MEKANISME HUBUNGAN REGULASI HIPOTALAMUS-HIPOFISIS-

GONAD SERTA UMPAN BALIKNYA

Makalah
Untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah Fisiologi Reproduksi
Yang dibina oleh Dra. Hj. Nursasi Handayani, M.Si. dan Ajeng Daniarsih, S.Si,
M.Si.

Disusun oleh:

1. Fitriana Khadayani (170342615514)

2. Naily Salma Abadi (170342615600)
3. Putri Elok Setiana Dewi (170342615551)
4. Sa’diyatul Rizqie Amaliyah Firdaus (170342615537)

UNIVERSITAS NEGERI MALANG

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
PROGRAM STUDI BIOLOGI
September 2019
 KATA PENGANTAR

Puji beserta syukur penulis ucapkan kehadirat Allah SWT yang telah
memberikan kesehatan dan rahmat-Nya kepada penulis sehingga penulis bisa
menyelesaikan makalah yang berjudul Mekanisme Hubungan Regulasi
Hipotalamus-Hipofisis-Gonad Serta Umpan Baliknya tepat pada waktunya.
Shalawat serta salam semoga tercurah limpahkan kepada Nabi besar yakni Nabi
Muhammad SAW beserta keluarga dan sahabatnya.
Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada semua pihak yang telah
membantu penulis dalam penyusunan makalah ini. Penulis menyadari dalam
penulisan makalah ini banyak terdapat kekurangan karena penulis masih dalam
tahap pembelajaran. Namun, penulis tetap berharap agar makalah ini dapat
memberikan manfaat bagi pembaca.
Kritik dan saran dari penulisan makalah ini sangat penulis harapkan untuk
perbaikan dan penyempurnaan pada makalah penulis berikutnya. Untuk itu penulis
ucapkan terima kasih.

Malang, 5 September 2019

Penulis,
 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Steroid seks dianggap sebagai satu-satunya pengatur produksi hormon
gonadotropin. Akhir-akhir ini, peptida gonad mempunyai sifat pengatur
penting sekresi FSH. Sementara itu, inhibin dan follistatin menekan pelepasan
FSH dan aktivin merangsang pelepasan FSH. Sintesis dan fungsi hormon
reproduksi berbeda, tetapi saling mempengaruhi.
Sistem yang saling terkait yakni sistem reproduksi dan sistem endokrin,
merupakan dua sistem yang saling berhubungan terutama saat membahas
embriologi. Misalnya pada saat terjadi kehamilan, peran estrogen dan
progesteron sangat penting untuk menjaga kehamilan dan mempersiapkan
kelahiran. Pelepasan hormon ini tergantung pada jenis hormonnya. Hormon-
hormon protein yang bersifat hidrofilik akan dibawa dalam plasma darah dalam
bentuk terlarut. Konsentrasi hormon dalam sirkulasi darah dikontrol oleh
mekanisme feedback sehingga akan menimbulkan efek biologis. Sekresi
hormon diatur oleh mekanisme sistem closed loop yang dikenal dengan
mekanisme umpan balik berupa umpan balik negatif dan positif.
Hipotalamus merupakan suatu daerah otak yang mengendalikan fungsi
tubuh dan terletak di pertengahan dasar otak dan encapsula. Sementara kelenjar
pituitari atau hipofisis merupakan suatu organ yang terletak dibawah
hypotalamus.
1.2 Rumusan Masalah
Rumusan masalah dari penulisan makalah ini yaitu sebagai berikut.
1. Bagaimana hubungan antara mekanisme hipotalamus, hipofisis dan testis?
2. Bagaimana hubungan antara mekanisme hipotalamus, hipofisis dan
ovarium?
3. Bagaimana hubungan regulasi fungsi gonad dengan feedback positif dan
feedback negatif?
1.3 Tujuan Penulisan
Tujuan dari penulisan makalah ini yaitu sebagai berikut.
1. Mengetahui hubungan antara mekanisme hipotalamus, hipofisis dan
testis.
2. Mengetahui hubungan antara mekanisme hipotalamus, hipofisis dan
ovarium.
3. Mengetahui hubungan regulasi fungsi gonad dengan feedback positif dan
feedback negatif.
 PEMBAHASAN

Inti dari reproduksi seksual terletak pada gametogenesis dan fertilisasi.

