 Slide 8: antigen presentation to sel Limfosit T

Dalam imunitas adaptif, sel T sangat berperan dalam meng eradikasi mikroba intrasel
dan mengaktivasi sel lain seperti makrofag dan sel limfosit B
Sel T dapat menjalankan fungsinya tersebut ketiga ada antigen yang dipresentasikan di
sel permukaan sel T yang dipresentasikan oleh APC.
Yang termasuk dalam sel APC adalah: sel dendritik, makrofag, sel B
 Slide 9: mikroba masuk melalui epitelail barrier lalu ditangkap oleh APC yang menempati
jarigan atau pembuluh limfe atau pembuluh darah, kemudian ditransportasikan ke
organ perifer limfoid: limf node: dari jaringan
Spleen: dari blood borne
 Slide 10 : dari sel APC maka antigen akan dipresentasikan di permukaan sel host
bersama dengan MHC agar bisa dikenali oleh sel T.
Sel mengenali hanya rantai pendek, sedangkan sel B dapat mengenali peptida, protein
yang masih intak, asam nukleat, karbohidrat, lipids dan senyawa kimia kecil
Reseptor antigen dari CD4 dan CD8 spesifik hanya mengenali peptida antigen yang
dipresentasikan oleh MHC. CD4 berpartisipasi dalam produksi antibodi untuk melawan
mikroba yang beredar dalam sirkulasi, sedangkan CD8 CTL berperan dalam membunuh
sel yang terinfeksi contoh: virus
 Slide 11: Misi utama dari sistem imun adalah berkemampuan membedakan antigen self (diri)
dan non sel (asing), yang selanjutnya akan terjadi proses / rangkaian stimulasi berupa respon
imun yang efektif yang mampu mengeliminasi antigen non self tersebut
Sistem MHC sebagai perangkat sistem imun yang mempunyai kemampuan
membedakan antigen self (diri) dan nonself (asing), dengan melalui tahapan pertama
menangkap isyarat dari antigen yang diproses oleh APC (antigen presenting cells)
misalnya sel mononuklear, sel dendritik dan lain sebagainya, proses selanjutnya muncul
kode genetik dari gen MHC kelas II untuk memproduksi molekul MHC kelas II.
 Slide 12 baca
 Slide 13: MHC in Human: baca
 Slide 14 baca
 Slide 15 baca
 Slide 16: HLA complex terdiri dari 4 million pasang basa pada DNA terutama di lengan pendek
(p) dari kromosom 6 dan dibagi menjadi 3 region.
Class I region: di sisi terjauh dari centromere terdiri dari 6 kelas, sisi terjauh lagi class II
region 3 kelas
Class III region terdapat pada Antara region kelas 1 dan 2
 Slide 17: baca
 Slide 18: Tiga globus tersebut berikatan nonkovalen dengan rantai glikoprotein yang
lebih ringan (beta 2 miccroglobulin) dengan perkiraan berat molekul 12 KD (kilodalton)
- Rantai ringan merupakan bagian yang konstan dan mempunyai sekuens yang
homolog dengan sekuens bagian konstan dari immunoglobulin.
 - Berfungsi mempertahankan bentuk dan struktur dari molekul, sehingga bagian ini
merupakan bagian yang homolog di Antara allele
- Seperti halnya rantai berat, rantai ringan pada kedua ujungnya diakhiri dengan NH2
dan COOH. Dalam mempertahankan stabilitas bentuk dan struktur molekuk rantai
ringan diperkirakan erat hubungannya dengan globus alfa 3, dan berperan pada saat
ekspresi antigen.
- Bagian pertama dari molekul MHC yang disebut peptida/antigen binding region
mempunyai fungsi biologik melakukan pengikatan dengan molekul antigen asing.
Bagian ini mempunyai susunan 180 asam amino yang terbagi pada rantai a1 dan
rantai a2.
- Bagian kedua terdiri dari rantai a3 dan rantai b2 mikroglobulin. Rantai a3 terdiri dari
90 asam amino dan homolog dengan domain constan dari imunoglobulin. Fungsi
biologik rantai a3 adalah tempat ikatan dengan molekul CD8.
- Bagian ke-3 adalah polipeptida yang tersusun dari 25 asam amino dan merupakan
perpanjangan dari rantai a3. Fungsi biologik bagian ini adalah jalur menuju
sitoplasma dan merupakan tempat tertanamnya molekul MHC.
