzodiazepin, analgetik narkotik, dan obat

dengan efek antikolinergik). Nyeri yang tak terkontrol juga berhubungan dengan

terjadinya delirium. Faktor lingkungan seperti masuk ruang rawat intensif, pasien

dalam kondisi terikat, atau kateterisasi kandung kemih juga berkontribusi pada

terjadinya delirium. Dalam konteks ini, Inouye dan Charpentier pada tahun 1996

menyajikan suatu model untuk memprediksikan terjadinya delirium pada pasien

lanjut usia yang dirawat di rumah sakit, dengan faktor predisposisi yang lebih

banyak dan lebih berat (pasien terikat, malnutrisi, penggunaan lebih dari tiga obat

pada hari sebelumnya, penggunaan kateter kandung kemih, dan kejadian

iatrogenik), berhubungan dengan sejumlah faktor presipitasi (Cerejeira et al.,

2010).

Gambar 2.1 Model Multifaktorial Delirium (Maldonado, 2013)


16

Mekanisme patofisiologi dasar delirium masih belum jelas. Delirium lebih

mengarah kepada suatu gangguan fungsional daripada gangguan struktural yang

diuraikan pada Gambar 2.3 (Cerejeira et al., 2010).

1. Abnormalitas neurotransmitter yang dijumpai pada delirium meliputi

peningkatan fungsi dopaminergik otak, penurunan fungsi kolinergik, atau

ketidakseimbangan relatif antara sistem-sistem tersebut

2. Meningkatnya sitokin otak pada penyakit akut. Gangguan atau defisiensi

asetilkolin atau neurotransmitter lain maupun peningkatan sitokin akan

mengganggu transduksi sinyal neurotransmitter serta second messenger

system, kemudian akan memunculkan gejala-gejala serebal dan aktivitas

psikomotor yang terdapat pada sindrom delirium.

Gambar 2.2 Etiopatofisiologi Delirium (Murphy BA, 2000)


17

Beberapa teori Patofisologi Delirium antara lain : (Murphy BA, 2000).

1. ‘‘Oxygen deprivation hypothesis’’ akibat penurunan metabolisme oksidatif di

otak menyebabkan disfungsi serebral karena abnormalitas berbagai

neurotransmiter

2. The ‘‘neurotransmitter hypothesis’’, terjadi penurunan fungsi kolinergik;

meningkatnya dopamin, norepinefrin dan glutamat; dan penurunan serta

peningkatan serotonergik dan GABA menimbulkan gejala delirium

3. The ‘‘neuronal aging hypothesis’’, berhubungan dengan perubahan

neurotransmiter yang terjadi seiring dengan proses penuaan maka pasien

lansia lebih beresiko terjadi delirium

4. The ‘‘inflammatory hypothesis’’, peningkatan sekresi sitokin otak sebagai

akibat berbagai stresor akan mempengaruhi sistem neurotransmitter sehingga

menimbulkan gejala delirium

5. The ‘‘physiologic stress hypothesis’’, adanya trauma, kondisi kritis serta

pembedahan menyebabkan perubahan blood brain barier dan meningkatkan

aksi hipotalamik-pituitari-adrenal aksis, yang menyebabkan perubahan sintesis

neurotransmiter dan sitokin di otak sehngga terjadi delirium

6. The ‘‘cellular-signaling hypothesis’’, proses transduksi sinyal intraneural

(second massanger) terganggu yang dihubungkan dengan gangguan first

massanger (neurotransmiter).
18

Gambar 2.3 Jalur Neuroinflamasi dari Delirium (Cerejeira J, et al, 2010)

Patofisiologi sindrom delirium sampai saat ini belum sepenuhnya

dimengerti. Secara anatomis pada delirium terjadi gangguan di daerah kortikal

atau subkortikal (thalamus, ganglia basalis dan pontin). Beberapa abnormalitas

fokal di otak juga dapat menyebabkan sindrom delirium, seperti lesi di daerah

parietal kanan, frontal atau stroke pada daerah yang dialiri arteri serebral

posterior. Akan tetapi proses bagaimana kerusakan atau malfungsi pada daerah

tersebut belum diketahui (Cerejeira et al., 2010).

Penuaan dihubungkan dengan kelemahan kekebalan adaptif yang

menyebabkan rentan terhadap infeksi dan kurang responsif terhadap vaksinasi

atau pengobatan. Proses penuaan berpengaruh terhadap peningkatan kadar

mediator inflamasi 2-4 kali lipat. Faktor yang berkonstribusi diantaranya adalah

peningkatan jaringan lemak, penurunan produksi steroid, merokok, infeksi


19

subklinis dan penyakit-penyakit kronik. Perubahan neuropathologi menyebabkan

penurunan volume otak dan berat badan, kehilangan kepadatan dan kekenyalan

sinaps serta perubahan pada percabangan dendrit. Sel mikroglia mengalami

perubahan secara morfologis dan fungsional terkait usia sehingga menimbulkan

lingkungan pro-inflamasi pada otak. Akumulasi kronis dari kerusakan kecil

mengakibatkan kerusakan DNA dan produk akhir dari hasil glikasi jaringan &

protein. Trauma bedah minor dihubungkan dengan peningkatan ekspresi IL-1b

hippocampal pada hewan tua saat hari pertama pasca-operasi (Gambar 2.4)

(Cerejeira et al, 2010).

Gambar 2.4 Efek Peradangan Sistemik Akut pada Penuaan Otak (Cerejeira et al,

2010)

Beberapa aspek imunitas bawaan dan selular dipengaruhi oleh peningkatan

usia, sebuah proses yang dikenal sebagai immunosenescence. Respon imun


20

adaptif pasien usia lanjut lemah sehingga membuat mereka lebih rentan terhadap

infeksi dan kurang responsif terhadap vaksinasi atau pengobatan eksperimental

dengan lyphopolisacarida (LPS). Namun disisi lain terkait proses penuaan, terjadi

peningkatan dua sampai empat kali lipat peningkatan kadar mediator inflamasi,

termasuk sitokin dan protein fase akut (Cerejeira et al, 2010).

Kinerja kognitif umumnya terpelihara dalam proses penuaan normal

terlepas dari melambatnya kecepatan dan kerusakan memori spasial. Terjadi

perubahan neuropathologi, seluler dan molekuler yang berhubungan dengan

penuaan, termasuk penurunan volume dan berat otak, kehilangan kepadatan dan

kekenyalan sinaps serta berbagai perubahan pada percabangan dendrit. Studi pada

pasien usia tua dengan kognitif yang masih baik, menunjukkan korelasi positif

kuat antara usia dan perubahan metabolisme protein tau dengan akumulasi serat

saraf yang rumit dan berbagai timbunan corpora amylacea, biji-bijian

argyrophilic, neuromelanin, dan lipofuscin di berbagai wilayah otak. Hal yang

sama pentingnya adalah ditemukannya peningkatan jumlah microglia aktif,

membesar atau dystrophi pada otak yang mengalami penuaan pada pasien tanpa

demensia dipasangkan dengan perubahan immunophenotypic seperti up-

regulation MHC kelas II. Meskipun masih kontroversial apakah sel-sel ini dapat

mewakili keadaan teraktivasi daripada senescent, jelas bahwa sel mikroglia

mengalami perubahan morfologis dan fungsional terkait usia, yang dapat

menimbulkan lingkungan pro-inflamasi pada otak yang menua. Kemungkinan

fase awal mikroglia ini dengan peningkatan reaktifitas merupakan konsekuensi

dari beberapa faktor termasuk akumulasi kronis dari kerusakan kecil yang
21

mengakibatkan kerusakan DNA dan produksi dari hasil akhir glikasi pada jaringan

dan protein permukaan sel (Cerejeira et al, 2010).

Bukti neuropathologi yang terkait dengan peradangan saraf hingga tanda-

tanda klinis disfungsi otak, digambarkan oleh suatu laporan kasus di mana terjadi

perubahan neuroinflamasi luas yang disebabkan oleh polychondritis yang

kambuh; yang bertanggung jawab pada gambaran demensia dengan Lewy bodies.

Laporan-laporan lain yang sama berguna untuk mengeksplorasi hubungan

neuropathologi kronis dengan kondisi inflamasi sistemik pada otak non

degeneratif yang mengalami penuaan. Demikianlah, studi pada hewan tetap

merupakan satu-satunya cara untuk mendokumentasikan secara rinci bagaimana

proses penuaan dapat mempengaruhi respon SSP pada peradangan sistemik akut

(Cerejeira et al, 2010).

2.3 Diagnosis Sindrom Delirium

Delirium sering tidak dikenali dan salah terdiagnosis oleh profesional

medis. Sekitar sepertiga sampai dua pertiga kasus delirium tidak terdiagnosis.

Studi terbaru di bagian gawat darurat menyimpulkan bahwa dokter di unit gawat

darurat melewatkan diagnosis delirium pada 76% kasus. Hal ini berhubungan

dengan faktor seperti sifat delirium yang fluktuatif, tumpang tindih dengan

demensia dan depresi, jarangnya pemeriksaan rutin terhadap kognitif secara

formal di rumah sakit umum, kurang apresiasi terhadap konsekuensi klinis, dan

gagal memikirkan pentingnya diagnosis tersebut. Empat faktor risiko independen

untuk tidak dikenalinya delirium oleh perawat: delirium hipoaktif, usia sangat tua,

gangguan penglihatan, dan demensia (Han, 2010).


22

Perlu dipikirkan tentang onset akut delirium dan perjalanannya yang

fluktuatif. Penting untuk memastikan tingkat fungsi kognitif dasar pasien serta

perjalanan perubahan kognitifnya. Dengan cara ini, diagnosis lebih mudah dibuat

jika sebelumnya terdapat pemeriksaan kemampuan kognitif. Dalam anamnesis,

penting untuk mencari informasi dari anggota keluarga/caregiver, dan/atau staf

medis dan perawat. Selanjutnya, pasien harus diperiksa lebih dari satu kali sehari

di siang hari unruk mendeteksi kemungkinan fluktuasi gejala ( Mittal dkk, 2011).

Adapun pemeriksaan lengkap yang perlu dilakukan untuk membantu

menegakkan diagnosis delirium yakni diantaranya pemeriksaan neurologi,

pemeriksaan tingkat kesadaran dengan Glasgow Coma Scale, serta pemeriksaan

fungsi kognitif dengan alat yang sudah terstandardisasi seperti abbreviated mental

test score (AMTS). Disamping itu perlu dievaluasi adanya kondisi demam dan

ketergantungan alkohol. Adapun pemeriksaan penunjang yang perlu dilakukan

untuk mengevaluasi adanya penyebab dasar, yakni pemeriksaan darah lengkap,

elektrolit, kalsium, urea darah, test fungsi hati dan tiroid, kadar gula darah, foto

polos dada, elektrokardiografi, kultur darah, serta urinalisis ( Mittal dkk, 2011).

Penurunan perhatian adalah ciri penting lain pada delirium. Pemeriksaan

kognitif harus meliputi alat skrining kognitif global (misalnya: Mini Mental State

Examination,MMSE) serta pemeriksaan perhatian. Terdapat instrumen skrining

yang dapat mendeteksi penurunan perhatian secara cepat dan cukup sering

digunakan yaitu Digit Span Test dan Trail Making Test. Dalam konteks ini,

penting pula untuk mengingat bahwa perubahan gairah dapat mempengaruhi

kinerja uji perhatian seperti kondisi lainnya, misalnya kelelahan. Bahkan,


23

berdasarkan beratnya delirium, tugas kognitif dapat dipengaruhi secara

proporsional oleh perhatian yang dibutuhkan pada tugas tersebut (Grover, 2012).

Berdasarkan pedoman internasional terbaru (NICE 2010), semua orang tua

yang dirawat di rumah sakit atau tempat perawatan jangka panjang harus

diskrining untuk mencari tahu faktor risiko terjadinya delirium dan gangguan

kognitif menggunakan uji kognitif singkat (misalnya MMSE). Jika teridentifikasi

perubahan baru atau fluktuasi pada fungsi kognitif, persepsi, fungsi fisik, atau

perilaku sosial pada mereka yang berisiko, pemeriksaan klinis harus dilakukan

berdasarkan kriteria DSM-IV atau CAM untuk menegakkan diagnosis. Evaluasi

ini harus dikerjakan oleh profesional medis yang terlatih baik (Grover, 2012).