Dalam perkembangannya, genetalia pria dan wanita memiliki perbedaan yaitu
pada pria mengembangkan alat kelamin eksternal yang jelas dan memiliki
sistem saluran, serta kelenjar internal untuk spermatozoa dari testis ke penis,
sedangkan pada wanita mengembangkan genitalia eksternal yang kurang
menonjol tetapi memiliki saluran telur (tuba falopi) sebagai tempat
pembuahan. Oosit yang telah dibuahi menuju rahim sebagai tempat
berkembangnya janin sampai melahirkan melalui serviks dan vagina.
Gonad memproduksi hormone yang khas, yakni hormon steroid. Hormon
steroid bertindak dengan hormon lain serta dengan sistem saraf. Hormon kunci
di antaranya adalah gonadotrofin dan prolaktin, hormon berprotein besar yang
diproduksi oleh kelenjar hipofisis, dan beberapa hormon kecil yang diproduksi
oleh hipotalamus-oksitosin, hormon pelepas gonadotropin (GnRH), dan faktor
penghambat prolaktin (PIF). Hormone steroid berperan dalam perkembangan
dan fungsi gonad dengan mengatur perubahan siklik dalam fekunditas.
Hormon steroid juga berperan dalam kehamilan, kelahiran, dan
mempersiapkan laktasi, serta dapat mempengaruhi perilaku laki-laki dan
wanita.

2.1
Gambar 1. Skematis struktur anatomi sistem reproduksi. Hipotalamus (H)
terletak di dasar otak dan terhubung ke kelenjar hipofisis (P). Kelenjar pituitari
berkomunikasi secara hormonal dengan sejumlah organ dan jaringan reproduksi.
OTAK, HIPOTALAMUS, DAN HIPOFISIS
Pada sistem saraf pusat (SSP), khususnya neokorteks berperan
dalam reproduksi. Hipotalamus memediasi berbagai pengaruh hormon dan
lingkungan pada reproduksi.
a. Hipofisis
Hipofisis terletak di dasar otak yang melekat pada
infundibulum, memiliki dua lobus utama yaitu lobus posterior yang
berasal dari neurohipofisis dan lobus anterior yang berasal faring
dorsal adenohipofisis. Infundibulum menghubungkan hipofisis
secara anatomis dan fungsional ke hipotalamus atasnya di wilayah
median eminence. Adenohipofisis mengandung sel yang mensekresi
hormon, yakni gonadotrof (tempat produksi gonadotropin) dan
laktotrof (tempat produksi prolaktin), sementara neurohypophysis
mengeluarkan hormon neuropeptida kecil seperti oksitosin.
b. Hipotalamus
Hipotalamus terletak di antara otak tengah dan otak depan,
terdiri atas: (1) superior sulkus hipotalamus yang memisahkannya
dari thalamus; (2) di anterior lamina terminalis; dan (3) posterior
bidang vertikal tepat di belakang badan mammillary yang terbelah
secara simetris menjadi bagian kiri dan kanan di garis tengah oleh
ventrikel ketiga. Hipotalamus berisi cairan serebrospinal.
Hipotalamus memiliki fungsi reproduksi berkaitan dengan
supraoptik, paraventrikular, arkuata, nuklei ventromedial dan
suprachiasmatic, dan juga dua area yang kurang mudah ditentukan,
hipotalamus dan medial anterior medial. daerah preoptik.
Gambar 2. Bagian sagital otak manusia dengan kelenjar pituitari dan
pineal.

Gambar 3. Hipotalamus dan hipofisis manusia.

Koneksi hipotalamus dengan hipofisis memiliki koneksi
saraf langsung atau tidak langsung dengan kelenjar hipofisis.
Neuron besar (sistem neurosekretoris magnoseluler) terletak di inti
supraoptik dan paraventrikular sebagai tempat sintesis oksitosin.
Setiap hormon disintesis dalam subset neuron berbeda dan
meneruskan akson yang diproyeksikan dari sel langsung ke lobus
posterior hipofisis melalui saluran hipotalamo-hipofisis untuk
disimpan di lobus posterior sebelum dilepaskan ke dalam aliran
darah.
 c.