 Slide 19: Sifat polimorfik  memungkinkan berbagai macam bentuk peptide dapat
terikat pada celah tersebut
o Tiga globus tersebut berikatan nonkovalen dengan rantai glikoprotein yang lebih
ringan (beta 2 miccroglobulin) dengan perkiraan berat molekul 12 KD (kilodalton)
o Rantai ringan merupakan bagian yang konstan dan mempunyai sekuens yang
homolog dengan sekuens bagian konstan dari immunoglobulin.
o Berfungsi mempertahankan bentuk dan struktur dari molekul, sehingga bagian
ini merupakan bagian yang homolog di Antara allele
o Seperti halnya rantai berat, rantai ringan pada kedua ujungnya diakhiri dengan
NH2 dan COOH. Dalam mempertahankan stabilitas bentuk dan struktur molekuk
rantai ringan diperkirakan erat hubungannya dengan globus alfa 3, dan berperan
pada saat ekspresi antigen.
 Slide 20: Of the class I isotypes, HLA-A, HLA-B, and HLA-C are highly polymorphic and their
function is to present antigens to CD8 T cells and to form ligands for receptors on natural killer
(NK) cells. HLA-E and HLA-G are oligomorphic and form ligands for NK-cell receptors. HLA-F
seems to act as a chaperone that retrieves other HLA class I molecules that lose their peptides at
the cell surface and brings them back inside the cell.
 Slide 21: MHC Class I Pathway: Peptida antigen sebelum diikat oleh molekul MHC kelas I,
mengalami degenerasi di dalam sitosol dan kemudian mengalami proteolisis oleh ensim
proteolitik/proteosome menjadi peptida- peptida yang kemudian ditransportasikan ke
endoplasmik retikulum melalui TAP transporter protein.
Rantai a1 molekul MHC kelas I dan molekul b2 microglobulin akan diselimuti oleh
protein ER-resident dibantu oleh calnexin. Kompleks tersebut akan mengalami disosiasi
setelah berikatan dengan peptida, dan setelah terbentuk ikatan molekul MHC kelas I-
peptida antigen baru diekspresikan ke permukaan sel.
 Ekspresi MHC kelas I tersebut terdapat pada targeting cells (sel target yang
mengandung antigen intraseluler) yang akan bereaksi dengan TCR dari cytotoxic T
limphocytes (CTL) untuk proses eliminasi antigen tersebut.
o Karakter Biologik MHC
o Salah satu karakteristik pada MHC adalah polymorphisme yang menunjukkan
beragamnya ekspresi yang aktual dari gen MHC yang terdapat pada suatu
populasi. Hal tersebut karena adanya sejumlah besar alel yang berperan dan
terdapat pada interbreeding populations.
o Secara teoritik tingginya tingkat polymorphism suatu gen adalah akibat salah
satu kejadian dari mutation rate, selection, genetic hitch-hiking atau kombinasi
ketiganya.
o Penjelasan yang terbanyak dari tingginya polymorphism tersebut berdasarkan
adanya selection molekul MHC karena beragamnya fungsi biologik yang harus
dijalankan oleh sistem imun.
o Peristiwa mutasi pada sistem MHC pada kelompok mamalia jarang terjadi,
meskipun secara relatif terdapat kejadian rekombinasi pada kompleksitas sistem
MHC.
o Pada kejadian genetic hitch hiking terdapat perubahan dalam frekwensi dari
varian gen yang ada dalam suatu populasi tergantung pada perubahan gen yang
berakibat perbedaan fungsi biologik. Secara teoritis kejadian genetic hitch hiking
berperan terhadap adanya polymorphism MHC karena kejadian tersebut
merupakan hasil peristiwa setelah kejadian selection.