CAM merupakan instrumen skrining delirium yang banyak digunakan

berdasarkan kriteria DSM-III-R. CAM dapat digunakan dengan mudah pada

kondisi klinis rutin oleh staf medis nonpsikiatrik atau staf perawat dengan latihan

sebelumnya. Versi singkatnya meliputi algoritme diagnostik, berdasarkan empat

ciri kardinal delirium yakni (1) onset akut dan perjalanan fluktuatif; (2) penurunan

perhatian; (3) pikiran tak terorganisir; dan (4) perubahan tingkat kesadaran.

Diagnosis delirium berdasarkan CAM membutuhkan ciri 1, 2, disertai 3 atau 4

(Vietarra DW., 2012). Pada ruang rawat kritis (Intensive Care Unit, ICU) atau

ruang pemulihan pasca bedah, terutama pada pasien yang tidak dapat

berkomunikasi secara verbal, CAM-ICU (adaptasi dari CAM) harus digunakan.

Studi review terbaru menguatkan rekomendasi ini untuk mendukung penggunaan

CAM sebagai instrumen diagnostik (Adamis, 2010; Grover, 2012).


24

Identifikasi penyebab dasar penting untuk diagnosis delirium. Karena itu,

pemeriksaan fisik dan neurologis sangat penting, membantu menyingkirkan

penyakit infeksi, metabolik, endokrin, kardiovaskuler, dan penyakit

serebrovaskuler. Pemeriksaan fisik harus mencakup evaluasi tanda vital dengan

saturasi oksigen. Pemeriksaan umum harus difokuskan pada fungsi jantung dan

paru. Di luar itu, pemeriksaan neurologis harus memasukkan status mental dan

temuan fokal. Pendekatan diagnostik harus mencakup tes berikut seperti darah

lengkap, kadar ureum darah, kreatinin serum, elektrolit, gula darah, C-reactive

protein (CRP), fungsi hati, dan fungsi tiroid. Penting pula untuk mengidentifikasi

penggunaan obat dan senyawa lain misalnya alkohol atau benzodiazepin, yang

dapat berkontribusi pada penyakit ini (Mittal dkk, 2011).

Tidak ada pemeriksaan laboratorium, pencitraan otak atau tes lain yang

lebih akurat dibanding pemeriksaan klinis. Namun, mereka dapat berguna untuk

mengidentifikasi kemungkinan penyebab delirium dan faktor kontributor yang

dapat dikoreksi. Pada sejumlah kondisi, pencitraan otak dan elektroensefalografi

(EEG) bermanfaat, jika terdapat bukti kuat adanya penyebab intrakranial,

berdasarkan pemeriksaan klinis (misalnya perubahan status mental setelah terjadi

benturan pada kepala) atau jika tanda neurologis fokal atau aktivitas kejang

terdeteksi saat dilakukan pemeriksaan fisik (Choi, 2012)


25

2.4 Penatalaksanaan Sindrom Delirium

Pasien Geriatri yang mengalami sindrom delirium harus dinilai dengan

tatacara pengkajian Geriatri secara terarah dan cermat pada penderita dan

pendamping / keluarga. Pemeriksaan anamnesis secara sistimatis dilakukan

terhadap riwayat premorbid untuk fungsi kognitif, emosi, kepribadian serta

semua aspek sosial ekonomi, lingkungan dan psikis. Selanjutnya dilakukan

pemeriksaan fisik dan tingkat kesadarannya secara menyeluruh untuk menemukan

pencetus sindrom delirium (Darmojo B, 2001).

2.4.1 Pemeriksaan Penunjang

Dalam suatu pengkajian Geriatri pemeriksaan laboratorium setidaknya

meliputi pemeriksaan darah, urin dan feses urin. Pemeriksaan kimia klinik antara

lain gula darah puasa, tes fungsi ginjal, fungsi hati dan elektrolit. Pemeriksaan lain

sebaiknya dilakukan atas indikasi. Pemeriksaan elektrokardiografi dan foto

rontgen paru juga merupakan pemeriksaan rutin pada usia lanjut. Pemeriksaan

penunjang tersebut digunakan untuk mengarahkan pada faktor-faktor

ketidakseimbangan elektrolit, hiperglikemia, insufisiensi ginjal, dehidrasi,

malnutrisi atau kegagalan hati sebagai faktor pencetus delirium, demikian juga

dengan darah tepi lengkap, urinalisa, dan analisa gas darah. Pemeriksaan lain

seperti toksikologi, fungsi tiroid, pemeriksaan cairan lumbal, kultur, CT-Scan dan

Elektroensefalografi (EEG) dilakukan sesuai dengan indikasi (Elie M, 1998;

Cerejeira et al, 2010).

Pemeriksaan CT-Scan dapat dilakukan jika dicurigai terdapat hematoma

subdural atau gangguan saraf sentral lainnya. Pemeriksaan CT-Scan secara rutin
26

pada semua pasien delirium tidak dianjurkan ( Lyketsos CG, 1999; Bartlet JG,

2000 ). Pemeriksaan ini juga dapat dilakukan jika faktor pencetus belum juga

ditemukan dan pasien tidak kunjung mengalami perbaikan (4). Pemeriksaan EEG

dilakukan jika gambaran klinis tidak begitu jelas dan diagnosis delirium masih

meragukan, EEG dapat membantu menegakkan diagnosis terutama untuk

membedakan delirium dari status epileptikus non-konvulsi, ensefalopati difus atau

lesi otak fokal. EEG juga dapat dipergunakan untuk pemantauan perbaikan karena

EEG akan normal kembali pada perbaikan delirium. Namun 20% pasien delirium

tidak menunjukan perubahan EEG dan pada demensia stadium lanjut juga terdapat

perlambatan EEG walaupun tidak mengalami sindrom delirium. Oleh karena itu

spesifitas dan sensivitasnya yang kurang pada pasien Geriatri tersebut, EEG tidak

dianjurkan untuk dilakukan secara rutin pada pasien sindrom delirium (Inouye

SK, 1998; Lyketsos CG, 1999; Bartlet JG, 2000).

2.4.2 Terapi Nonfarmakologis

Penatalaksanaan nonfarmakologis meliputi penyuluhan dan penerangan

mengenai penyakit/pengobatan kepada pasien dan keluarganya. Pada saat masuk

rumah sakit pasien diobservasi di unit gawat darurat minimal 24 jam, untuk

selanjutnya bila tak ada renjatan nonkardiak dapat dipindahkan ke intermediate

ward maupun ruang rawat inap. Tindakan keperawatan memegang peranan yang

amat penting dalam menjaga keadaan umum secara keseluruhan dari penderita.

Alih baring untuk mencegah dekubitus memberikan posis yang baik untuk

kenyamanan penderita. Pemberian hidrasi yang cukup dan lain-lain akan

membantu pemulihan kesadaran penderita (Bartlet JG, 2000).


27

2.4.3 Terapi Farmakologis

Penatalaksanaan farmakologis dilakukan untuk mengatasi keadaan

emergensinya dan penatalaksanaan suportif meliputi eliminasi polifarmasi serta

menghindari obat antikolinergik. Terapi medikamentosa diberikan sesuai dengan

factor pencetusnya, pemberian antibiotika untuk penderita infeksi, pemberian

terapi untuk gagal jantung, menghilangkan penyebab hipoksia dan gangguan

respirasi, perbaikan gangguan cairan asam basa dan elektrolit yang terjadi sesuai

dengan pengkajian biasanya akan segera memulihkan kesadaran penderita. Bila

disertai gejala agitasi penderita perlu ditenangkan dengan obat pilihan (Bartlet JG,

2000) :

1. Antipsikotik, haloperidol dengan dosis 1-6 mg/hari dalam 2-3 kali

pemberian. Risperidon, titrasi pada usia lanjut dimulai 1 mg/hari

2. Benzodiazepine, lorazepam 1-2 mg peroral atau intra muscular pada

malam hari

2.5 Faktor Predisposisi dan Faktor Pencetus Sindrom Delirium

Dalam penelitiannya Inouye menyimpulkan bahwa terjadinya sindrom

delirium merupakan akibat dari suatu hubungan yang kompleks antara faktor

risiko dan faktor pencetus. Pasien dengan faktor risiko ringan membutuhikan

pencetus yang lebih besar untuk mengalami sindrom delirium, demikian juga

sebaliknya (Samuels SC, 2002).

2.5.1 Faktor Predisposisi


28

Faktor predisposisi didefinisikan sebagai faktor penyedia yang sudah ada

sebelumnya dan dapat didefinisikan. Beberapa faktor risiko yaitu: jenis kelamin

laki-laki, depresi, alkohol, gangguan penglihatan dan pendengaran, usia yang

sangat lanjut, demensia, polifarmasi, kerusakan serebral (stroke, penyakit

Parkinson), isolasi sosial, riwayat delirium pasca operasi (Samuels SC, 2002).

2.5.2 Faktor Pencetus

Faktor pencetus didefinisikan sebagai faktor yang menyebabkan terjadinya

sindrom delirium serta mengakibatkan perawatan dirumah sakit. Selain faktor

risiko yang teridentifikasi tersebut, sindrom delirium diketahui dicetuskan oleh

beberapa faktor. Pada sebagian besar pasien, faktor pencetus sindrom delirium ini

tidak berdiri sendiri, namun multifaktorial. Faktor pencetusnya antara lain

(Soejono CH, 2000; Juli AM, 2001) :

1. Penyakit / kondisi sistemik yang mempengaruhi otak secara sekunder

seperti pneumonia, gagal jantung kongestif, infeksi saluran kemih, alkohol

dan lain-lain

2. Penyakit primer di otak seperti stroke

3. Akibat putus obat hipnotik sedative

Delirium disebabkan oleh faktor pencetus yang bersifat tunggal ataupun

lebih dari satu (Soejono CH, 2000; Husley FM, 2002). Pencetus tersering sindrom

delirium adalah pneumonia, infeksi saluran kemih, gagal jantung kongestif,

penyakit serebrovaskular dan penyakit neurologi lainnya (Husley FM, 2002).

Penelitian prevalensi penyakit sebagai faktor pencetus sindrom delirium dapat

dilihat pada tabel 1.


29

Beberapa penelitian tentang faktor-faktor pencetus telah dilakukan oleh

Hodkinson pada tahun 1973 mendapatkan pneumonia 27% dan infeksi saluran

kemih 25%. Koponen pada tahun 1989 mendapatkan kejadian serebrovaskular

21%, penyakit neurologi lainnya 20% dan infeksi 13% (Mc Cusker J, 2001).

Penelitian Riquelme pada tahun 1997 mendapatkan angka prevalensi pneumonia

sebagai faktor pencetus 45% (Conte HA, 1999; Mc Cusker J, 2001). Angka

mortalitas sindrom delirium dimana pneumonia sebagai faktor pencetus pernah

diteliti oleh Conte pada tahun 1999 mendapatkan angka 19%. Penelitian Pambudi

pada tahun 2003 di Divisi Geriatri Penyakit Dalam RSCM mendapatkan angka

kematian pasien pneumonia pada Geriatri dengan penurunan kesadaran 43%

(Pembudi JR, 2003).

Tabel 1. Penelitian Faktor Pencetus Sindrom Delirium

No Peneliti Tahun Penyakit %


1 Hodkinson 1973 Pneumonia 23
Infeksi saluran kemih 25
2 Koponen 1989 Cerebro vascular dessease 21
Penyakit neurologi lainnya 20
Infeksi 13
3 Rockwood 1989 Infeksi 50
Gagal jantung kongestif 25
Lain-lain 25
4 Levkoff 1992 Penyakit sirkulasi 30
Penyakit saluran nafas 12
Infeksi saluran kemih 6
5 Riquelme 1997 Pneumonia 45
6 Conte 1999 Pneumonia 25
7 Jane McCusker 2001 Pneumonia 19

Pneumonia merupakan pencetus sindrom delirium pada penyakit / kondisi

sistemik yang mempengaruhi otak secara sekunder. Pada usia lanjut terdapat

kondisi kronik dan keadaan yang melemahkan dan merupakan faktor risiko utama
30

untuk timbulnya pneumonia komunitas. Pasien tua mempunyai risiko meningkat

untuk timbulnya penyakit paru sepanjang waktu dan menyebabkan peningkatan

perawatan dan kematian akibat pneumonia (Chan ED, 1998; Husley FM, 2002).