Gambar 4. (a) Representasi skematis dari sistem neurosecretory

magnoseluler. (b) Representasi skematis dari sistem neurosecretory
GnRH parvoseluler.
Hipofisis anterior menerima input hipotalamus secara tidak langsung oleh rute
vaskular. Berbagai hormon neuropeptida kecil, termasuk GnRH, disintesis dalam
sistem neurosekretor parvoseluler (yaitu sel kecil) hipotalamus. Pada primata,
neuron parvocellular di nukleus arkuata, sementara yang lain terletak di medial
preoptik dan hipotalamus anterior. Akson ini memproyeksikan ke median eminence
dan berakhir di perikapiler dari pleksus portal primer. Pembuluh ini berpindah dari
hipotalamus ke hipofisis anterior, membawa neuropeptida yang dilepaskan dalam
darah portal pada gonadotrof. Laktotrof diatur melalui pleksus portal. Jadi,
prolaktin disekresi secara spontan dalam jumlah besar ketika hubungan vaskular
antara hipofisis dan hipotalamus terputus. Sehigga regulasi sekresi terutama
terhambat dan untuk faktor penghambat prolaktin hipotalamus (PIF). PIF adalah
katekolamin dopamin, dan ditemukan dalam neuron nukleus arkuata, akson yang
diproyeksikan ke kapiler portal di zona palisade medial dan lateral dari lapisan
eksternal dari median eminence yang disekresikan ke dalam darah portal dari
terminal sistem dopamin tuberoinfundibular (TIDA) dan dibawa ke lactotrophs
sehingga menekan sekresi prolaktin