 Slide 22: MHC class II: baca
 Slide 23: Terdiri dari: 2 globus ekstraseluler : α1, α2
o Beta-1, β2, Segmen pendek transmembrane yang hidrofobik Segmen pendek
sitoplasmik yang hidrofilik
o Konsep genetik polimorfisme molekul MHC kelas II menentukan struktur kimia
pada cekungan juga menentukan spesifitas dan afinitas peptide binding serta T
cell recognition.
o The composition, function of class II MHC structure is similar to that of class I
MHC molecule, also consists of 4 parts.
o In the peptide binding region there are α1 and β1 chains, each composed of 90
amino acids. The biologic functions of the α1 and β1 chains are to interact
selectively with the peptide antigen through the α1 and β1 chains that are
grooved to form 8 stranded helix
o In the immunoglobulin like region there are α2 and β2 chains each of which are
composed of 90 amino acids and they are non polymorphic in nature. The
biological function of this section is predicted for noncovalent two chain
interactions
o In the class II MHC molecules the transmembrane and cytoplasmic sections are
similar in function
 o Komposisi, fungsi struktur MHC kelas II mirip dengan molekul MHC kelas I, juga
terdiri dari 4 bagian.
o Pada bagian peptida binding region terdapat rantai a1 dan b1 yang masing-
masing tersusun dari 90 asam amino. Fungsi biologik rantai a1 dan b1 adalah
berinteraksi secara selektif dengan peptida antigen melalui rantai a1 dan b1 yang
berlekuk membentuk 8 stranded helix.
 Slide 24: MHC Class II Pathway: Pengikatan peptida oleh molekul MHC kelas II terjadi pertama
kali di kompartemen prelysosomal di mana terakumulasi hasil sintesis molekul MHC kelas II dan
kemudian diekspresikan ke permukaan sel (Brodsky et al., 1996).
o Hasil ekspresi gen MHC kelas II (molekul MHC kelas II) akan mempresentasikan
determinan antigen tersebut kepada sel limfosit T helper melalui reseptor pada
permukaan sel yang disebut T Cell Reseptor (TCR).
o Interaksi antara molekul MHC kelas II, peptida antigen dan molekul TCR tersebut
akan memberikan immunological excitment, kemudian timbul proses imun
selanjutnya yang perannya diawali oleh limfosit T dan lazim disebut T cell
repertoire yang berupa rangkaian respon imun dan berakhir dengan eliminasi
antigen nonself tersebut.
o Interaksi dari kompleks trimolekuler tersebut sebenarnya merupakan langkah
awal dalam proses imunitas spesifik, terutama dalam upaya memberdayakan
imunologik pada hospes.
 Slide 25: baca
 Slide 26: T Cell receptor: baca
 Slide 27: TCR terbentuk dari rantai alfa, beta, gamma, delta dimana 95% yang beredar di
sirkulasi adalah alfa dan beta sedangkan 5% gamma dan delta
 Slide 28: Rantai a adalah molekul acidic glikoprotein 40-60 kDa, sedangkan rantai b molekul
glikoprotein dengan 40-50 kDa.
o Molekul TCR pada kedua sel tersebut tidak terdapat perbedaan struktural yang
bermakna sekalipun TCR pada T helper untuk mengenal MHC kelas II, sedangkan
TCR pada CTL untuk mengenal MHC kelas I (Jan Klein, 1995)
o Ditinjau secara skematik molekul TCR mempunyai kemiripan bagian
strukturalnya dengan molekul imunoglobulin (Ig) misalnya adanya daerah
(region) yaitu variabel (V) dan ada daerah konstan (C), sitoplasmik dan
transmembrane.
o Pada TCR daerah V rantai a maupun rantai b tersusun dari 102 sampai 119 asam
amino dan mempunyai kemiripan dengan daerah V molekul Ig, hal tersebut
mencerminkan adanya kemiripan fungsi pengikatan (binding) dengan berbagai
antigen asing (Abbas K.A, 1994).
 Slide 29: Genetika Molekuler TCR
o The human T-cell α-chain locus is on chromosome 14 and the β-chain locus is on
chromosome 7.
 o The T-cell receptor α-chain locus is otherwise similar to an immunoglobulin light-
chain locus, containing only sets of V and J gene segments; the β-chain locus is
similar to an immunoglobulin heavy-chain locus, containing D gene segments in
addition to V and J gene segments.
o The V domain of the T-cell receptor α chain is thus encoded by a V gene segment
and a J gene segment; that of the β chain is encoded by a D gene segment in
addition to a V and a J gene segment.
o In the α-chain gene, a V gene segment is joined to a J gene segment by somatic
DNA recombination to make the V-region sequence; in the β-chain gene,
recombination first joins a D and a J gene segment, which are then joined to a V
gene segment (see Figure 5.3).