Berdasarkan penelitian, Osler mendapatkan pada usia tua pneumonia dapat

laten, timbul tanpa demam, batuk dan dahak ringan, pemeriksaan fisik tampak

sakit dan berubah-ubah serta tanda konstitusional tidak proporsional. Gejala lain

dapat berupa anoreksia dan atau disorientasi. Pada 33% pasien terdapat hitung

leukosit yang normal dan atau tidak terdapat pergeseran ke kiri. Diagnosis juga

menjadi tidak jelas bila pasien datang pada tahap awal pneumonia sebelum

konsolidasi dapat dilihat secara radiologis. Akibat tampilan yang tidak khas ini

akan memberikan kontribusi terhadap peningkatan kematian pada pneumonia

komunitas pada orang tua akibat tertundanya diagnosis atau pengobatan. Kultur

darah oleh beberapa peneliti dianggap sebagai baku emas untuk diagnosis

pneumonia (Bryan CS, 1999; Husley FM, 2002).

2.6 Faktor Prognosis Sindrom Delirium

Banyak faktor-faktor prognosis yang diketahui berhubungan dengan

kematian akibat sindrom delirium pada Geriatri, mulai dari tingkat

ketidakmampuan fisik, beratnya penyakit, komorbid, kadar albumin dan kadar

hemoglobin (O’Keeffe ST, 1997;). Penelitan prognosis sindrom delirium telah

dilakukan dengan hasil yang bervariasi. Dari berbagai penelitian yang ada

didapatkan pasien-pasien dengan sindrom delirium akan mempunyai risiko

kematian lebih tinggi jika: komorbitasnya tinggi, penyakitnya lebih berat dan jenis
31

kelamin laki-laki. Episode delirium juga lebih panjang pada kelompok pasien

dengan demensia dibandingkan tanpa demensia (Soejono CH, 2000).

Penelitan O’Keeffe pada tahun 1997 dengan menggunakan sistem skor

Charison untuk menilai beratnya penyakit mendapatkan hasil bahwa beratnya

penyakit yang ringan 24%, yang sedang adalah 31% dan berat 45%, rerata skor

ADL (activity of dialy living) 3 (O’Keeffe ST, 1997). Penelitian Wesley pada

tahun 1987 dimana skor APACHE II rerata 25 mendapatkan HR 3.2 (IK 95%

1.40-7.70). Knauss pada tahun 1985 dengan metode prospektif kohort

mendapatkan skor APACHE II dapat menilai beratnya penyakit dan sebagai faktor

prognosis kematian, serta skor > 16 dianggap sebagai sakit berat dengan angka

kematian sampai 73% (O’Keeffe ST, 1997).

Studi longitudinal mendapatkan bahwa status kategori delirium selain

terkait dengan gangguan kognitif yang diukur dengan MMSE, munculnya

delirium juga terkait dengan perubahan sitokin yang terjadi pada usia lanjut.

Sitokin merupakan pemberi sinyal ekstraselular berberat molekul rendah yang

dapat mengubah perilaku sel di dekatnya dan mengontrol berbagai aspek

pertumbuhan serta diferensiasi seluler. Sitokin-sitokin yang terlibat pada sindrom

delirium dilaporkan adalah IGF-I (insulin-like growth factor-I), IL-1α (interleukin

1α), IL-1β (interleukin 1β), IL-1RA (interleukin 1 reseptor antagonis), IL-6

(interleukin 6), TNF-α (tumor nekrosis faktor α), IFN-ɤ (interferon gamma), LIF

(leukaemia inhibitory factor) dan genotip APOE memainkan peranan pada fungsi

kognitif, mempengaruhi respon imun dan berkaitan dengan deposit amyloid

sehingga mungkin sebagai faktor predisposisi (Boogaard M, 2011).


32

Rendahnya kadar IGF-I dan rendahnya kadar sitokin IL-1RA, tetapi tidak

terkait secara independen dengan kadar dari salah satu sitokin-sitokin pro-

inflamasi lainnya. Sebuah studi terdahulu melaporkan bahwa kadar IGF-I yang

rendah adalah faktor risiko untuk insiden delirium. Analisis menunjukkan hasil

yang sama pada setiap tahap delirium selama pasien tinggal di rumah sakit, tetapi

peran independen didapatkan untuk sitokin IL-1RA. Kedua sitokin IGF-I dan IL-

1RA memiliki manfaat neuroproteksi (Adamis D, 2009; Boogaard M, 2011;

Soejono CH, 2000; Sharon I, 2006).

2.7 Peranan Neuroinflamasi pada Delirium


2.7.1 Kondisi Klinis dengan Reaksi Inflamasi Sistemik yang Mencetuskan
terjadinya Delirium
Inflamasi sistemik sering merupakan gambaran yang nyata dari beberapa

kondisi medis dan bedah yang berhubungan dengan delirium, terutama ketika

proses ini melibatkan kerusakan jaringan dan atau infeksi. Oleh karena itu,

delirium merupakan manifestasi yang paling sering dari disfungsi multiorganik.

Misalnya pada kondisi sepsis, yang merupakan gambaran klinis dari infeksi

saluran kemih atau pneumonia (khususnya pada pasien lansia yang mengalami

dementia) atau merupakan komplikasi dari pembedahan mayor (O’Keeffe ST and

Lavan JN, 1999; Siami dkk, 2008).

Infeksi perifer mengaktivasi kaskade inflamasi yang diikuti pengenalan

komponen spesifik dari mikroorganisme, misalnya lipopolisakarida (LPS) dari

bakteri gram negatif, oleh fagosit dalam sirkulasi (Sheng et al., 2003). Banyak

sekali faktor-faktor, misalnya kerusakan jaringan, kehilangan darah, nyeri dan

anestesi dapat mempengaruhi fungsi dari sel imunokompeten dan menghasilkan


33

mediator inflamasi. Bahkan pada kondisi yang steril, inflamasi dapat dipicu oleh

kerusakan jaringan dengan pelepasan ligan endogen, termasuk heat shock protein,

hialuronan, β-defensin dan kristal asam urat. Sitokin proinflamasi yang dihasilkan

oleh makrofag dan monosit, termasuk tumor necrosis alpha (TNF-α) dan IL-1

akan merangsang ekspresi dari beberapa mediator yang berfungsi untuk

menghasilkan sel inflamasi lainnya yang akan merusak jaringan. Oleh karena itu,

pada awalnya terjadi respon imun lokal kemudian akan menyebar ke seluruh

tubuh, sehingga respon sistemik akan meningkatkan kadar sitokin dalam sirkulasi.

Pada pembedahan jantung, cardiopulmonal bypass tampaknya merupakan faktor

risiko utama yang mengaktivasi komplemen dan mensekresikan sitokin

proinflamasi yang berkontribusi terhadap disfungsi multiorgan postoperasi.

Peningkatan kadar mediator inflamasi juga berhubungan dengan disfungsi organ

postoperasi pada pembedahan nonkardiak (Groeneveld et al.,1997; Sheng et al.,

2003).

Pada banyak kondisi medis dan bedah, dimana delirium paling banyak

terjadi, pelepasan dan produksi mediator proinflamasi ke dalam sirkulasi

merupakan bagian dari proses patofisiologi. Bukti nyata yang secara langsung

membuktikan keterlibatan inflamasi sistemik dalam hal terjadinya delirium

berasal dari beberapa penelitian yang menyatakan bahwa kadar CRP, IL-6, IL-8

dan TNF-α tinggi pada pasien yang mengalami delirium postoperasi dibandingkan

dengan yang tidak mengalami delirium (Munster, 2008).

2.7.2 Efek Inflamasi Sistemik Akut terhadap Otak


34

Saat ini sudah terbukti bahwa sel SSP bereaksi terhadap adanya sinyal

imun perifer, yang menyebabkan terjadinya produksi dari sitokin dan mediator

inflamasi lainnya di otak, kemudian terjadi proliferasi sel dan aktivasi

hypothalamus-pituitary-adrenal axis melalui interaksi sistem yang kompleks.

Respon imun alamiah ini merupakan mekasime adaptasi yang penting karena

mengatur respon sentral untuk melawan infeksi akut. Beberapa mekanisme yang

terlibat dalam respon ini adalah (Hopkins, 2007):

1. Pengenalan langsung terhadap sinyal patogen atau mediator inflamasi

pada daerah-daerah dimana sawar darah otak terganggu atau tidak ada.
2. Sistem transport sitokin pada sawar darah otak yang bergantung pada

energi (energy-dependent) atau diproduksinya secong messenger aktif

di dalam sawar darah otak.


3. Pengenalan aktivasi respon umun perifer oleh sel saraf sensoris yang

membawa informasi ke otak melalui sistem saraf otonom.

Penelitian-penelitian pada binatang menunjukkan bahwa rangsangan

inflamasi perifer berhubungan dengan perubahan fungsi dan molekuler sawar

darah otak. Peningkatan permeabilitas sawar darah otak dan perubahan ekspresi

protein tight-junctional dilaporkan pada tiga model inflamasi yang berbeda.

Injeksi LPS merangsang kaskade inflamasi pada fase awal yang menyebabkan

kerusakan sawar darah otak, over-expresion dari molekul adhesi di sel endotel,

perekrutan dan infiltrasi dari derivat sel darah putih ke dalam jaringan otak

(Nishioku, 2009). Penelitian postmortem pada jaringan otak manusia juga

menunjukkan hubungan antara inflamasi sistemik dengan aktivasi sel sel endotel

dan sel perivaskular. Oleh karena itu, beberapa kondisi yang berhubungan dengan

inflamasi sistemik akut (misalnya syok sepsis dan pembedahan jantung) mungkin

berhubungan dengan disfungsi sawar darah otak. Demikian juga, kerusakan sawar

darah otak selama episode delirium dapat disimpulkan dari penelitian yang
35

menunjukkan peningkatan kadar S100β serum pada pasien lansia yang menderita

penyakit medis. Begitu pula delirium yang terjadi pada fase awal syok sepsis,

berhubungan dengan leucoencephalopathy pada otak. Hal inilah yang

diperkirakan sebagai penyebab terjadinya kerusakan sawar darah otak. Sebagai

tambahan, faktor lain yang mempengaruhi struktur dan fungsi dari sawar darah

otak adalah hipoksia, iskemik dan nyeri (Gambar 3) (Sharshar dkk, 2007).

Pada SSP, bermacam-macam molekul, seperti LPS dapat berinteraksi

secara langsung dengan reseptor yang terdapat dalam sel endotel dan sel parenkim

otak. Sel mikroglia merupakan sel yaang paling bisa mendeteksi perubahan pada

lingkungan SSP melalui banyak resptor inti dan reseptor permukaan. Oleh karena

itu, pada SSP tikus, sel yang terletak pada pembuluh darah besar dan mikroglia

mengekspersikan Toll-like Recptor 4 (TLR4; reseptor dari LPS). Aktivasi TLR4

merupakan kunci utama dalam respon inflamasi SSP terhadap LPS perifer. Ada

juga bukti yang menyatakan bahwa mediator lainya juga berpengaruh terhadap

komunikasi antara sel perifer dengan otak, termasuk TNF-α dan protein

chemoattractant monosit. Sekali teraktivasi, mikroglia mengalami perubahan

morfologi dan bersamaan dengan itu, mikroglia mengekspresikan beberapa

molekul seperti MHC klas I, CD45, CD4, ICAM-1, VLA-4, LFA-4 dan Fas.

Setelah terstimulasi, beberapa mikroglia mengekspersikan MHC klas II dan

molekul B7. Perubahan ini bergabung dengan produksi dari sitokin proinflamasi

oleh mikroglia (TGF-B1, IL-1B, TNFa, IGF-1), spesies oksigen reaktif (Reactive

Oksigen Species, ROS) dan ekspansi dari populasi mikroglia melalui proliferasi

dari sel dan perekrutan dari sekitarnya atau melalui darah (Block dkk, 2007).