2.2 Hubungan antara Mekanisme Hipotalamus, Hipofisis dan Testis

Reproduksi diatur oleh poros hipotalamus-hipofisis-gonad (HPG). Sumbu
HPG berfungsi melalui efek stimulasi dan efek umpan balik negatif. Sumbu
HPG aktif dalam kehidupan janin, selama masa pubertas, dan saat pubertas
hingga dewasa. Tingkat hormon LH, FSH dan testosteron yang bersirkulasi
mencerminkan sekresi GnRH selama periode ini. Aktivitas aksis HPG awal
dapat memiliki efek jangkauan panjang pada fenotip dan kesuburan reproduksi.
Kapasitas reproduksi merupakan pusat kelangsungan hidup spesies, hal ini
diatur oleh aksi endokrin terkoordinasi dari poros hipotalamus-hipofisis-gonad
(HPG). Sekresi hormon pelepas gonadotropin (GnRH) oleh neuron
hipotalamus memulai aktivitas neuroendokrin dari sumbu HPG. GnRH
dianggap sebagai "pilot light" reproduksi. GnRH disekresikan secara pulsatil,
yaitu dilepaskan secara terpisah dari median eminence ke hypophyseal
(jaringan pembuluh yang menghubungkan hipotalamus dengan hipofisis
anterior). Setelah GnRH dikirim ke hipofisis anterior (adenohipofisis)
merangsang gonadotrof untuk mensekresi hormon luteinizing (LH) dan follicle
stimulating hormone (FSH). Kedua hormon ini secara kolektif disebut sebagai
gonadotrofin. Gonadotrofin merangsang produksi steroid seks dan
gametogenesis di gonad. Pada pria, LH terutama bertanggung jawab untuk
merangsang sel khusus di testis (sel Leydig) untuk menghasilkan testosteron.
Sebaliknya, FSH memainkan peran utama dalam mengatur tubulus seminiferus
dan spermatogenesis melalui aksinya pada sel Sertoli (Gambar 1).
Pembentukan dan fungsi yang tepat dari hipotalamus, hipofisis anterior dan
testis membutuhkan berdasarkan koordinasi spasial temporal di bawah kontrol
genetik dan epigenetik. Mekanisme yang tepat mengendalikan aktivasi,
pembungkaman dan pengaktifan kembali sumbu HPG sebagian besar tidak
diketahui.
 Gambar 5. poros gonad hipotalamus-hipofisis pria. Sekresi pulsatil GnRH dari
neuron hipotalamus memicu pelepasan LH dan FSH dari hipofisis dan ke dalam
sirkulasi perifer. FSH mendukung spermatogenesis melalui efek stimulasi pada sel
Sertoli di tubulus seminiferus. LH menstimulasi sel Leydig di interstitium untuk
menghasilkan testosteron. Umpan balik positif dan negatif mengatur fungsi sumbu
2.3 Hubungan antara Mekanisme Hipotalamus, Hipofisis dan Ovarium
Pada wanita hipotalamus-hipofisis-gonad (HPG) diaktifkan pada pra-
pubertas ketika sentral hormon gonadotropin (GnRH) berkurang. Dengan
aktivasi ini, perempuan mengalami fluktuasi siklik dalam kadar hormon seks
yang dapat memainkan peran penting (Holtzman & Ackerman. 2019). Dalam
bahasan kali ini akan membahas tentang hipotalamus dan juga hipofisis
(pituitary), dimana pada pituitary terdapat dua lobus. Lobus tersebut terletak
pada anterior dan juga posterior. Lobus yang terletak pada anterior dinamakan
 adenohypofisis yang nantinya bertugas untuk mensekresikan FSH dan juga LH.
Sedangkan pada lobus posterior dinamakan neurohypofisis. Antara
adenohypofisis dan neurohypofisis terhubung oleh satu saluran sel saraf
(Johnson, 2007).
Pada wanita terdapat ovarium dan uterus merupakan akhir dari siklus HPG.
GnRH dilepaskan oleh hipotalamus ke dalam hipofisis anterior, di mana ia
bertindak pada sel gonadoptrope untuk menginduksi produksi luteinizing
hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH). GnRH dilepaskan
dengan frekuensi tinggi, pada pelepasan GnRH yang rendah dapat mendukung
produksi LH dan frekuensi rendah, pada pelepasan GnRH yang tinggi dapat
mendukung produksi FSH. LH dan FSH memiliki kerja yang berbeda dalam.
LH bekerja pada sel teka ovarium untuk mengkatalisis konversi kolesterol
menjadi androstenedion dan testosterone. FSH kemudian menstimulasi
aromatase dalam sel granulosa ovarium untuk mendorong konversi androgen
menjadi estradiol (Speroff & Fritzz. 2005).
Sementara testosteron diproduksi dalam theovary, sebagian androgen yang
beredar pada wanita disintesis secara perifer pada adrenal. Cara kerja LH lebih
lanjut bertanggung jawab untuk menginduksi ovulasi, menyebabkan luteinisasi
sel granulosa (yang akan menghasilkan progesteron). Selain itu fungsi dari
FSH juga termasuk proliferasi sel granulosa selama fase folikuler dari siklus
menstruasi dan peningkatan regulasi Reseptor LH dan FSH. Mirip dengan
GnRH, LH disekresikan secara pulsatil (Speroff & Fritzz. 2005).
Estradiol dan progesterone, keduanya memberikan umpan balik negatif
pada sumbu HPG pada tingkat hipotalamus dan hipofisis. Akan tetapi, kadar
estradiol yang tinggi secara positif mengaktifkan HPG di hipotalamus dan
hipofisis, menginduksi ovulasi melalui naiknya LH (Speroff & Fritzz, 2005).
Seperti pentingnya akan dibahas nanti, relaxinis hormon seperti insulin yang
terutama diproduksi oleh corpus luteum (Bani, 1997). Pada saat menstruasi,
akan terjadi banyak perubahan fisiologis, hal ini disebabkan karena adanya
variasi dari kadar hormone (Charkoudian & Joyner, 2004).
2.4 Hubungan Regulasi Fungsi Gonad dengan Feedback Positif
 Estrogen memiliki peran dalam positive dan negative feedback pada
hipotalamus-hipofisis untuk mengatur siklus reproduksi wanita. Pada positive
feedback, estrogen bekerja untuk menginduksi hipotalamus untuk melepaskan
Gonadothropin Releasing Hormone (GnRH). Estrogen bertindak sebagai
pembawa feedback homestatik antara gonad dan hipotalamus untuk
menentukan aktivitas biosintesis dan sekresi neuron GnRH (Kelly, Qiu, and
Rønnekleiv 2005). GnRH akan mengirim sinyal pada kelenjar pituitari dengan
produk berupa LH dan FSH. Saat terjadi peningkatan sekresi LH dan FSH,
progesteron akan menangkap sinyal yang dihasilkan dan mensekresikan
melalui korpus luteum setelah ovulasi. Peningkatan konsentrasi estradiol
plasma akan meningkat dalam 200-400% dan sekresi LH, FSH akan meningkat
setelah 36-48 jam. Kejadian ini disebut dengan feedback positif yang
menggambarkan hubungan dimana estradiol yang meningkat akan
meningkatkan sekresi gonadotrofin (Johnson and Johnson 2013).
Umpan balik positif pada laki-laki memiliki jalur umpan balik yang
menyerupai dengan perempuan namun sudah mulai berfungsi sejak 28 hari
setelah masa kelahirannya atau biasa disebut dengan masa neonatal. Sel saraf
pada hipotalamus akan menghasilkan GnRH setelah distimulasi oleh testis.
GnRH akan mengirimkan sinyal yang akan diterima oleh reseptor kelenjar
pituitari yang menghasilkan LH dan FSH yang disebut gonadotrofin.
Kemudian LSH dan FSH (gonadotrofin) ini menstimulasi produksi steroid dan
gametogenesis pada gonad sehingga akan menghasilkan testosteron GnRH
yang menginduksi sekresi gonadotrofin yang akan merangsang
spermatogenesis dan produksi testosteron. FSH mendukung spermatogenesis
melalui stimulai pada sel sertoli di tubulus seminiferus. LH menstimulasi sel
Leydig untuk menghasilkan testosteron (Clarkson and Herbison 2016, Dwyer
and Quinton 2019)