 Slide 30: TCR Complex: baca Setelah antigen dari MHC dikenali oleh TCR, sinyal diteruskan ke
nucleus T cell untuk aktivasi sel T , tetapi TCR tidak bisa melakukan hal tsb sendirian
dikarenakan, cytoplasmic tail nya pendek (3 asam amino), maka agar sinyal tersebut dapat
ditransmisikan ke nucleus, TCR bergabung secara nonkovalen dengan complex protein  4
different proteins : gamma delta epsilon zeta,
o CD3  terbentuk dari 2 heterodimer delta epsilon dan gama epsilon
o Dan satu homodimer zeta zeta chain, dihubungkan dengan ikatan disulfide
o Protein CD 3 dan zeta identical pada semua T sel..jika salah satu tidak ada
proteinnya maka TCR tidak bisa diekspresikan pada sel surface. Signalling job 
4 proteins akan initiate intracellular signaling pathway setelah antigen
dikenali dari APC
 Slide 31: rearrangement
o T-cell receptor gene rearrangement occurs during T-cell development in the
thymus, and the mechanism is similar to that outlined in Chapter 4 for the
immunoglobulin genes. In the α-chain gene, a V gene segment is joined to a J
gene segment by somatic DNA recombination to make the V-region sequence; in
the β-chain gene, recombination first joins a D and a J gene segment, which are
then joined to a V gene segment (see Figure 5.3). The T-cell receptor gene
segments are flanked by recombination signal sequences similar to those found
in the immunoglobulin genes, and the RAG complex and the same DNA-
modifying enzymes are involved in the recombination process (see Sections 4-8
and 4-9). During recombination, additional, nontemplated P and N nucleotides
are inserted in the junctions between the V, D, and J gene segments of the
Tâ•‚cell receptor β-chain coding sequence and between the V and J gene
segments of the α-chain sequence. These mechanisms contribute junctional
diversity in the CDR3 to T-cell receptor α and β chains.
 Slide 32: baca
Penelitian yang berkembang saat ini berdasarkan suatu pertanyaan yang sampai
sekarang belum terjawab yaitu tentang bagaimana cara TCR mengenal ligand (terdiri
dari peptida antigen dan molekul MHC).
 Kesimpulan sementara dari hasil penelitian tersebut ada dua yaitu;
1) pertama, bahwa molekul TCR mempunyai dua combining site (tempat melekat), satu
untuk antigen dan lainnya untuk molekul MHC, kesimpulan tersebut dinamai dual
specificity.
2) Kedua, bahwa molekul TCR mempunyai satu combining site untuk kedua molekul
(antigen dan MHC) tersebut (Jan Klein, 1995)

 Slide 33: Antibodi (immunoglobulin) baca

Semua molekul imunoglobulin mempunyai 4 rantai polipeptida dasar yang terdiri dari 2
rantai berat (heavy chain) dan 2 rantai ringan (light chain) yang identik serta
dihubungkan satu sama lain dengan ikatan disulfida
2 jenis rantai ringan: kappa dan lambda
5 jenis rantai berat: IgG,IgA,IgM,AgD,AgE
• Molekul imunoglobulin dapat diklasifikasikan menjadi beberapa kelas sesuai dengan
struktur penyusunnya. Imunoglobulin memiliki struktur dasar rangkai peptida yang
terdiri dari dua rantai panjang (heavy chain) dan dua rantai pendek (lights chain, L)
yang dihubungkan dengan ikatan disulfida. Rantai panjang (heavy chain, H) ini
membagi imunoglobulin menjadi beberapa kelas. Pada manusia, terdapat 5 kelas
imunoglobulin, yaitu IgG, IgM, IgA, IgD, dan IgE
 Slide 34 : baca
 Slide 35: struktur antibodi:
o Pada rantai panjang dan rantai pendek masing-masing terdiri dari bagian variabel
(V) dan konstan (C), sehingga ada regio VH (bagian variabel rantai panjang), VL
(bagian variabel rantai pendek), CH (bagian konstan rantai panjang) dan CL
(bagian konstan rantai pendek). Setiap individu dapat memproduksi setidaknya
1011 antibodi yang beragam (Burmester dan Pezzutto, 2003). Keragaman ini
disebabkan oleh gen-gen yang mengkode bagian rantai panjang pada
imunoglobulin. Pada bagian VH, urutan dan jenis asam amino yang tersusun di
dalamnya berbeda sesuai dengan antigen yang ada, sehingga bagian VH memiliki
spesifitas yang tinggi (menyatakan spesifisitas), sedangkan pada bagian CH,
urutan dan jenis asam amino menyatakan kelas imunoglobulin (Stavneze et al.,
2008).