Pengenalan awal rangsangan inflamasi di sawar darah otak diikuti oleh

aktivasi kaskade inflamasi yang mengakibatkan pergerakan sel-sel berdekatan dan

unit struktural neurovaskular. Sel endotel, astrosit, mikroglia, sel periset dan
36

lamina basal berinterkasi melalui perantaraan mediator inflamasi, termasuk

sitokin, kemokin dan metaloproteinase. Astrosit merupakan sel yang paling

penting dalam mengantarkan sinyal di dalam unit neurovaskular kepada bagian

otak lainnya dengan menggunakan kontrol multimodal dari transmisi sinaptik,

eksitabilitas sel saraf dan aliran darah otak (Block dkk, 2007).

Hasil akhir dari inflamasi sistemik tidak hanya berhubungan dengan

delirium tetapi juga dengan banyak gejala neuropsikiatri. Pada manusia yang

sehat, studi eksperimental dengan menggunakan endotoksin bakteri ternyata

berefek terhadap fungsi kognisi, status emosional dan pola tidur. Sitokin dalam

sirkulasi mengalami peningkatan setelah pemberian dosis sangat rendah dari LPS

(0.2 ng/KgBB) dan perubahan ini mempunyai pengaruh negatif terhadap memori

(Qin., 2007). Yang terbaru adalah sebuah penelitian menggunakan magneting

resonance imaging (MRI) yang mendokumentasikan tentang injeksi LPS pada

manusia sehat ternyata menyebabkan reaksi inflamasi sistemik yang menetap dan

retardasi psikomotor. Hal ini berhubungan dengan peningkatan aktivitas

substansia nigra (SN) kiri (Brydon, 2008).

Perubahan fungsi kognitif yang terjadi setalah inflamasi sistemik yang

akut diperkirakan sebagai akibat dari interaksi selular dan molekular yang sinergis

pada bagian-bagian otak yang berbeda dan terutama pada hipokampus. Sitokin

proinflamatory IL-1 telah lama dikenal sebagai perusak hipokampus dan

mempunyai peranan penting pada proses neurofisiologis dari konsolidasi memori,

dan modulasi plastisitas sinaptik. IL-6 juga mempengaruhi disfungsi hipokampal.

Sebaliknya, IL-10 tampaknya mengimbangi efek IL-1 dan IL-6, dengan cara

menghambat pengaruh inflamasi sistemik terhadap perubahan kognisi dan


37

perilaku. Demikian juga, penurunan ekspresi hipokampal brain-derived growth

factor (BDNF) dan peningkatan stres oksidatif karena disfungsi mitokondria juga

berpengaruh pada defisit kemampuan belajar dan memori yang berhubungan

dengan neuroinflamasi. Hal ini memberi kesan bahwa reaksi kombinasi otak

untuk menghasilkan ROS, sitokin proinflamasi, metaloproteinase, Nitrit Oksida

(NO) dan kemokin menyebabkan perubahan fungsional pada sel saraf, kemudian

mempengaruhi beberapa proses misalnya: plastisitas sinaptik, potensiasi jangka

panjang, dan dapat mengganggu memori dan proses belajar (Sheng et al., 2003).

Ada bukti bahwa aktivasi mikroglia dan astrosit oleh sistem imun perifer

dapat mengakibatkan ketidak seimbangan Bax/Bcl-2 dan mempengaruhi sel

intraparenkim otak. Pada kasus yang fatal, misalnya syok sepsis, Sharsat dkk

melaporkan bahwa terjadi apoptosis sel glial dan sel saraf dalam pusat otonomik

di otak manusia. Lee dkk menduga bahwa aktivasi amyloidegenesis berhubungan

dengan neuroinflamasi, dimana hal ini merupakan mekanisme utama yang

mengakibatkan apoptosis dan kematian sel saraf serta disfungsi neurokognisi.

Rangkaian proses ini terjadi dalam sistem saraf pusat setelah adanya stimulasi

sistem imun perifer. Oleh karena itu, sekali terjadi paparan LPS atau TNF-α dapat

menimbulkan kehilangan saraf dopaminergik yang signifikan dalam SN, sekitar

27% dalam tujuh bulan pertama dan bertambah berat (47%) dalam sepuluh bulan

setelah paparan pertama (Sheng et al., 2003).

Secara keseluruhan, data-data ini menunjukkan bahwa paparan akut

terhadap inflamsi sitemik menyebabkan sindrom klinis neurokognisi yang dapat

disamakan dengan delirium. Hal ini disebabkan oleh reaksi neuroinflamasi yang
38

mempengaruhi fungsi sel saraf dan sinaptik. Sintesis asetilkolin sangat sensitif

terhadap perubahan homeostasis otak, dimana proses neuroinflamasi

menimbulkan defisit kolinergik yang berkaitan dengan ketidakseimbangan

neurotransmiter lainnya, misalnya dopamin, serotonin dan norephineprin. Ilmu

pengetahuan saat ini tidak dapat menjelaskan secara lengkap mekanisme yang

pasti tentang apakah perubahan struktural, fungsional dan neurokimiawi

menimbulkan gejala kognisi, perilaku dan emosional. Data dari bagian anestesi

menggambarkan bahwa beberapa gejala utama delirium melibatkan perubahan

aspek dinamik dari aktivitas sel saraf, kemudian mempengaruhi kemampuan otak

untuk mengintegrasikan informasi melalui diskoneksi fungsional dari struktur-

struktur anatomi yang berbeda. Demikian juga, perbedaan gambaran klinis

mungkin timbul karena gangguan pada bagian otak yang berbeda, yang dikenal

sebagai pusat dari kesadaran, perhatian dan kewaspadaan. Kemudian, mekanisme

neuroinflamasi ini juga mungkin terlibat dalam beberapa gejala spesifik dari

delirium (Qin dkk, 2007).

2.8 Biomarker Delirium

Untuk meningkatkan diagnosis dan perawatan delirium, beberapa

biomarker telah diteliti sebagai alat penunjang untuk stratifikasi, diagnosis,

monitoring dan prognosis delirium. Penelitian-penelitian telah direview dan tidak

ditemukan evidens yang menyokong kegunaan klinis dari biomarker delirium,

walaupun beberapa biomarker seperti IL-1RA, IFN-γ, S100B, insulin-like growth

factor (IGF)-1 dan beberapa marker inflamasi telah menunjukkan hasil yang

menjanjikan untuk dievaluasi pada penelitian-penelitian berikutnya. Untuk


39

meningkatkan diagnosis dan perawatan, para peneliti telah mengidentifikasi

beberapa biomarker yang mungkin membantu dalam diagnosis, severitas,

perkembangan terapi terbaru, monitoring respon terapi dan hasil akhir dari

delirium yang telah membaik (Khan dkk, 2011).

Patofisiologi delirium belum bisa dijelaskan dengan pasti dan mungkin

menunjukkan respon otak terhadap stres lokal atau sistemik yang melibatkan

interaksijalur biologi sentral dan perifer yang menimbukan gejala klinis delirium.

Ada dua hipotesis utama untuk menjelaskan mekanisme terjadinya delirium,

yaitu: teori neurotransmiter dan teori inflamasi. Teori neurotransmiter

menggambarkan kelebihan atau kekurangan beberapa neurotranmsiter

mengakibatkan timbulnya gejala yang berhubungan dengan delirium. Seperti yang

sudah dikemukan bahwa delirium merupakan akibat dari interaksi yang kompleks

antara berbagai faktor presiposisi dan faktor presipitasi. Interaksi ini

mengakibatkan ketidakseimbangan neurotransmiter yang mengakibatkan

terjadinya delirium, dimana terjadi pelepasan dopamin yang berlebihan, defisiensi

sintesis asetilkolin dan tinggi atau rendahnya kadar serotonin dan gamma-amino-

butiric-acid (GABA) (Cerejeira, 2012).

Teori inflamasi menekankan pada peran dari sitokin sebagai respon

terhadap adanya stressor pada delirium, termasuk diantaranya IL-1, IL-6,

interferon danTNF-α. Teori ini menggambarkan kesamaan gangguan berikut yang

disebabkan oleh pelepasan sitokin dan delirium. Berdasarkan penelitian pada

binatang, kedua teori ini tidak dapat berdiri sendiri melainkan saling

mempengaruhi satu sama lain dalam menjelaskan terjadinya delirium. Beberapa


40

biomarker telah dihubungkan dengan risiko terjadinya delirium, menilai aktivitas

penyakit ini dan juga dihubungkan dengan derajat severitas delirium itu sendiri.

Genetik marker seperti Apolipoprotein (Apo)-E, marker inflamasi (IL-6, IL-8,

Kortisol, CRP) dan IGF-1 telah dihubungkan dengan risiko terjadinya delirium

pada pasien usia lanjut. Alel Apo-E merupakan faktor risiko terjadinya delirium

dan durasi delirium yang lebih lama. Tingginya kadar IL-8, kortisol dan CRP

mungkin dapat memprediksi terjadinya delirium bersamaan dengan rendahnya

kadar IGF-1. Dalam hal diagnosis dan penilaian aktivitas penyakit, serum

aktifitas antikolinergik (SAA), mediator inflamasi (IL-6 dan IL-8) dan IGF-1 juga

berkorelasi sangat kuat dengan delirium (Cerejeira dkk, 2012).

Biomarker memegang peranan penting dalam menjelaskan patofisologi

delirium. Diagnosis, prognosis dan pengaruh jangka panjang dari delirium.

Biomarker dapat sangat berguna untuk perkembangan terapi delirium dan secara

tidak langsung bermanfaat untuk menilai severitas delirium. Secara umum

biomarker dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok, yaitu biomarker yang

berhubungan dengan risiko terjadinya delirium dan biomarker yang

menggambarkan delirium itu sendiri, dalam hal ini diagnosis, severitas dan lama

delirium terjadi (Khan dkk., 2011).

Keadaan tumpang tindih ditemukan antara marker inflamasi pada delirium

dan sistem kolinergik pasien. Asetilkolin bersifat menghambat pelepasan sitokin

proinflamasi IL-6 sehingga mengontrol inflamasi pada otak. Oleh karena itu,

proses-proses yang menyebabkan sistem kolinergik gagal dengan berkurangnya

simpanan asetilkolin mungkin akan menyebabkan kontrol yang inadekuat


41

terhadap kaskade inflamasi dan mempengaruhi terjadinya delirium. Delirium juga

dapat dilihat sebagai perilaku penyakit yang diakibatkan oleh sitokin. Sitokin-

sitiokin ini menyebakan terjadinya demam, kelemahan dan letargi sehingga

menyebabkan gangguan konsentrasi, gangguan tidur dan agitasi. Sitokin ini

mengurangi aktiviats kolinergik terutama pada usia lanjut dengan penyakit

neurodegenratif misalnya penyakit Alzheimer. Siklus berulang ini terus

berlangsung, regulasi yang tidak adekuat dari inflamasi karena menurunnya

aktivitas kolinergik. Regulasi yang tidak adekuat ini menjelaskan interaksi yang

kompleks anatar terori inflamasi dan teori neurtransmiter (Cerejeira dkk, 2012).

2.8.1 Peran IGF-1 dalam Sindrom Delirium

IGF-I memiliki peran utama dalam Sistem Saraf Pusat (SSP) dalam hal

membangun, kelangsungan hidup neuron, proliferasi, diferensiasi dan

sinaptogenesis. Menariknya telah disebutkan bahwa neuron secara langsung

dilindungi oleh IGF-I, dan tidak melalui mekanisme lainya yang tidak langsung

yang melibatkan stimulasi IGF-I atau dukungan trofik tambahan dari glia. Pada

hewan, peningkatan perilaku dan hasil kognitif diamati setelah pemberian IGF-I

saat terjadi cedera otak, yang juga telah diusulkan sebagai pengobatan untuk

penyakit Alzheimer (AD) karena sifat keterlibatannya dalam fosforilasi tau dan di

jalur asetilkolin, dimana hal tersebut juga terlibat dalam terjadinya delirium

(Sharon I, 2006; Soejono CH, 2000; Boogaard M, 2011).