d. Hubungan Regulasi Fungsi Gonad dengan Feedback Negatif

Sekresi hormon diatur oleh sistem closed loop yang dikenal dengan
mekanisme umpan balik. Mekanisme umpan balik ada dua macam yaitu umpan
balik negatif dan umpan balik positif. Umpan balik negatif akan menghambat
sekresi release atau hormon dari suatu kelenjar endokrin. Misalnya, suatu organ
target mengeluarkan suatu sekret atau hormon B untuk menghambat
pembentukan hormon A di sel-sel endokrin (Brinkman, 2009).

Gambar 6. Gambaran proses regulasi fungsi gonad pada laki-laki dan

perempuan yang memiliki kemiripan
(Sumber: Collins, 2003)
a. Mekanisme Regulasi Fungsi Gonad pada Perempuan
Hipothalamus mengeluarkan GnRH dengan proses sekresinya setiap
90-120 menit melalui aliran portal hipothalamohipofisial. Setelah
sampai di hipofisis anterior, GnRH akan mengikat sel gonadotrop dan
merangsang pengeluaran FSH (Folicle Stimulating Hormone) dan LH
(Luthenizing Hormone). Waktu paruh LH kurang lebih 30 menit,
sementara pada FSH sekitar 3 jam. FSH dan LH berikatan dengan
reseptor yang ada pada ovarium dan kemudian mempengaruhi fungsi
gonad dengan berperan dalam produksi hormon seks steroid dan
gametogenesis (Rahmanisa, 2014).
Pada wanita selama masa ovulasi, GnRH akan merangsang LH
untuk menstimulus produksi estrogen dan progesteron. Peran LH pada
siklus pertengahan adalah untuk ovulasi dan merangsang corpus luteum
untuk menghasilkan progesteron. FSH berperan untuk merangsang
sekresi estrogen (Plant, 2015). Selama siklus menstruasi normal,
konsentrat FSH dan LH akan mulai meningkat pada hari-hari pertama.
 Kadar FSH akan lebih cepata meningkat dibandingkan LH serta akan
mencapai fase puncak pada fase folikular, tetapi akan menurun sampai
kadar yang terendah pada fase pre-ovulasi karena, pengaruh
peningkatan kadar estrogen (Haviz, 2013).
Sekresi FSH dan LH dikontrol oleh GnRH yang merupakan pusat
kontrol untuk basal gonadotropin. Proses sekresi basal gonadotropin ini
dipengaruhi oleh beberapa macam proses yang salah satunya adalah
umpan balik negatif. Bentuk umpan balik negatif adalah terjadinya
kegagalan pembentukan gonad primer dan proses menopause yang
disebabkan oleh peningkatan kadar LH dan FSH. Hal ini dapat ditekan
akan tetapi dengan terapi estrogen dalam jangka waktu lama (Plant,
2015).
b. Mekanisme Regulasi Fungsi Gonad pada Laki-laki
Hipotalamus mensekresikan GnRH yang akan menstimulasi
hipofisa anterior untuk mensekresikan LH dan FSH yang akan
menstimulasi sel Leydig testis untuk mensekresikan testosteron dan
estrogen serta sel sertoli untuk mensekresikan inhibin dan aktivin.
Testosteron dan estrogen yang dihasilkan oleh sel Leydig bersifat
umpan balik negatif baik terhadap hipotalamus maupun hipofisis
anterior yang akan menekan sekresi GnRH dari hipotalamus dan FSH
serta LH dari hipofisis anterior (Collins, 2003).
Demikian pula pada inhibin dan aktivin yang dihasilkan oleh sel
Sertoli yang bersifat umpan balik negatif spesifik pada hipofisis
anterior. Testosteron yang dihasilkan oleh sel Leydig akan berikatan
dengan AR di sel Sertoli yang akan mensekresikan androgen binding
protein (ABP) dan inhibin serta membantu dalam proses pembentukan
spermatozoa (Brinkman, 2009).
 PENUTUP