o Bagian VH dan VL terdiri dari sejumlah homolog yang mengandung kelompok
sekuens asam amino yang mirip tetapi tidak identik. Unit-unit homolog tersebut
terdiri dari 110 asam amino yang disebut domain imunoglobulin. Rantai panjang
mengandung satu domain variabel (VH) dan tiga dari empat domain konstan
lainnya (CH1, CH2, CH3, CH4), bergantung pada klas dan isotipe antibodi).
Daerah antara CH1 dan CH2 disebut daerah hinge (engsel), yang memudahkan
pergerakan atau fleksibilitas dari lengan Fab (Fragmen antibodi binding) dari
bentuk Y molekul antibodi tersebut. Hal itu menyebabkan lengan tersebut dapat
 membuka atau menutup untuk dapat mengikat dua antigen determinan yang
terpisahkan oleh jarak diantar kedua lengan tersebut.
The fragments corresponding to the arms are called Fab (Fragment
antigen binding) because they bind antigen. The fragment corresponding to
the stem, called Fc (Fragment crystallizable) because it readily crystallizes,
mediates the effector functions of the antibody molecule by binding to serum
proteins and cell-surface receptors
 Slide 36: baca
 Slide 37:
o Gene yang membentuk region Variabel: pada sisi 5’
 V lamda: 29-33 segmen ; V kappa : 34-38 segmen, Heavy : 38-46 segmen
 L sequence: leader peptide memfasilitasi transport Ig protein melalui ret
endoplasma
o Pada sisi 3’: Joining (J segmen)
 Lamda: 4-5 J
 Kappa: 5 J
 H: 6
o Diversity segmen hanya terdapat pada heavy chain, berada diantara V dan J
segmen  D terdiri dari 23 segmen
o Gene yang membentuk region konstan C immunoglobulin  9 segmen 
menentukan kelas dan subklas Imunoglobulin
o Terdapat tiga (3) kompleks gen yang mengendalikan molekul immunoglobulin
pada manusia: yaitu Igh (heavy) Igk (kappa), dan Igl (lambda), namun lokasinya
dalam kromosom berbeda.
o Igh terletak pada kromosom 14 pada posisi 14q32; Igk pada kromosom 2 pada
posisi 2p12 dan Igl pada kromosom 22 pada posisi 22q11. Igh letaknya pada
kromosom yang sama dengan TCR namun berbeda posisi.
o Tiap kompleks lg terdiri dari tiga (3) atau empat (4) regio yaitu V, D, J dan C. Pada
regio Igh-V terdapat paling sedikit 100 gen V, 50 segmen untuk region D dan 9
segmen untuk regio J, serta 11 segmen untuk regio C.
o Pada kompleks Igk regio V mempunyai lebih dari 70 segmen yang tersebar paling
sedikit 900 kb DNA pada kromosom nomer 2, sedang pada regio J ada 5 segmen
dan satu segmen untuk regio C.
o Pada kompleks Igl terdapat 30 segmen untuk regio V, sedangkan pada region J
dan C masing-masing terdapat 4 atau 5 segmen.
o Struktur dasar dari kompleks Ig sangat mirip dengan kompleks TCR, demikian
pula dalam rearrangement DNA terjadi kemiripan proses, misalnya untuk
mempersiapkan ekspresi dari segmen Igh maka satu segmen D dipindahkan ke
segmen J dan satu segmen gen VH dipindahkan ke segmen berikutnya yaitu pada
D-JH Joint (Jan Klein, 1995)
 o Ekspresi struktur dasar molekul Ig pada permukaan sel berasal dari empat rantai
polipeptida, dimana dua rantai berat atau heavy chain dari kompleks gen Igh dan
dua rantai ringan atau light chain dari kompleks gen Igk dan Igl.
o Rantai ringan dari molekul Ig yang tertentu terdiri 2 rantai kappa atau 2 rantai
lambda dan tidak pernah satu dari kappa dan satu dari lambda.
 Slide 38: baca
 Slide 39: baca
 Slide 40: baca