IGFs terutama IGF-I berperan pada mekanisme pertumbuhan, khususnya

pada organ otak. Meskipun belum diketahui secara pasti, namun kemungkinan

tubuh menghasilkan lebih dari seratus growth factor dan banyak mediator
42

intraseluler (cytokines, hormones, extracellular matriks protein, dll). IGF-I

dipertimbangkan sebagai salah satu growth factor yang berperan pada

perkembangan, pertumbuhan maupun diferensiasi sel. Pada mamalia, sumber

utama sintesa IGF-I adalah pada hati, namun semua jaringan bisa

menghasilkannya dan semua tipe sel bisa mengekspresikan reseptor IGF-I.

Banyak growth factor dan hormon mempunyai transport protein namun pada

IGF-I jumlahnya tidaklah banyak, ada sedikitnya tujuh IGF-Binding Proteins

(IGFBPs) dengan afinitas tinggi dan beberapa yang lain dengan afinitas rendah.

IGF-I beserta reseptornya tersebar luas di otak. IGFs juga dapat berfungsi sebagai

proaging, seperti yang tampak pada tikus percobaan dimana didapatkan

penurunan dari pengsignalan IGF-I ataupun penurunan dari kadar IGF-I berefek

pada aktifitas anti aging. Kadar IGF-I serum pada usia tua secara langsung

berhubungan dengan status kesehatannya atau pada beberapa studi berhubungan

dengan penurunan kematian. Beberapa sindroma progeria muncul sehubungan

dengan gangguan aktifitas IGF-I atau berkurangnya signal IGF-I otak (Torres I,

2010).

Selama perkembangannya, IGF-I, reseptornya maupun protein bindingnya

(IGFBPs) secara berlimpah diekspresikan pada berbagai area otak, terutama pada

tahap-tahap awal kehidupan, begitu juga pada IGF-II dan reseptornya. Pada orang

dewasa reseptor IGF tersebar secara luas pada area-area otak. Namun sistem IGF

pada otak orang dewasa merupakan sel-sel yang bersifat brain barrier seperti sel-

sel endotel pada pembuluh darah otak untuk Blood Brain Barier (BBB) dan sel-

sel epitel pada pleksus koroidalis yang membentuk blood-CSF barier,


43

mengekspresikan kadar tertinggi dari reseptor IGFs dan IGFBPs. Reseptor IGF-I

mempertahankan ekspresinya di semua semua area dan disemua tipe sel pada otak

orang dewasa (Torres I, 2010).

Dengan manipulasi genetik, eliminasi IGF-I otak tidak menyebabkan

perubahan fenotipe dan pada hewan coba terlihat normal. Eliminasi IGF-I serum

menyebabkan terjadinya gangguan fenotipe otak, meliputi: menurunnya

neurogenesis, respon untuk aktifitas, defisit kognitif dan amyloidosis. Kesimpulan

sementara adalah peran penting dari IGF-I serum pada otak orang dewasa, namun

peran IGF-I lokal belum bisa dibuktikan secara tegas (Torres I, 2010).

Penelitian yang dikerjakan pada Laboratorium D’Ercole menyimpulkan

bahwa IGF-I otak merupakan sesuatu yang benar-benar penting untuk proses

perkembangan otak (D’Ercole et al 2006). Manipulasi terhadap IGF-I atau

reseptor IGF-I dengan menggunakan system Cre/Lox pada fase perkembangan

dari otak, didapatkan hasil bahwa IGF-I berperan pada normal

oligodendrogenesis, pertumbuhan dan differensiasi dari sel-sel saraf. Peran pasti

IGF-I pada otak orang dewasa adalah meningkatkan respon terhadap injuri.

Berbagai tipe dari lesi otak akan memicu dua respon secara umum yaitu: aktivasi

glia dan meningkatnya ekspresi dari neurotrophic factor dan sitokin-sitokin. IGF-I

selalu diekspresikan oleh aktifnya mikroglia, dimana sel-sel saraf dan astroglia

terlihat menjadi target oleh IGF-I pada area yang terkena injuri (Torres I, 2010).

Mekanisme kompensasi seharusnya dapat mengatasi ketiadaan dari IGF-I

ini. Salah satu kompensasi yang terjadi adalah over ekspresi dari molekul-molekul

dengan aktifitas overlapping lainnya seperti Insulin atau IGF-II yang mana
44

keduanya bisa berinteraksi dengan reseptor dari IGF-I. Kemungkinan yang lain

adalah mendapatkan IGF-I dari tempat lain seperti dari perifer. Mekanisme

kompensasi ini mungkin dapat menjelaskan adanya tindakan penyelamatan yang

dilakukan oleh IGF-I dari hati ketika otak tidak bisa menghasilkan IGF-I. Akan

tetapi berbeda dengan keadaan dimana tidak didapatkannya IGF-I serum, maka

tidak akan ada mekanisme kompensasi dari IGF-I di otak terhadap kondisi

tersebut. Kondisi ini menjelaskan bahwa distribusi IGF-I sebatas hanya untuk area

di otak saja. Lebih mendalam lagi, aktifitas dari IGF-I pada otak telah diamati

pada kondisi dimana terjadi delesi dari reseptor IGF-I dan signaling terhadap

molekul-molekul seperti Insulin Receptor Substrates (IRSs). Secara kolektif

beberapa studi berpendapat adanya peran utama dari Insulin Receptor Substrate

(IRS-2) pada Brain signaling meskipun peran dari IRS-1 hanya pada sedikit

evidence (Torres I, 2010).

Kehilangan salah satu dari reseptor tersebut akan memicu over ekspresi

dari reseptor yang lain sebagai bentuk mekanisme kompensasi. Fakta bahwa

reseptor insulin tersebar luas di otak, menegaskan bahwa otak merupakan target

organ dari insulin. Sumber dari insulin di otak telah lama diperdebatkan, namun

minimnya evidence yang kuat tentang sintesa insulin di otak makin menguatkan

pendapat bahwa insulin tersebut sebenarnya berasal dari perifer yang terdistribusi

ke otak lewat BBB. Mekanisme ini diduga sama seperti mekanisme distribusi

IGF-I serum (Boogaard M, 2011).

Perbedaan fungsi dari hormon dan growth factor sangatlah tidak adekuat

pada IGF-I. IGF-I bisa dipertimbangkan sebagai suatu hormon sirkulasi yang
45

diatur oleh axis somatotropic hypothalamic-pituitary dan pada waktu yang

bersamaan dia merupakan suatu parakrin/autokrin dengan pengaturan signal pada

tingkat lokal oleh berbagai mekanisme. Otak manusia dewasa menghasilkan IGF-I

dalam jumlah yang sedikit jika dibandingkan dengan organ lain seperti hati

(70%). Namun bagaimanapun juga, pada fase perkembangannya, otak

menghasilkan IGF-I dalam kadar yang besar untuk kebutuhannya sendiri.IGF-I

serum merupakan suatu regulator yang penting bagi sensitifitas terhadap insulin

dan metabolisme secara umum dan juga berperan pada fungsi otak normal (Torres

I, 2010).

Secara konsep, alur sistemik dari IGF-I serum mungkin menyediakan

suatu metabolic propioceptive signal kepada pusat otak dalam fungsinya untuk

beradaptasi terhadap perubahan lingkungan dalam tubuh. IGF-I berinteraksi

terhadap signal-signal balik dari otak ini dan kemungkinan berfungsi sebagai

suatu modulator tambahan. Selanjutnya IGF-I dalam kerjanya bersama insulin

mengkoordinasikan berbagai informasi dari berbagai sumber yang berbeda yang

merupakan suatu indikator kebugaran untuk diteruskan ke otak dan otak akan

beradaptasi sebagai reaksi atas efek dari IGF-I. Kebugaran otak akan menjadi

penanda dari kebugaran tubuh dan kebugaran bisa diartikan sebagai homeostasis

jaringan.Ide tentang IGF-I sebagai suatu regulator utama dari homeostasis

diperoleh dari pengamatan terhadap peran penting dari IGF-I serum dalam

memediasi efek neuroprotektif dariexercise (Torres I, 2010).

Meskipun growth factor lainnya muncul secara kompleks saat fase

exercise, namun semuanya terlihat bekerja tidak seefektif IGF-I. Tidak hanya
46

insulin, namun IGF-I perifer berperan dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan

protein bahkan juga juga berperan dalam regulasi massa otot. Pada hipertrofi otot

akan dikompensasi dengan peningkatan sintesa IGF-I pada tingkat lokal yang

akhirnya akan mencapai sirkulasi. Itu berarti bahwa massa otot kemungkinan

memberikan informasi kepada otak melalui peningkatan dari IGF-I (Torres I,

2010). Konsekuensinya, mekanisme pada otot tersebut akan merangsang

peningkatan dari kebutuhan metabolik. Sedangkan peningkatan IGF-I pada serum

akan meningkatkan sensitivitas insulin di otot. Dalam kerjanya bersama Insulin,

IGF-I akan merangsang respon dari otak dalam hal status metabolik, massa otot

dan mekanisme lainnya.Ini menegaskan peran IGF-I sebagai patner dari insulin

(Torres I, 2010).

Gambar 2.5 Skema signal dua arah serum IGF-1 (Torres I, 2010).

Manusia adalah makhluk hidup yang memiliki otak dan kemampuan

berevolusi terhadap perubahan lingkungan, hal ini merupakan suatu respon


47

terhadap perubahan lingkungan. Bisa dikatakan lingkungan merangsang otak

dengan berbagai informasi yang diimbangi dengan respon sebagai bentuk

adaptasi. Lingkungan pada konteks ini menyangkut internal dan eksternal

berperan pada input terhadap otak. Otak mempunyai berbagai mekanisme dalam

usahanya beradaptasi dan IGF-I otak berperan pada mekanisme ini sekaligus

menegaskan peran dari growth factor. Semua growth factor sistemik lainnya

berperan pada aktifitas dasar dari otak (makan, prilaku seksual dan keseimbangan

energi) dengan merangsang suatu siklus spesifik, dan IGF-I juga diperkirakan

juga mempunyai siklus tertentu terkait perannya. Aktifitas dari IGF-I serum pada

BBB dimodulasi oleh faktor lingkungan seperti diet dan aktifitas fisik (Torres I,

2010).

IGF-I serum mampu memodulasi eksitabilitas dari neuron-neuron oleh

karena IGF-I serum mampu menembus sampai ke otak dan dia juga mampu

memodulasi berbagai berbagai tipe dari konduktan membran (Torres I, 2010).

IGF-I serum ini tidak hanya berperan pada fungsi dari sel endotel ataupun sel

epitel pleksus koroidalis, namun juga menyeberang sampai pada unit fungsional

dari otak. Kombinasi antara aktifitas otak dengan IGF-I lokal yang dikenal

dengan istilah Neurotrophic coupling memungkinkan supply dari IGF-I serum


48

untuk kelangsungan fungsi dari otak. Perlu pengamatan yang lebih untuk

mengetahui lebih jauh tentang Neurotrophic coupling dan mekanisme itu dikenal

sebagai istilah cognitive reserve. Cognitive reserve mengacu kepada mekanisme

neuroprotektif dari otak (Torres I, 2010; Boogaard M, 2011).

Gambar 2.6 Skema Neurobiologi Komprehensif IGF-1 (Torres I, 2010).

Tingginya kadar β-amyloid peptide (Aβ) merupakan dasar dari Penyakit

Alzheimer. Aβ peptide dihasilkan oleh Amyloid Precursor Protein (APP) dan

metabolism APP terjadi melalui proses pengaturan yang melibatkan berbagai

peptide dengan dihasilkannya berbagai aktifitas biologis. Terdapat tiga

mekanisme pembuangan antara lain melalui protein karier seperti apolipoprotein

J, degradasi ekstraseluler melalui protease seperti pada Insulin Degradasing

Enzym (IDE) dan pengambilan secara intraseluler dan degradasi lisosomal.

Tercatat bahwa semua aspek dari aktifitas fisiologis dari Aβ dimodulasi oleh IGF-

I. Mekanisme clearance tersebut diatur oleh IGF-I pada berbagai tingkatan sesuai

dengan jalur-jalur clearance yang ada. Saat kadar Aβ begitu tinggi dan menjadi

toksik untuk sel-sel saraf, IGF-I yang berperan memproteksinya. Reseptor IGF-I

akan berinteraksi dengan Aβ untuk menghambatnya (Torres I, 2010).