3.1 Kesimpulan
Kesimpulan yang dapat diperoleh dari pembahasan diatas yaitu sebagai
berikut.
1.
2. Hubungan antara hipotlamus, pituitari dan ovarium tidak terlepas dari
peran GnRH, FSH dan juga LH. Dimana FSH dan LH akan disekresikan
oleh anterior pituitari dan GnRH merupakan penstimulan pada anterior
pituitari.
3. Pada perempuan, mekanisme hipotalamus dan hipofisis dimulai di
ovarium dengan menghasilkan estrogen yang nantinya akan mengirim
sinyal menuju hipotalamus dan hipofisis sedangkan pada laki-laki
dimulai di testis. Mekanisme ini akan menginduksi organ ataupun
hormon sehingga menghasilkan sebuah produk berupa progesteron pada
perempuan dan testosteron pada laki-laki. Produk ini merupakan hasil
dari positive feedback. Jika produk yang dihasilkan terlalu berlebih,
produk tersebut akan mengirimkan sinyal kembali untuk menghentikan
produk yang dihasilkan atau biasa disebut dengan negative feedback.
 DAFTAR PUSTAKA

Bani, D. 1997. Relaxin: a pleiotropic hormone. Gen Pharmacol, 28, 13-22.

Brinkman, A.O. 2009. Androgen Physiology: Receptor and Metabolic Disorders.

Rotterdam: University Medical Center Rotterdam.

Charkoudian, N. and Joyner, M.J. 2004. Physiologic considerations for exercise

performance in women. Clin Chest Med, 25, 247-255,
doi:10.1016/j.ccm.2004.01.001.

Clarkson, Jenny, and Allan E. Herbison. 2016. ‘Hypothalamic Control of the Male
Neonatal Testosterone Surge’. Philosophical Transactions of the Royal
Society B: Biological Sciences 371 (1688): 20150115.
https://doi.org/10.1098/rstb.2015.0115.

Collins, L.L., Lee, H.J., Chen, Y.T., Chang, M., Hsu, H.Y., Yeh, S., Chang, C.
2003. The Androgen Receptors in Spermatogenesis. Cytogenet Genome
Research. 103: 299-301.

Dwyer, Andrew A., and Richard Quinton. 2019. ‘Anatomy and Physiology of the
Hypothalamic-Pituitary-Gonadal (HPG) Axis’. In Advanced Practice in
Endocrinology Nursing, edited by Sofia Llahana, Cecilia Follin, Christine
Yedinak, and Ashley Grossman, 839–52. Cham: Springer International
Publishing. https://doi.org/10.1007/978-3-319-99817-6_43.

Haviz, M. 2013. Dua Sistem Tubuh: Reproduksi dan Endokrin. Jurnal Sainstek.
5(2), hlm. 153-168.

Holtzman, B. and Ackerman, K. E. 2019. Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis in

Woman Sport: Jurnal Preproof. Doi:10.1016/j.coemr.2019.08.003

Johnson, M. H., and M. H. Johnson. 2013. Essential Reproduction. Seventh edition.

Essentials. Chichester, West Sussex: Wiley-Blackwell.

Johnson, M. H. 2007. Essential Reproduction Sixth Edition. Sydney: Blackwell

Publishing.
Kelly, Martin J., Jian Qiu, and Oline K. Rønnekleiv. 2005. ‘Estrogen Signaling in
the Hypothalamus’. In Vitamins & Hormones, 71:123–45. Elsevier.
https://doi.org/10.1016/S0083-6729(05)71005-0.

Plant, T.M. 2015. The Hypothalamo-Pituitary-Gonadal Axis. Journal of

Endocrinal. 226(2), hlm. T41-T54. DOI: 10.1530/joe-15-0113.

Rahmanisa, S. 2014. Steroid Sex Hormone and It’s Implementation to Reproductive

Function. JUKE. 4(7), hlm. 97-105.

Speroff, L. and Fritz, M.A. 2005.Clinical gynecologic endocrinology and infertility;

lippincott Williams & wilkins