Rusaknya input IGF-I ke otak akan menyebabkan penurunan dari kadar

insulin serum. Prosesnya belum diketahui secara pasti, tapi diperkirakan ada 2

proses yang berperan: input IGF-I serum ke otak berperan pada sensitivitas

reseptor insulin.IGF-I berperan pada Hypotalamus dalam peregulasi kadar insulin.

IGF-I berperan pada sensitivitas dari insulin melalui interaksi dengan reseptor

insulin homodimer. Sedangkan insulin hetereodimer disusun oleh satu IGF-I


49

dengan satu reseptor insulin monomer. Hipotalamus berperan pada sistem

transport IGF-I serum, dimana melalui pleksus koroidalis yang menghubungkan

sirkulasi perifer dengan Cerebro Spinal Fluid (CSF) (Torres I, 2010).

Ada berbagai macam fungsi IGF-I pada otak. IGF-I membentuk suatu

jaringan fungsional dengan beberapa peptide terutama insulin dan berinteraksi

dengan beberapa signal neurotropik semua sel otak dipengaruhi oleh IGF-I yang

mana dia berperan dalam menjaga ‘kesehatan’ otak (Torres I, 2010).

2.8.2 Peran IL-1RA dalam Sindrom Delirium

IL-1RA menghambat aksi dari IL-1α dan IL-1β dimana keduanya adalah

sitokin pro-inflamasi yang mempunyai efek merusak secara langsung ataupun

melalui jalur lain di otak. IL-1RA mencegah iskemik dan kerusakan eksitotoksik

saraf dan menghambat induksi reaksi inflamasi oleh peptida amiloid β. Beberapa

bukti juga mendukung peranan dari IL-1RA terhadap delirium. Haloperidol, suatu

obat antipsikotik, dianjurkan pada beberapa pedoman klinis untuk pengelolaan

gejala delirium. Salah satu efek haloperidol in vitro adalah meningkatkan produksi

IL-1RA. Pada tikus, pemberian antipsikotik berulang (termasuk haloperidol) akan

menginduksi IL-1RA mRNA di otak secara luas. In vivo, pemberian dosis rendah

haloperidol sebagai profilaksis telah terbukti memiliki efek positif untuk

mengurangi tingkat keparahan ataupun durasi delirium. Jadi, efek terapi obat ini

dalam delirium mungkin melalui peningkatan produksi IL-1RA (Soejono CH,

2000; Sharon I, 2006; Boogaard M, 2011).


50

Dalam analisis, tidak ditemukan keterkaitan sitokin-sitokin pro-inflamasi

lainnya yang diteliti dalam penelitian ini dengan status delirium. Temuan negatif

ini cukup mengejutkan. Dua studi terbaru menemukan peningkatan kadar IL-6

atau sitokin proinflamasi lainnya pada pasien delirium atau pada pasien pasca-

operasi dengan komplikasi. Studi lain menemukan bahwa sitokin-sitokin pro-

inflamasi berkaitan dengan pasien-pasien inflammatory delirium, sedangkan pada

non inflammatory delirium tidak menunjukkan adanya keterkaitan (Soejono CH,

2000; Sharon I, 2006).

Hasil penelitian ini menunjukkan hipotesis baru dalam kaitannya dengan

peranan sitokin. Tingginya kadar atau persistensi dari sitokin-sitokin pro-inflamasi

mungkin tidak secara patofisiologis diperlukan untuk terjadinya delirium jika ada

defisit immunoreactivity di otak, misalnya pada keadaan rendahnya cadangan

otak. Hal ini akan menjelaskan pengamatan bahwa delirium akan terjadi setelah

penyakit pencetus minor secara relatif lebih sering terjadi pada anak-anak dan

orang dewasa yang lebih tua (tapi kurang sering terjadi di antara penyakit akut

berat) (Soejono CH, 2000; Sharon I, 2006; Boogaard M, 2011).

2.8.3 Peran IFN-γ dalam Sindrom Delirium

Hasil penelitian menunjukkan bahwa skor MMSE yang rendah dan

rendahnya level IGF-I terkait dengan skor DRS yang lebih tinggi, juga ditemukan

tingginya kadar IFN-γ yang dikaitkan dengan tingkat delirium yang lebih parah.

Sekresi IFN-γ di otak dapat menyebabkan penurunan kognitif. IFN-γ juga

memainkan peran penting dalam berbagai gejala neurobehavioural seperti

kecemasan, depresi, psikosis, tidur dan gairah (semuanya merupakan gejala umum
51

delirium) dan penggunaan terapi IFN-γ dapat menyebabkan delirium. IFN-γ dapat

mengatur IGF-I, dengan demikian akan memberikan efek menguntungkan pada

kadar IFN-γ yang lebih rendah, hal ini mungkin dikarenakan sebagian

dimanifestasikan melalui kadar IGF-I yang lebih tinggi (Soejono CH, 2000;

Sharon I, 2006; Boogaard M, 2011).

Jika temuan ini dikonfirmasi, mungkin ada implikasi untuk pengobatan

delirium, mungkin dengan dosis kecil IGF-I dan/atau IL-1RA. Keduanya juga

relevan untuk kemungkinan memodifikasi penyakit yang merupakan dampak dari

pengobatan antipsikotik pada delirium (Soejono CH, 2000; Sharon I, 2006).

2.9 Instrumen Diagnosis Delirium

Sebelum adanya revisi Diagnostic and Statistical Manual (DSM) III,

beberapa instrumen diagnsotik delirium masih belum terstandarisasi. Oleh karena

itu, sebelum tahun 1980, ada banyak istilah (gagal otak akut, acute confusional

state, sindrom organik akut, psikosis postoperasi, insufisiensi serebral,

ensefalopati, dll) yang digunakan dalam literatur untuk mengambarkan delirium.

Kemudian dalam beberapa tahun ini, ada beberapa instrumen yang telah dipakai

untuk skrining, diagnosis dan menilai derajat severitas delirium. Diantara berbagai

instrumen skrining delirium, NEECHAM confusion scale dan Delirium

Observation Scale merupakan yang paling cocok dipakai pada pasien-pasien di

bangsal perawatan bedah dan medik. Secara umum, instrumen-instrumen yang

dipakai untuk mendiagnosis delirium (seperti CAM, CAM-ICU, DRS-R-98, dan

MDAS) selalu mengacu pada kriteria DSM. Instrumen-intrumen tersebut

mempunyai nilai reliabilitas dan validitas yang baik. Diantara bermacam-macam

instrumen delirium ini, CAM merupakan yang paling sering digunakan sebagai
52

instrumen diagnosis karena akurasi, ringkas, dan mudah digunakan para klinisi

(Adamis dkk, 2010; Grover dan Kate, 2012).

Tabel 2. Beberapa Instrumen Klinis untuk Diagnosis Delirium (Grover dan


Kate, 2012).
DRS-
DRS MDAS MMSE
Cutoff 98-R
≥ 10 ≥ 13 < 24
≥ 12
Sensitivitas 95% 80% 68% 96%
Spesifitas 61% 76% 94% 38%
Negatif PA 89% 69% 63% 88%
Positif PA 80% 85% 95% 72%

2.9.1 Confusion Assesment Scale (CAM)

CAM merupakan alat diagnostik utama untuk delirium yang banyak

digunakan berdasarkan kriteria DSM-III-R dan diskusi panel ahli. Versi

singkatnya meliputi algoritme diagnostik, berdasarkan empat ciri kardinal

delirium yakni (1) onset akut dan perjalanan fluktuatif; (2) penurunan perhatian;

(3) pikiran tak terorganisir; dan (4) perubahan tingkat kesadaran. Diagnosis

delirium berdasarkan CAM membutuhkan ciri 1, 2, disertai 3 atau 4. Kelima butir

lainnya yang tidak tercakup dalam algoritma CAM, dianggap tidak memiliki

kontribusi apappun bagi spesivitas dan sensitivitas diagnostik. Kelima gambaran

tersebut, ketika ditambahkan sendiri atau dalam kombinasi yang bervariasi, tidak
53

meningkatkan sensitivitas, spesivitas atau rasio probabilitas. Keberadaan

gambaran satu dan dua serta salah satu dari butir tiga atau empat dalam algoritma

CAM memberikan kontribusi terbaik dari seluruh kombinasi yang dinilai. Butir

satu dan dua diidentifikasi sebagai gejala terpenting delirium dalam DSM III-R,

sedangkan gambaran tiga dan empat didukung oleh opini ahli dan praktek klinis

dengan pertimbangan bahwa dalam kondisi kesadaran yang menurun, pikiran

yang tidak tertata seringkali tidak dapat diperkirakan atau diketahui (Vietara,

2012).

CAM memiliki sensitivitas (antara 77%-100%) (Hesterman dkk, 2009)

(Vresswijk et al. 2009) dan spesifitas yang baik (antara 84%-99%) (Laurila dkk,

2002; Gonzales dkk, 2004). CAM juga memiliki nilai predictive value yang tinggi

(antara 97%-100%) ketika digunakan di unit gawat darurat (Monette dkk, 2001).

CAM dapat digunakan dengan mudah pada kondisi klinis rutin oleh staf

medis nonpsikiatrik atau staf perawat dengan latihan sebelumnya. Pada ruang

rawat kritis atau ruang pemulihan pasca bedah, terutama pada pasien yang tidak

dapat berkomunikasi secara verbal, CAM-IC (adaptasi dari CAM) harus

digunakan. Studi review terbaru menguatkan rekomendasi ini, mensitasi bukti

untuk mendukung penggunaan CAM sebagai instrumen diagnostik (Vietara,

2012).

2.9.2 Memorial Delirium Assesment Scale (MDAS)

Memorial Delirium Assesment Scale merupakan instrumen yang dipakai

oleh dokter untuk menilai tingkat keparahan delirium pada pasien-pasien yang

menderita penyakit medis. MDAS terdiri dari sepuluh item, dimana masing-
54

masing item memiliki nilai nol sampai empat berdasarkan interaksi dengan pasien

atau perilaku pasien atau kejadian beberapa jam yang lalu. Sepuluh item pada

MDAS menggambarkan kriteria diagnostik delirium pada DSM IV (Monette dkk,

2001).

Setiap item menilai gangguan kesadaran dan tingkat kesadaran, seperti

pada beberapa area dari fungsi kognisi (memori, perhatian, orientasi, dan

gangguan berpikir) dan aktivitas psikomotor. Item-item ini dihubungkan dengan

gambaran severitas atau intensitas dari gejala, dan telah ditinjau oleh dokter yang

berpengalaman untuk memastikan kemudahan pelaksanaan dan ketepatan

penilaian. MDAS hanya membutuhkan waktu ± 10 menit untuk dilakukan,

observasi perilaku dan tes pengenalan obyek. Ketika salah satu item tidak bisa

dikerjakan, skor tetap bisa dibagi rata dari item-item yaang bisa dikerjakan.

MDAS dibuat dengan maksud bahwa MDAS dapat dikerjakan beberapa kali pada

hari yang sama, untuk menilai secara objektif perubahan severitas delirium

sebagai respon terhadap intervensi klinis. Total skor MDAS secara signifikan

dapat membedakan pasien delirium dengan pasien-pasien yang mengalami

gangguan kognisi lainnya atau mereka yang tidak mengalami gangguan kognisi.

MDAS dapat dipakai juga untuk mengdiagnosis delirium dimana cutoff skornya

adalah 13 (Breitbart dkk, 1997; Monette dkk, 2001).

Validasi MDAS telah dilakukan oleh dua penelitian terpisah, dimana

kedua penelitian ini dikerjakan di Memorial Sloan King-Kettering Cancer Center

antara tahun 1992 samapi dengan tahun1995. Penelitian yang pertama meneliti

tentang reliabilitass dan validasi diskriman dari MDAS dan penelitian kedua

menilai validitas dari MDAS. MDAS memiliki nilai interreliabilitas (0.92) dan

konsistensi internal yang tinggi (koifisien a = 0.91). MDAS juga juga


55

menunjukkan korelasi yang kuat dengan DRS (r = 0.88, p < 0.0001), MMSE (r =

0.91, P < 0.0001) dan Clinian’s Global Ratings of Delirium Severity (r = 0.89, P <

0.0001) (Grover dan Kate, 2012).

DAFTAR PUSTAKA

Adamis D, Lunn M, et al. Cytokines and IGF-I in delirious and non-delirious


acutely ill older medical inpatients.Age and Ageing 2009;38:326-332

Adamis D, Meagher D. Insulin-Like Growth Factor I and the Pathogenesis of


Delirium:A Review of Current Evidence. Journal of Aging
Reasearch.2011:1-11

Axell AIRG, Malmos CW, Bergborn IL. Intensive care unit delirium syndrome is
associated with anemia, drug therapy and duration of ventilation treatment.
Acta Anacsthesiol Scand 2002;46:726-31

Bartlet JG, Dowell SF, Mandel La. Guidelines from the infection diseases society
of America. Practice Guidelines for the management of community acquired
pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2000;31:347-82

Block ML, Zecca L, Hong JS (2007) Astrocytes, from brain glue to


communication elements: the revolution continues. Nat Rev Neurosci
6(8):626–640.

Boedhi-Darmojo, Pranarka K. Geriatri dan Gerontologi di


Indonesia.Dalam:Boedhi-Darmojo,Martono H,editor. Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam ed Ketiga Jakarta: Balai Penerbit FKUI 2001.H.249-52

Boogaard M, Kox M, et al. Biomarkers associated with delirium in critically ill


patients and their relation with long term subjective cognitive
dysfunction;indications for different pathway governing delirium in
inflamed and noninflamed patients. Critical Care 2011.1-9.

Breitbart W, Rosenfeld B, Roth A, Smith MJ, Cohen K, Passik S. The Memorial


Delirium Assessment Scale, Journal of Pain and Symptom Management
1997;13: 128-138.
56

Breitbart W, Strout D. Delirium in the terminally ill. Clin Geriatr Med.


2000;16:357-72.

Bryan CS. Blood cultures for community acquired pneumoni. Chest


1999;116:1153-4.

Brydon L, Harrison NA, Walker C, Steptoe A, Critchley HD (2008) Peripheral


inflammation is associated with altered substantia nigra activity and
psychomotor slowing in humans. Biol Psychiatry 63(11):1022–1029.

Cerejeira J, Firmano H,et al. The neuroinflammatory hypothesis of delirium.Acta


Neuropathol.March 8,2010.

Chan ED, Welsh CH. Geriatric respiratory medicine. Chest 1998;114:1704-33.

Conte HA, Chen YT, Mchal W. A prognostic rule for elderly patients admitted
with community acquired pneumonia. Am J Med. 1999:106:20-8.

Data Divisi Geriatri Departement Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSUPNCM,


Jakarta 1999-2001.

Fong TG, Jones RN,et al. Delirium accelerates cognitive decline in Alzheimer
disease. Institue for Aging Research.2009:1570-1575.

Frances M, Yang. Participation in Activity and Risk For Incident Delirium. J Am


Geriatr Soc.2008 August : 56(8) 1479-1484.

Francis J. Delirium. Dalam: Duthie Jr EH, Katz PR, editor. Practice of geriatrics.
edisi ke-3. Philadelpia: WB Saunders Company. 1998. h.279-85.

Franco J.G, Valencia J et al. Relationship Between Cognitive Status at Admission


and Incident Delirium in Older Medical Inpatients. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci 22:3,Summer 2010:329-337.

Groeneveld AB, Raijmakers PG, Rauwerda JA, Hack CE. The inflammatory
response to vascular surgery-associated ischaemia and reperfusion in man:
effect on postoperative pulmonary function. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;
14(5):351–359.

Grover S, Kate N. Assessment scales for delirium: A review. World J Psychiatr


2012; 2(4): 58-70.

Haleagrahara N, Chakravarthi S.Insulin Like Growth Factor-1 (IGF-1) Cause


Overproduction of IL-8, an Angiogenic Cytokine and Stimulates
57

Neovascularization in Isoproterenol-Induced Myocardial Infraction in


Rats.Int.J.Mol.Sci.2011.8563-8574.

Hopkins SJ. Central nervous system recognition of peripheral inflammation: a


neural, hormonal collaboration. Acta Biomed 2007; 78(Suppl 1):231–247.

Husley FM, Meldon SW. The prevalence and documentation of impaired mental
status in elderly emergency department patients. An Emerg Med. 2002;
39:248-53.

Jose R, Maldonado.Pathoetiological Model of Delirium a Comprehensive


Understanding of the Neurobiology of Delirium and n Evidence-Based
Approach to Prevention and Treatment.Crit Care Clin 24 (2008) 789-856.

Juli AM, Michael ID. Delirium in the Hospital Elderly. Aust J Hosp Pharm.
2001;3:35-40.

Khan BA, Zawahiri M, Campbell NL, Boustani MA,. Biomarkers for Delirium -
A Review. J Am Geriatr Soc. 2011 November ; 59(0 2): S256–S261.

Lemstra AW,Kalisvaart KJ, et al.Pre-operative inflammatory markers and the risk


of postoperative delirium in elderly patients.International Journal of
Geriatric Psychiatry 2008;23:943-948.

Levkoff SE, Evans DA, Liptzin B. Delirium. The Occurrence and persistence of
symptoms among elderly emergnecy department patients. Ann Intern Med.
2002; 152:334-40.

Lewis LM, Han J, Eden S. Unrecognized delirium in ED geriatric patients. Am J


Emerg Med. 2008;13:142-5.

Lokakarya Survey Kesehatan Rumah Tangga, Cisarua. Badan Penelitian dan


Pengembangan Kesehatan.Departemen Kesehatan RI 1995.

Lyketsos CG, Liang BA. Diagnosis and management of delirium in the elderly.
Hosp Physician. 1999:6:34-51.

Marcantonio ER, Flacker JM, Michaels M. Delirium is independently associated


with poor functional recovery after hip fracture. J Am Geriatr Soc
2000;48:618-24.

Martin GC, Francis JP. Prognosis of delirium in elderly hospital patients. Can
Med Assoc J. 1993;149:41-6.
58

Mc Cusker J, Cole M. Delirium in older medical inpatients and subsequent


cognitive and functional status: a prospective study. CMAJ. 2001; 165: 575-
83.

Mittal V, Muralee S, Williamson D, McEnerney N, Thomas J, Cash M, Tampi


RR,. Review: Delirium in the Elderly: A Comprehensive Review. AM J
Alzheimer dis other Demen, 2011; 26: 97-110.

Munster BC van, Bisschop PH, Zwinderman AH, Korevaar JC, Endert E,


Wiersinga WJ, Oosten HE van, Goslings JC, Rooij, SE de. Cortisol,
interleukins and S100B in delirium in the elderly. Brain and Cognition:
2010, 74(1), 18-23.

Munster BC, Korevaar JC, Zwinderman AH, Levi M Wiersinga WJ, De Rooij SE.
Time-course of cytokinesduring delirium in elderly patients with hip
fractures. J AmGeriatr Soc 2008; 56(9):1704–1709.

Murphy BA.Delirium.Emer Med Clin Noerth Am.2000:18:243-52.

O’Keeffe ST, Lavan JN. The prognostic significance of delirium in older hospital
patients. J Am Geriatr Soc. 1999:45:174-8.

Pearson Andrew, Vries A, et al.Cerebrospinal fluid coertisol level are higher in


patients with delirium versus controls.BMC Research Note.2010:2-5.

Pembudi JR. Faktor-faktor prognosis kematian pasien usia lanjut dengan


pneumonia komunitas di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta.Suatu
analisis kesintasan Jakarta:Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia,2003.Tesis.

Pompei FM, Cassel CK. Detecting delirium among hospitalized older patients.
Arch Intern Med. 1995;155:301-7.

Qin L, Wu X, Block ML et al (2007) Systemic LPS causes chronic


neuroinflammation and progressive neurodegeneration. Glia 55(5):453–462.
Requelme T. Community aqcuired pneumonia in the elderly. Am J Respir Crit
Care Med. 1997; 156: 1908-14.

Rooij SE de, Munster BC van, Korevaar JC, Levi M. Cytokines and acute phase
in delirium. J Psychosom Res. 2007 May;62(5):521-5.

Samuels SC, vers MM. Delirium: Pragmatic guidance for managing a common,
confounding and sometimes lethal condition. Geriatrics. 2002;57:33-8.
59

Schuetz P, Muller B.Circulating level of GH Predict Mortality and Complement


Prognostic Scores in Critically Ill Medical Patients.Europpean Journal of
Endocrinology (2009) 160 157-163.

Sharon I. Delirium in Older Person. The New England Journal of Medicine


2006;354:1157-65.

Sheng JG, Bora SH, Xu G, Borchelt DR, Price DL, Koliatsos VE.
Lipopolysaccharide-induced-neuroinflammation increases intracellular
accumulation of amyloid precursor protein and amyloid beta peptide in
APPswe transgenic mice. Neurobiol Dis 2003; 14(1):133–145.

Smeets RL, Veenbergen S, et al.A Novel Role for Suppressor of Cytokine


Signaling 3 in Cartilage Destruction Via Induction of Chondrocyte
Desensitization Toward Insulin-Like Growth Factor.Arthritis&Rheumatism
Vol:54,No.5,May 2006,pp 1518-1528.

Soejono CH.Sindrom Delirium Akut.Dalam : Soejono CH,Setiati S, Nastrun


MWS editor.Pedoman Pengelolaan Pasien Geriatri untuk Dokter dan
Perawat.Jakarta:PIP-IPD FKUI 2000.h.77-81.

Starczewski AR, Allen SC, Vargas. Clinical prognostic indices of fatality in


elderly patients admitted to hospital with acute pneumonia. Age and Aging.
1988;17:181-6.

Torres I, Aleman.Toward a Comprehensive Neurobiology of IGF-I.Published


online 22 February 2010 in Wiley InterScience.384-396.

Tune LE Delirium.Dalam:Hazzard WR, blass JP,Ettinger WH,editor. Principles of


geriatric medicine and gerontology.Edisi ke-4. New York: Mc Graw-
Hill.1999.h.1229-37.

Velloso CP,Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF-I.British


Journal of Pharmacology (2008) 154, 557-568.

Verbeken EK, Canberghs M, Martens I. The senile lung. Comparison with normal
and emphysematous lungs. Structural aspects. Chest. 1992;101:793-9.

Walston J.Inflammation and Aging.Principles of Gernotology. J Ger 2011;38-43.

Wilson K, Broadhurst C. Plasma insulin growth factor-1 and incident delirium in


older people.Internasional Journal of Geratric Phtschiatry 2005;20:154-159.
60

Lampiran

Confusion Assesment Method (CAM)

1. Onset akut

Apakah terdapat perubahan status mental akut dibandingkan sebelumnya ?

* ya * tidak

2. Gangguan perhatian

A. Apakah pasien mengalami kesulitan menfokuskan perhatian ?misalnya

apakah Pasien terganggu atau mengalami kesulitan mengingat apa yang

baru saja dikatakan?

B. (jika terdapat atau abnormal) apakah perilaku tersebut berfluktuasi selama

wawancara, cenderung muncul dan hilang atau bertambah dan berkurang?

* ya * tidak * tidak dapat dipastikan * tidak dapat digunakan

C. (jika terdapat atau abnormal) bagaimana deskripsi

3. Pikiran tak terorganisasi


61

Apakah pikiran pasien tak terorganisasi atau inkoheren ?misalnya, apakah

pasien menunjukan pembicaraan mengacau, ide tidak jelas atau tak logis atau

perpindahan subjek yang tak dapat diprediksi?

* ya * tidak

4. Perubahan tingkat kesadaran. Secara keseluruhan, bagaimana tingkat

kesadaran pasien?

* Kompos mentis

* sangat waspada sangat sensitive terhadap rangsangan dari luar, mudah

terkejut

* letargi (mengantuk, mudah dibangunkan) * stupor (sulit dibangunkan)

* koma (tak dapat dibangunkan) * tak dapat dipastikan

Diagnosis ditegakkan jik aterdapat nomer 1 dan 2 dan salah satu dari 3 atau 4

Skor Barthel Activity Index of Daily Living (Skor ADL Barthel)

Fungsi Skor Sebelum Masu Pulan

sakit k RS g RS
Mengendalika Inkontinensia / tak teratur 0 0 0
Kadang Inkontinensia (1xmgg) 1 1 1
n rangsang Terkendali teratur 2 2 2

pembuangan

tinja
Mengendalika Tak terkendali / pakai kateter 0 0 0
Kadang tak terkendali (1x24 1 1 1
n rangsang 2 2 2
jam)
berkemih Terkendali
Membersihkan Butuh pertolongan orang lain 0 0 0
Mandiri 1 1 1
diri (seka

muka, sisir
62

rambut, sikat

gigi)
Menggunakan Tergantung pertolongan orang 0 0 0
1 1 1
toilet, pergi lain
Perlu pertolongan beberapa
dan keluar dari 2 2 2
kegiatan tetapi dapat
WC (melepas,
mengerjakan sendiri beberapa
memakai
kegiatan lain
celana, Mandiri

menyiram air)
Makan Tidak mampu 0 0 0
Perlu ditolong memotong 1 1 1
2 2 2
makanan
Mandiri
Berubah sikap Tidak mampu 0 0 0
Perlu banyak bantuan untuk bisa 1 1 1
dari berbaring
duduk (2 orang) 2 2 2
ke duduk Bantuan minimal 1 orang 3 3 3
Mandiri
Berpindah / Tidak mampu 0 0 0
Bisa berpindah dengan kursi 1 1 1
berjalan 2 2 2
roda 3 3 3
Berjalan dengan bantuan 1 orang
Mandiri
Berpakaian Tergantung orang lain 0 0 0
Sebagian dibantu (mengancing) 1 1 1
(memakai Mandiri 2 2 2

baju)
Naik turun Tidak mampu 0 0 0
Butuh pertolongan 1 1 1
tangga Mandiri 2 2 2

Mandi Tergantung orang lain 0 0 0


Mandiri 1 1 1

Skor total
63

Kesimpulan :
0 : 20 (mandiri)
1 :12-19 (Ketergantungan Ringan)
2 : 9-11 (Ketergantungan Sedang)
3 : 5-8 (Ketergantungan Berat)
4 : 0-4 (Ketergantungan Total)

MEMORIAL DELIRIUM ASSESSMENT SCALE (MDAS)

Instruksi: Nilailah beratnya gejala delirium berikut berdasarkan interaksi saat ini
dengan subyek atau penilaian terhadap perilaku atau pengalaman dalam beberapa
jam terakhir (sesuai yang ditunjukkan oleh masing-masing item)

Item 1-Penurunan kesadaran (kewaspadaan): Nilailah kewaspadaan pasien


terhadap lingkungannya saat ini serta interaksinya dengan lingkungan saat ini
(pewawancara, orang/obyek dalam ruangan; misalnya, minta pasien untuk
mendeskripsikan lingkungan di sekitarnya).
0: tidak ada (pasien mengetahui sepenuhnya mengenai lingkungan
sekitarnya secara spontan serta dapat berinteraksi dengan
baik)
1: ringan (pasien tidak mengetahui beberapa elemen di
lingkungannya, atau tidak secara spontan dan baik mampu
berinteraksi dengan pewawancara; sadar penuh dan
berinteraksi dengan baik jika didesak dengan kuat;
wawancara menjadi lama namun tidak mengalami
gangguan serius)
64

2: sedang (pasien tidak mengetahui beberapa atau semua elemen di


lingkungannya, atau tidak secara spontan mampu
berinteraksi dengan pewawancara; sadar namun tidak
sempurna dan berinteraksi jika didesak dengan kuat namun
tidak baik; wawancara menjadi lama namun tidak
mengalami gangguan serius)
3: berat (pasien tidak mengetahui semua elemen di lingkungannya,
tidak ada interaksi spontan dan subyek tidak menyadari
keberadaan pewawancara, sehingga wawancara menjadi
sulit atau tidak mungkin, bahkan jika didesak hingga
maksimal)

Item 2-Disorientasi: Nilailah kondisi saat ini dengan menanyakan 10 item


orientasi berikut: tanggal, bulan, hari, tahun, musim, lantai, nama rumah sakit,
propinsi, dan negara.
0: tidak ada (pasien mengetahui 9-10 item)
1: ringan (pasien mengetahui 7-8 item)
2: sedang (pasien mengetahui 5-6 item)
3: berat (pasien mengetahui tidak lebih dari 4 item)

Item 3-Gangguan memori sementara: Nilailah kondisi saat ini dengan


menggunakan repetisi dan mengingat kembali 3 kata (pasien harus mengingat dan
mengulang kata-kata tersebut 5 menit setelah menyelesaikan suatu tugas.
Gunakan set 3 kata yang berbeda untuk pemeriksaan berikutnya (misalnya apel,
meja, besok, langit, rokok, keadilan).
0: tidak ada (ketiga kata berhasil diingat dan diulang)
1: ringan (ketiga kata berhasil diulang, pasien gagal mengingat 1
kata)
2: sedang (ketiga kata berhasil diulang, pasien gagal mengingat 2-3
kata)
3: berat (pasien gagal mengulang 1 atau lebih kata)
65

Item 4-Gangguan pengulangan digit: Nilailah kinerja saat ini dengan meminta
subyek mengulang 3, 4, kemudian 5 digit pertama (arah maju), dan kemudian 3, 4,
digit mundur; lanjutkan ke langkah berikutnya hanya jika pasien berhasil
menyelesaikan yang pertama.
0: tidak ada (pasien dapat melakukan minimal 5 digit maju dan 4 digit
mundur)
1: ringan (pasien dapat melakukan minimal 5 digit maju, 3 digit
mundur)
2: sedang (pasien dapat melakukan 4-5 digit maju, tidak dapat
melakukan 3 digit mundur)
3: berat (pasien tidak dapat melakukan lebih dari 3 angka maju)

Item 5-Penurunan kemampuan untuk mempertahankan dan mengalihkan


perhatian: Sesuai yang ditunjukkan dalam wawancara dengan pertanyaan yang
harus dipenggal dan/atau diulang karena perhatian pasien yang berputar-putar,
pasien kehilangan jalur, pasien teralih oleh rangsangan luar atau terlalu terfokus
pada tugas yang diberikan.
0: tidak ada (tidak ada satu pun dari gejala di atas; pasien mampu
mempertahankan dan mengubah perhatian dengan normal)
1: ringan (masalah perhatian di atas terjadi satu atau dua kali tanpa
memperpanjang wawancara)
2: sedang (masalah perhatian di atas sering terjadi, memperpanjang
wawancara tanpa mengalami gangguan serius)
3: berat (masalah perhatian di atas terjadi secara konstan,
mengganggu, dan membuat wawancara sulit atau tidak
mungkin dilakukan)

Item 6-Pikiran kacau: Sesuai yang ditunjukkan dalam wawancara seperti


mengumik, bicara tidak nyambung, atau inkoheren, atau memberikan alasan yang
66

tangensial, sirkumstansial, atau salah. Beri pasien pertanyaan yang kompleks


(misalnya, “Deskripsikan kondisi medis Anda saat ini”).
0: tidak ada (pasien berbicara koheren dan memiliki tujuan)
1: ringan (bicara pasien sedikit sulit untuk diikuti; respon terhadap
pertanyaan sedikit melenceng dari target namun tidak
sampai memperpanjang wawancara)
2: sedang (pikiran atau bicara yang tidak tertata jelas terlihat,
sehingga wawancara memanjang namun tidak terganggu)
3: berat (pemeriksaan sangat sulit atau tidak dapat dilakukan karena
pikiran dan bicara yang kacau)

Item 7-Gangguan persepsi: Mispersepsi, ilusi, halusinasi yang disimpulkan dari


perilaku yang tidak pantas saat wawancara atau yang diakui oleh subyek, serta
yang diperoleh dari laporan perawat/keluarga/grafik dalam beberapa jam terakhir
atau saat pemeriksaan terakhir.
0: tidak ada (tidak ada salah persepsi, ilusi, atau halusinasi)
1: ringan (salah persepsi atau ilusi yang berhubungan dengan tidur,
halusinasi sepintas dalam 1-2 kesempatan tanpa disertai
perilaku tak pantas)
2: sedang (halusinasi atau ilusi yang sering pada beberapa
kesempatan dengan perilaku tak pantas namun minimal
yang tidak mengganggu wawancara)
3: berat (ilusi atau halusinasi yang sering atau intens disertai
perilaku tak pantas yang persisten dan mengganggu
wawancara atau mengganggu perawatan medis)

Item 8-Waham: Nilailah waham yang disimpulkan dari perilaku tak pantas
selama wawancara atau yang diakui oleh pasien, juga waham yang diperoleh dari
laporan perawat/keluarga/grafik dalam beberapa jam sejak pemeriksaan
sebelumnya.
0: tidak ada (tidak ada bukti mengenai salah interpretasi atau waham)
67

1: ringan (salah interpretasi atau kecurigaan tanpa adanya ide


delusional [waham] yang jelas atau perilaku tak pantas)
2: sedang (waham yang diakui oleh pasien atau terbukti dari perilaku
subyek yang tidak mengganggu atau hanya sedikit
mengganggu wawancara ataupun perawatan kesehatan)
3: berat (waham persisten dan/atau intens yang menyebabkan
perilaku tak pantas, mengganggu wawancara atau secara
serius mengganggu perawatan kesehatan)

Item 9-Penurunan atau peningkatan aktivitas psikomotor: Nilailah aktivitas


dalam beberapa jam terakhir, juga aktivitas selama wawancara, dengan melingkari
(a) hipoaktif, (b) hiperaktif, atau (c) terdapat elemen keduanya.
0: tidak ada (aktivitas psikomotor normal)
a b c 1: ringan (hipoaktivitas sulit dilihat, diekspresikan berupa
sedikit melambatnya pergerakan. Hiperaktivitas
sulit dilihat atau terlihat berupa sedikit gelisah)
a b c 2: sedang (hipoaktivitas tidak dapat dipungkiri, dengan
penurunan bermakna dalam jumlah pergerakan atau
melambatnya pergerakan yang dapat dilihat dengan
mudah; subyek jarang bergerak atau berbicara
spontan. Hiperaktivitas juga tidak dapat dipungkiri,
subyek bergerak hampir secara konstan; pada kedua
kasus, pemeriksaan menjadi lebih lama)
a b c 3: berat (hipoaktivitas berat, pasien tidak bergerak ataupun
berbicara tanpa didesak atau katatonik.
Hiperaktivitas berat; pasien bergerak secara
konstan, bereaksi berlebihan terhadap rangsangan,
membutuhkan pengawasan dan/atau diikat;
menyelesaikan pemeriksaan sulit atau tidak
mungkin dilakukan)
68

Item 10-Gangguan siklus tidur-bangun (disorder of arousal): Nilailah


kemampuan pasien untuk tidur atau tetap terjaga pada waktu yang sesuai.
Lakukan pengamatan langsung selama wawancara, serta laporan dari perawatm
keluarga, pasien, atau grafik yang mendeskripsikan gangguan siklus tidur-bangun
dalam beberapa jam terakhir atau sejak pemeriksaan terakhir. Gunakan
pengamatan di malam sebelumnya hanya untuk evaluasi pagi hari.
0: tidak ada (di malam hari, tidur nyenyak; di siang hari, tetap bangun)
1: ringan (penyimpangan ringan dari kondisi tidur dan bangun yang
baik: di malam hari, sulit memulai tidur atau terbangun
sebentar di malam hari, membutuhkan obat untuk tidur
dengan baik; di siang hari, terdapat periode mengantuk atau
selama wawancara terlihat mengantuk namun dapat dengan
mudah terbangun sendiri)
2: sedang (penyimpangan sedang dari kondisi tidur dan bangun yang
baik: di malam hari, sering terbangun dan dalam waktu
yang lama; di siang hari, dilaporkan sering tertidur dan
dalam waktu yang lama atau, saat wawancara, hanya dapat
dibangunkan sampai benar-benar terbangun dengan
rangsangan yang kuat)
3: berat (penyimpangan berat dari kondisi tidur dan bangun: di
malam hari, tidak dapat tidur; di siang hari, pasien
menghabiskan sebagian besar waktunya untuk tidur atau,
saat wawancara, tidak dapat dibangunkan sampai benar-
benar terbangun dengan rangsangan apapun)
69